CC BY
62
НОВЫЕ АСПЕКТЫ В ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ
ГЛЮКОКОРТИКОИДНОГО ОСТЕОПОРОЗА
БАРАНОВА И. А.1*, ТОРОПЦОВА Н.В.2
'ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета)
2ФГБУ «НИИР им. В.А.Насоновой» РАМН (д.м.н., заведующая лабораторией остеопороза, отдела метаболических нарушений костей и суставов)
В обзоре представлены основные положения новых клинических рекомендаций по диагностике, профилактике и лечению глюкокортикоидного остеопороза у взрослых пациентов, изданные в 2013 году под эгидой Российской ассоциации по остеопорозу (РАОП), Российского респираторного общества и Ассоциации ревматологов России.
Ключевые слова остеопороз, глюкокортикоид-индуцированный, рекомендации, профилактина, лечение.
Глюкокортикоидный остеопороз (ГК-ОП) является наиболее частой и тяжелой формой вторичного остеопороза и характеризуется быстрой потерей костной массы и увеличением риска переломов уже в ранние сроки (несколько месяцев) после начала терапии пероральными глюкокортикоидами (ГК). Повышение риска переломов наблюдается уже при применении низких доз (<2,5 мг/сут в преднизолоновом эквиваленте), и с увеличением суточной дозы риск возрастает [1]. Переломы костей скелета имеют различную локализацию (позвонки, проксимальный отдел бедра, кости таза, предплечья, ребра, диафизы трубчатых костей). Наиболее высокий риск отмечается для переломов позвонков [2], которые, как правило, протекают бессимптомно.
До последнего времени российские рекомендации по ГК-ОП были представлены в виде отдельного раздела в клинических рекомендациях Российской ассоциации по остеопорозу [3]. В 2013 году под эгидой Российской ассоциации по остеопорозу (РАОП), Российского респираторного общества и Ассоциации ревматологов России была издана новая версия клинических рекомендаций «Диагностика, профилактика и лечение глюкокортикоидного остеопороза у мужчин и женщин 18 лет и старше» [4]. Ее создание было обусловлено появлением новых данных по эпидемиологии ГК-ОП, внедрением в международную практику алгоритма РЯЛХ® и созданием в 2012 г. его российской модели, а также необходимостью единого подхода к лечению больных в разных странах, врачами различных специальностей. В основу данных рекомендаций легли ключевые положения, сформулированные рабочей группой Международного Фонда остеопороза (ЮР) и Европейского общества кальцифицированной ткани (БСТ8) [5]. Клинические рекомендации имеют определенные ограничения: возраст пациентов 18 лет и старше, прием пероральных ГК, использование разрешенных в РФ препаратов по показанию «глюкокортикоидный (стероидный) остеопороз». Ключевые положения к каждому разделу ранжированы по уровню доказательности Л, В, С, Б, ранее принятые при написании рекомендаций РАОП [1]. В этой публикации приведены основные положения клинических рекомендаций по диагностике, профилактике и лечению ГК-ОП.
Диагностика
Все пациенты, длительно (3мес и более) принимающие пероральные ГК или которым планируется такая терапия, должны быть проконсультированы вра-
чом с целью информирования пациента о риске развития ГК-ОП, возможности его диагностики, профилактики и лечении.
Клинический осмотр
При сборе анамнеза у больного, принимающего пероральные ГК, проводится оценка:
• факторов риска остеопороза и переломов,
• особенностей и характера течения основного заболевания, по поводу которого назначены ГК,
• прогноза в отношении длительности приема препарата и предполагаемой дозы,
• сопутствующих заболеваний (для исключения вторичного остеопороза другой этиологии и возможности безопасного назначения лекарственной терапии),
• вредных привычек (табакокурения и злоупотребления алкоголем),
• перенесенных переломов, их локализации и уровня травмы,
• семейного анамнеза остеопороза и переломов проксимального отдела бедра у родителей,
• потребления кальция с продуктами питания. Больные с переломами тел позвонков часто предъявляют жалобы на боли и/или появление чувства «усталости» в положении сидя или стоя в спине.
