CC BY
143ОБЗОРЫ
1-2240 ----------
© В.Г. БАШКАТОВА, 2008
НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН; Балтийская ул., 8, Москва, 125315, Россия
Резюме
В обзоре рассмотрены некоторые новые подходы к изучению животных с различным фенотипом эмоционально-стрессорных реакций. Большое внимание уделено анализу данных о линиях высоко(НАВ)-и низко(1_АВ)тревожных крыс, выведенных методом селекционного инбридинга. Предполагается, что линия крыс HAB может рассматриваться, как одна из наиболее адекватных психопатологических моделей для изучения тревожных расстройств человека. В обзоре проанализирована перспективность изучения механизмов тревожности на мышах с анксиогенным фенотипом, нокаутных по различным генам. Рассмотрены дальнейшие перспективы изучения тревожного поведения животных, включая мутагенез, а также специальное варьирование пищевого рациона животных.
В свете современных представлений о механизмах развития патологической тревожности показана необходимость изучения возможных корреляций между поведенческими ответами реакций страх/тревожность и изменениями активности нейронов в специфичных структурах.
Башкатова В.Г. Новые аспекты изучения линий животных с повышенной тревожностью // Психофармакол. биол. наркол. 2008. Т. 8, № 1-2 (Ч. 1). С.1-2240-1-2247.
Ключевые слова
модели тревожности; инбредные животные; высокотревожные и низкотревожные линии; мишеневые мутации; тревожноподобный фенотип
НОВЫЕ АСПЕКТЫ ИЗУЧЕНИЯ ЛИНИИ ЖИВОТНЫХ С ПОВЫШЕННОЙ ТРЕВОЖНОСТЬЮ
ВВЕДЕНИЕ
Несмотря на большое количество исследований, посвященных изучению тревожных расстройств в эксперименте и клинике, патогенетические механизмы возникновения и развития этих состояний остаются до сих пор во многом неясными. В настоящее время хорошо известно, что тревожность является первой реакцией организма на стресс. В то же время патологическая тревожность представляет собой серьезное расстройство центральной нервной системы (ЦНС) [44, 57]. Широкое распространение тревожных расстройств, наряду с недостаточной эффективностью имеющихся лекарственных средств, делает актуальной проблему поиска новых нейрональных и молекулярных мишеней в целях создания оригинальных анксиолитических препаратов [2, 7, 9, 53].
Тревожные расстройства относятся к гетерогенным и трудно диагностируемым заболеваниям ЦНС [24, 58, 65]. Поскольку эти патологические состояния различаются между собой по целому ряду признаков, то можно предположить, что в развитии каждой конкретной формы тревожных расстройств будет задействована уникальная композиция нейротрансмитерров. В связи с этим, точное воспроизведение различных синдромов тревожности при их моделировании представляется весьма трудной, если не невозможной задачей [30, 38, 65].
Принято считать, что эмоционально-стрессовые реакции рассматриваются в качестве пускового звена нервно-психических заболеваний, включая развитие разных форм патологической тревожности [8, 44, 59]. В ряде недавних исследований, проведенных с использованием системы методов визуализации изображения, у пациентов с патологической тревожностью были выявлены области мозга с дисфункцией нейрональных процессов в ответ на эмоциональное стрессорное воздействие [11, 21, 24, 26, 33, 73]. Эти исследования открывают новое направление для определения возможных корреляций между поведенческими ответами цикла реакций страх/тревожность и изменениями активности нейронов в специфичных структурах мозга. В последние годы прилагаются большие усилия для того, чтобы эту стратегию, которая в последние годы достаточно широко используется в клинических исследова-
ниях, применить при моделировании тревожных состояний у животных [67]. Это представляется крайне важным для изучения молекулярных механизмов развития тревожных состояний, а также для создания высокоселективных органоспецифических анк-сиолитиков нового поколения. Необходимые для этого данные могут быть получены при исследовании активности нейрональных процессов в мозге животных с различным фенотипом эмоционально-стрессорной реакции, в том числе с генетически разным исходным уровнем тревожности. Применение методов функционального картирования структур мозга животных, отобранных с учетом психогенетических критериев, придало новый импульс развитию данной области нейропсихофармакологии.
Известно, что патологическая тревожность характеризуется несоответствующей выраженностью тревожного поведения, которое включает такие фазы, как развитие «диффузной» гипертревожности, интерпретацию «сомнительных» ситуаций как угрозы; преувеличенного избегания опасных ситуаций и/или преувеличенной реакции по отношению к угрозе [57, 63]. До сих пор является дискуссионным вопрос — действительно ли патологическая тревожность развивается как количественная вариация нормального состояния (то есть избыток «нормальной» тревожности) или это качественно другое состояние [59, 63]. Известно, что спектр эмоций, наблюдаемый у крыс и мышей, не такой разнообразный, как у человека. В то же время, тревожноподобное поведение этих животных достаточно хорошо