Физикальный осмотр должен включать измерение роста и веса. При осмотре пациента следует обратить внимание на следующие признаки, которые могут быть связаны с компрессионными переломами позвонков: снижение роста на 2 см и более за предшествующие 1—3 года или на 4 см и более по сравнению с возрастом в 25 лет; появление грудного кифоза, уменьшение расстояния между нижними ребрами и крылом подвздошной кости (2 пальца и менее). Эта симптоматика является показанием для проведения рентгенографии грудного и поясничного отдела позвоночника в боковой проекции для исключения деформации позвонков.
Клинический осмотр больного включает оценку риска падений. Это актуально для пациентов, принимающих пероральные ГК, в связи с частым развитием глюкокортикоидной миопатии, которая может привести к падениям и развитию переломов. Повышенный риск падений определяется при выполнении теста «встань и иди» (встать со стула, пройти 3 м и вернуться обратно) более 10 сек, стояния на одной ноге с открытыми глазами менее 10 сек. При выполнении
тестов необходимо страховать пациента от падений. Кроме того, о высоком риске падений свидетельствует невозможность пройти без остановки 100 м, невозможность подняться со стула без опоры на руки и частые падения в анамнезе.
Двуэнергетическая рентгеновская абсорбциоме-трия (ДРА) поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра является основным методом измерения минеральной плотности кости (МПК) у больных, принимающих ГК. Она необходима для оценки риска развития переломов. При возможности это исследование должно назначаться всем пациентам, которым проводится или планируется длительная (3 мес и более) терапия пероральными ГК.
В интерпретации МПК у женщин в постменопаузе и мужчин 50 лет и старше используется Т-критерий. В отличие от постменопаузального остеопороза или остеопороза у мужчин другой этиологии, при которых диагноз выставляется при Т-критерии < -2,5 стандартных отклонений (8Б), у пациентов, принимающих длительно пероральные глюкокортикоиды, показанием для назначения противоостеопоротических препаратов являются более высокие показатели МПК — Т-критерий < -1,5 8Б. Это обусловлено тем, что ГК-индуцированные переломы возникают при более высоких значениях МПК, чем переломы у пациентов с постменопаузальным остеопорозом [6—9].
У женщин до наступления менопаузы и мужчин моложе 50 лет МПК оценивается по 2-критерию, при этом заключение о снижении костной массы по сравнению с возрастной нормой может быть сделано на основании 2-критерия при значении -2,0 8Б и ниже. При выявлении у этой категории больных низкой МПК, не сопровождающейся низкоэнергетическими переломами, решение о назначении лечения остеопо-роза принимается только при учете всех факторов риска и на основе тщательного рассмотрения всей клинической ситуации.
Лабораторная диагностика На основании заключений большинства клинических руководств, а также мнения экспертов рутинная лабораторная оценка у пациента, принимающего перо-ральные ГК, должна включать клинический анализ крови, определение кальция, фосфора, общей щелочной фосфатазы и креатинина в сыворотке крови. На основании креатинина сыворотки крови определяют клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта для оценки безопасности назначения лекарственных препаратов:
Клиренс креатинина* = 88 х (140-возраст, годы) х масса тела, кг/72 х креатинин сыворотки, мкмоль/л
Клиренс креатинина* = (140-возраст, годы) х масса тела, кг/72 х креатинин сыворотки, мг/дл *для женщин результат умножают на 0,85.
Дополнительные тесты применяются в случаях необходимости дифференциальной диагностики с другими заболеваниями и состояниями, которые также могут привести к развитию вторичного остеопороза. Исследование костных биохимических маркеров пока не рекомендовано в повседневной практике, поскольку взаимосвязь между изменениями биохимических маркеров и риском переломов при ГК-ОП не оценивалась.
Оценка 10-летнего абсолютного риска (вероятности) переломов
В связи с тем, что в основу выявления больных, нуждающихся в назначении противоостеопоротиче-ской терапии, положена стратегия поиска, заключающаяся в установлении лиц с высоким риском переломов, приоритетным направлением становится не факт наличия остеопороза, а оценка риска развития переломов, как основного осложнения остеопороза. С этой целью был разработан метод РЯЛХ® — компьютеризированный алгоритм, позволяющий прогнозировать абсолютный риск основных остеопоротических переломов (клинически значимого перелома позвоночника, перелома дистального отдела предплечья, перелома проксимального отдела бедра или перелома плеча) и отдельно перелома проксимального отдела бедренной кости. Применяется только у мужчин 50 лет и старше и у женщин в постменопаузе, начиная с 40 лет, для жителей России следует использовать российскую модель. РЯЛХ® — компьютерная программа, находящаяся в открытом бесплатном доступе в интернете (http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=13).
Терапия пероральными ГК является фактором риска переломов независимым от показателей МПК [10], в этой связи вопрос об их приеме включен в алгоритм FRAX® отдельным пунктом. В графе «Глюкокортико-иды» надо выбирать «да», если пациент длительно (3мес и более) принимает или принимал пероральные ГК в любой дозе.
Одно из ограничений FRAX® заключается в том, что использование пероральных ГК вводится как дихотомический фактор риска (да/нет) и при этом не учитывается ни суточная доза ГК, ни длительность приема (за исключением того, что прием ГК менее 3мес вообще не учитывается) [11]. Для длительного (более 3мес) применения ГК в модели FRAX® под-считывается риск для средней дозы (от 2,5 мг до 7,5 мг в сутки) и средней продолжительности терапии ГК [12]. Однако следует учитывать, что дозы выше средней (>7,5 мг/сут) ассоциированы с более высоким риском переломов, и, наоборот, суточные дозы ниже средней (< 2,5 мг) — с меньшим риском [1,2,13].
По данным популяционных исследований, проведенных в Великобритании, определены поправочные коэффициенты, которые могут быть использованы при расчете 10-летней вероятности остеопоротиче-ских переломов в зависимости от суточной дозы ГК (табл. 1) [14]. При этом для суточной дозы > 2,5 — < 7,5 мг абсолютный риск переломов соответствует рассчитанному по FRAX®.
Например, величина риска основного остеопоро-тического перелома по FRAX = 17%
Для пациента, принимающего пероральные ГК в дозе:
• <2,5 мг/сут — риск с учетом поправки равен 17 х
0,8=13,6%
• 2,5—7,5 мг/сут — риск соответствует рассчитанному по FRAX = 17%
• >7,5 мг/сут — риск с учетом поправки равен 17 х 1,15=20%.
Возможно, для более высоких доз пероральных ГК требуется еще большая поправка. Исследование по базе данных врачей общей практики Великобритании продемонстрировало, что у пациентов, принимавших суточную дозу 20 мг преднизолона или его эквивален-
та, дополнительный риск периферических переломов был приблизительно в 3 раза выше, чем у больных, получавших < 5 мг/сут. С повышением суточной дозы наблюдалось дальнейшее увеличение риска [1].
Тактика врача определяется на основании графика, представленного на рис. 1, на котором приведен рекомендованный порог вмешательства в зависимости от возраста пациента и 10-летнего абсолютного риска основных остеопоротических переломов. Если пересечение этих двух параметров пришлось на красную зону графика, пациенту показано лечение противо-остеопоротическими препаратами, если в зеленую зону — лечение можно не проводить и оценку риска перелома повторить через 1 год.
Общие рекомендации по ведению больных, принимающих пероральные глюкокортикоиды
• Доза ГК должна регулярно пересматриваться. Следует назначать минимальные эффективные дозы и при возможности снижать их вплоть до полной отмены.
• Рассмотреть другие способы введения ГК (например, для наружного применения, ингаляционные и т.д.) или другие формулы ГК (например, будесо-нид) В некоторых случаях для снижения суточной дозы ГК целесообразно назначение других классов препаратов (например, иммуносупрессоров).
• Поддерживать адекватную физическую активность и по возможности выполнять физические упражнения с нагрузкой, соответствующей состоянию здоровья
• Прекращение табакокурения и ограничение алкоголя
• Принятие мер по уменьшению риска падений
Ежедневный прием кальция в комбинации с витамином Б рекомендован всем пациентам, начавшим терапию ГК. Адекватное количество кальция (1200— 1500 мг/сут) по возможности надо получать из продуктов питания, при необходимости дополняя недостающее его количество приемом лекарственных препаратов. Необходимо поддерживать уровень 25(ОН)Б3 в сыворотке крови не ниже 20 нг/мл (50 нМоль/л), а у больных с переломами не менее 30 нг/мл (75 нМоль/л) [15]. Верхняя граница 25(ОН)Б3 в сыворотке крови не должна превышать 125 нмоль/л. У большинства пациентов доза витамина Б составляет 800—1000 МЕ/сут. Препараты витамина Б и кальция должны быть обязательным компонентом любой схемы лечения остеопо-роза, однако не могут быть использованы в качестве монотерапии.
Показания для назначения антиостеопоротиче-ского лечения у пациентов, принимающих пероральные глюкокортикоиды
Женщины в постменопаузе и мужчины 50 лет и старше, которым проводится или планируется длительная (3 мес и более) терапия ГК
Лечение противоостеопоротическими препаратами следует назначить пациентам с низкоэнергетическими переломами в анамнезе. В этих случаях диагноз остеопороза выставляется клинически, показатели МПК при остеоденситометрии не влияют на постановку диагноза и принятие решения о на-
■
60 65 70 Возраст (лет)
Рис. 1.
Порог вмешательства на основании определения 10-летнего абсолютного риска основных остеопоротических переломов (http://www.osteoporoz.ru/content/view/891/113/)
Таблица 1.
Поправочные коэффициенты при расчете 10-летней вероятности перелома проксимального отдела бедра и основных остеопоротических переломов у женщин в постменопаузе и мужчин > 50 лет в зависимости от дозы глюкокортикоидов. Адаптировано из [14].
Суточная доза пероральных глюкокортикоидов
В эквиваленте к преднизолону (мг/сут)
Усредненная поправка для всех возрастов
Перелом проксимального отдела бедра
Низкая
Средняя
Высокая
< 2,5
>2,5 — <7,5
> 7,5
0,65
Без поправки
1,2
Основные остеопоротические переломы
Низкая
Средняя
Высокая
< 2,5
<25 — <75
> 75
08
Без поправки
115
значении лечения. Код по МКБ 10: М 80.4 — лекарственный остеопороз с патологическим переломом. Показанием для назначения противоостео-поротических препаратов также является возраст пациента 70 лет и старше, поскольку большинство больных в этой возрастной категории при приеме пероральных ГК имеют порог вмешательства по FRAX® в «красной зоне». Также нуждаются в лечении пациенты, получающие высокие дозы ГК (> 7,5 мг/сут в преднизолоновом эквиваленте).
В остальных случаях следует провести ДРА. При показателях МПК по Т-критерию -1,5БВ и ниже верифицируют диагноз ГК-ОП. В этом случае код по МКБ 10: М 81.4 — лекарственный остеопороз. Рекомендации касаются как женщин, так и мужчин.
При отсутствии вышеперечисленных критериев назначения терапии, а также при недоступности осте-оденситометрии проводится расчет 10-летней вероятности переломов по FRAX® с учетом поправочного коэффициента, описанного выше. Если пересечение параметров возраста и 10-летнего абсолютного риска основных остеопоротических переломов пришлось на «красную зону», диагностируется вероятный остео-пороз с высоким риском переломов (код по МКБ 10: М 81.8 — другие остеопорозы) и назначается лече-
ние. При доступности рентгеновской остеоденсито-метрии в модели БЯЛХ® надо учитывать показатели МПК шейки бедра. Пациенты, имеющие низкий риск переломов по БЯЛХ, нуждаются в динамическом наблюдении.
Таким образом. лечение ГК-ОП следует назначить, если:
• возраст пациента > 70 лет или
• есть низкоэнергетический перелом в анамнезе или
• пациент принимает высокую суточную дозу пе-роральных глюкокортикоидов (>7,5 мг в предни-золоновом эквиваленте) или
• Т-критерии < -1,5 8Б по данным ДРА или
• При оценке 10-летней вероятности основного остеопоротического перелома по РЯЛХ® и сопоставлении ее с порогом вмешательства определена «красная зона».
Показанием для назначения лечения у женщин в пременопаузе и мужчин моложе 50 лет, которым проводится или планируется длительная (3 мес и более) терапия ГК, является наличие низкоэнергетических переломов в анамнезе. У остальных пациентов решение о назначении лечения должно приниматься индивидуально, доказательной базы о необходимости назначения терапии в этих случаях в настоящее время нет. Тем не менее, противоостеопоротическая терапия может быть назначена больным с низкой МПК (по 2-критерию < -2 8Б) при приеме высоких доз ГК.
Препараты для лечения ГК-ОП
Эффективность многих лекарственных препаратов была оценена при лечении больных ГК-ОП. Однако уровень доказательности этих исследований ниже, чем при постменопаузальном остеопорозе, поскольку ни в одном из исследований в качестве первичной конечной точки не оценивалось снижение риска переломов. Это связано с тем, что при расширении спектра показаний по препаратам, доказавшим свою эффективность по снижению риска переломов при постменопаузальном остеопорозе, регламентирующие органы допускают проведение исследований, в которых оценка лечебного действия проводится только по МПК [16]. Исследования по ГК-ОП менее продолжительны, включают гетерогенную популяцию больных по возрасту, полу, основному и сопутствующим заболеваниям, проводимой медикаментозной терапии, длительности лечения ГК.
В рандомизированных клинических исследованиях (плацебо-контролируемых или сравнительных) получены доказательства высокого уровня по увеличению МПК поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра на терапии бисфосфо-натами (алендронат [17—21], ризедронат [22—26] и золедроновая кислота [27]). По данным прямых сравнительных исследований было показано преимущество по влиянию на МПК золедроновой кислоты над ризедронатом [27], а алендроната над активными метаболитами витамина Б (альфакальцидолом и каль-цитриолом) [28,29]. Доказательства снижения риска переломов позвонков были получены в плацебо-кон-тролируемых или сравнительных исследованиях при изучении алендроната [17] и ризедроната [26], хотя
переломы не были первичной конечной точкой оценки в данных работах.
Так, например, 2-х летнее изучение эффекта ален-дроната на МПК и переломы позвонков у пациентов, получавших ГК (>7,5мг/сут в пересчете на предни-золоновый эквивалент), продемонстрировало статистически значимое повышение МПК в поясничном отделе позвоночника на 2,8% при дозе 5 мг/сут и 3,9% при дозе 10 мг/сут, в то время как в группе плацебо отмечалось снижение на 0,8%. В шейке бедра наблюдалось стабильное состояние МПК, а в группе плацебо — выраженная отрицательная динамика. Прирост МПК на фоне приема алендроната отмечался не только у больных, длительно получавших ГК, но и у пациентов, недавно начавших их принимать (менее 4-х месяцев). В этой подгруппе прирост МПК при суточной дозе алендроната 10 мг составил 6,8% в позвоночнике и 7,7% в шейке бедра. У мужчин увеличение МПК в позвоночнике было примерно на 2% больше, чем у женщин. Количество переломов, произошедших в течение исследования, было небольшим — частота морфометрических переломов позвонков в группе алендроната составила 0,7%, а в группе плацебо — 6,8% (р=0.026). Частота периферических переломов при лечении алендронатом уменьшилась с 4,1% в течение первого года до 1,4% — в течение второго года, в то время как в группе плацебо она оставалась неизменной (по 4,9% в 1-ый и 2-ой год наблюдения) [17].
Активные метаболиты витамина Б более эффективны в предотвращении потери МПК и уменьшении риска переломов позвонков по сравнению с нативным витамином Б, монотерапией кальцием, плацебо или при отсутствии лечения. Анализ в отдельных подгруппах активных метаболитов витамина Б показал, что применение альфакальцидола предотвращало переломы позвонков, а кальцитриола — имело только тенденцию к протективному действию [29].
В настоящее время отсутствуют данные о влиянии вышеперечисленных препаратов на периферические переломы, в том числе и переломы бедра.
В соответствии с решением Комитета по лекарственным препаратам (СНМР) Европейского Медицинского Агентства (ЕМА) относительно проведенного Органами здравоохранения ЕС анализа соотношения пользы и риска, связанных с применением кальци-тонина лосося, данный препарат больше не рекомендуется к применению по показанию остеопороз [30].
Все вышеизложенное позволило выделить бис-фосфонаты (алендронат, ризедронат, золедроновую кислоту) в группу препаратов первой линии лечения ГК-ОП. Препаратом второго выбора является альфа-кальцидол. В клинической практике на выбор лечения у конкретного больного влияют еще и переносимость препарата, а также его стоимость.
Бисфосфонаты должны применяться с осторожностью у женщин детородного возраста, что связано с длительным периодом их полувыведения из кости, проникновением препаратов через плаценту и возможным эффектом на скелет развивающегося эмбриона. При необходимости назначения лечения бисфос-фонатами пациентка должна быть предупреждена о возможном нежелательном эффекте на плод и инфор-
мирована о необходимости длительного приема контрацептивных препаратов.
При отмене ГК-терапии возможно прекращение лечения противоостеопоротическими препаратами. Если длительная терапия ГК продолжается, лечение остеопороза тоже должно быть продолжено
Наблюдение за пациентами, принимающими перо-ральные глюкокортикоиды
Минимум врачебного наблюдения включает контроль приема пациентом рекомендованной терапии, ее дозы, достаточности получения кальция и витамина D. Необходимо выявлять новые переломы, при этом надо учитывать, что переломы ребер и позвонков особенно часты при ГК-ОП. Ежегодно следует измерять рост пациента, и при его значительном снижении (более 2 см) или появлении других признаков, позволяющих заподозрить переломы позвонков, необходимо провести рентгенографию позвоночника или, при доступности, морфометрию позвонков в боковой проекции с помощью ДРА. При возможности необходимо ежегодное измерение МПК методом ДРА.
Таким образом, остеопороз является частым осложнением при применении пероральных ГК. Отсутствуют безопасные дозы и безопасный период применения этих препаратов. Это предполагает проведение диагностических мероприятий не только у больных, длительно получающих терапию пероральными ГК, но и у пациентов, которым только планируется ее проведение. Необходимо как можно быстрее начинать лечебно-профилактические мероприятия, основной целью которых является снижение риска переломов и улучшение качества жизни больных.
SUMMARY
This review summarizes the main statements of the new clinical guidelines for the diagnosis, prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis in adult patients, published in 2013 under the auspices of the Russian Association on Osteoporosis (RAOP), the Russian Respiratory Society and the Russian Association of Rheumatologists.
Keywords: osteoporosis, glucocorticoid-induced, recommendations, prevention, treatment.
ЛИТЕРАТУРА
1. Van Staa TP, Leufkens HG, Abenhaim L, et al. Oral corticosteroids and fracture risk: relationship to daily and cumulative doses. Rheumatol Phys Med 2000, 39:1383—1389.
2. Van Staa TP, Leufkens HG, Abenhaim L, Zhang B, Cooper C. Use of oral corticosteroids and risk of fractures. J Bone Miner Res 2000,15:933—1000.
3. Остеопороз/ под ред. О..Лесняк, Л.И.Беневоленской. — 2-е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 272 с. — (серия «Клинические рекомендации»).
4. Лесняк О.М., Баранова И.А., Торопцова Н.В. Клинические рекомендации «Диагностика, профилактика и лечение глюкокор-тикоидного остеопороза у мужчин и женщин 18 лет и старше». — Ярославль. ИПК «Литера». — 2013. — 48 с.
5. Lekamwasam S, Adachi JD,. Agnusdei D et al. A framework for the development of guidelines for the management of glucocorticoid-induced osteoporosis. 2012;23(9):2257—76.
6. Harris ST, Watts NB, Genant HK, et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis. A randomized controlled trial. JAMA 1999;282:1344—52.
7. Reginster J-Y, Minne HW, Sorensen OH, et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int 2000;11:83—91.
8. Wallach S, Cohen S, Reid DM, Hughes RA et al. Effects of risedronate treatment on bone density and vertebral fracture in patients on corticosteroid therapy. Calcif Tissue Int 2000; 67:277—85.
9. McClung MR, Geusens P, Miller PD, Zippel H et al. Effects of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. N Engl J Med 2001;344:333—40.
10. Johnell O, de Laet C, Johansson H, Melton LJ et al. Oral corticosteroids increase fracture risk independently of BMD. Osteoporos Int 2002;13 (suppl 1):S14.
11. Leib ES, Saag KG, Adachi JD, Geusens PP, Binkley N, Mc-Closkey EV, Hans DB, FRAX(®) Position Development Conference Members The impact of the use of glucocorticoids on the estimate by FRAX of the 10 year risk of fracture. J Clin Densitom 2011; 14:212—219.
12. Kanis JA, Johansson H, Oden A, et al. A meta-analysis of prior corticosteroid use and fracture risk. J Bone Miner Res 2004; 19:893-899
13. van Staa TP, Abenhaim L, Cooper C, et al. Public health impact of adverse bone effects of oral corticosteroids. Br J Clin Pharmacol 2001; 51:601—607.
14. Kanis JA, Johansson H, Oden A, McCloskey E. Guidance for the adjustment of FRAX according to the dose of glucocorticoids. Osteoporos Int 2011; 22:809—816.
15. Rizzoli R., Boonen S., Brandi M.-L. et al. Vitamin D supplementation in elderly or postmenopausal women: a 2013 update of the 2008 recommendations from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) Current Medical Research & Opinion, 2013, Vol. 29, No. 4, 2013, 1—9.
16. Compston J, Reid DM, Boisdron J, et al., Group for the Respect of Ethics and Excellence in Science Recommendations for the registration of agents for prevention and treatment of gluco-corticoid-induced osteoporosis: an update from the Group for the Respect of Ethics and Excellence in Science. Osteoporos Int 2008; 19:1247—1250.
17. Adachi JD, Saag KG, Delmas PD, et al. Two-year effects of alendronate on bone mineral density and vertebral fracture in patients receiving glucocorticoids: a randomized, double-blind, placebo-controlled extension trial. Arthritis Rheum 2001; 44:202—211.
18. de Nijs RN, Jacobs JW, Lems WF, et al, Investigators STOP Alendronate or alfacalcidol in glucocorticoid-induced osteoporosis.N Engl J Med 2006; 355:675—684.
19. Saag KG, Emkey R, Schnitzer TJ, et al. Alendronate for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Glu-cocorticoid-Induced Osteoporosis Intervention Study Group. N Engl J Med 1998; 339:292—299.
20. Stoch SA, Saag KG, Greenwald M, Sebba AI, et al Once-weekly oral alendronate 70mg in patients with glucocorticoid-induced bone loss: a 12-month randomized, placebo-controlled clinical trial. J Rheu-matol 2009;36:1705—1714.
21. Yilmaz L, Ozpran K, Gündüz OH, et al. Alendronate in rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate and glucocorticoids. Rheumatol Int 2001; 20:65—69.
22. Cohen S, Levy RM, Keller M, et al. Risedronate therapy prevents corticosteroidinduced bone loss: a twelve month, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Arthritis Rheum 1999; 42:2309—2318.
23. Eastell R, Devogelaer J-P, Peel NFA et al. Prevention of bone loss with risedronate in glucocorticoid-treated rheumatoid arthritis patients. Osteoporos Int 2000; 11:331—337.
24. Reid DM, Adami S, Devogelaer JP, Chines AA Risedronate increases bone density and reduces vertebral fracture riskwithin one year in men on corticosteroid therapy. Calcif Tissue Int 2001; 69:242—247.
25. Reid DM, Hughes RA, Laan RF, et al Efficacy and safety of daily risedronate in the treatment of corticosteroidinduced osteoporosis in men and women: a randomized trial. European Corticosteroid-Induced Osteoporosis Treatment Study. J Bone Miner Res 2000; 15:1006—1013.
26. Wallach S, Cohen S, Reid DM, et al. Effects of risedronate treatment on bone density and vertebral fracture in patients on corticosteroid therapy. Calcif Tissue Int 2000; 67:277—285.
27. Reid DM, Devogelaer JP, Saag K, et al, HORIZON investigators Zoledronic acid and risedronate in the prevention and treatment of glucocorticoidinduced osteoporosis (HORIZON): a multicentre, double-blind, double-dummy, randomised controlled trial. Lancet 2009; 373:1253—1263.
28. de Nijs RN, Jacobs JW, Lems WF, et al, Investigators STOP Alendronate or alfacalcidol in glucocorticoid-induced osteoporosis. N Engl J Med 2006; 355:675—684.
29. de Nijs RN, Jacobs JW, Algra A, Lems WF, Bijlsma JW. Prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis with active vitamin D3 analogues: a review with meta-analysis of randomized controlled trials including organ transplantation studies. Osteo-poros Int. 2004 Aug;15(8):589—602.
30. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Re-ferrals_document/Calcitonin_31/WC500130149.pdf
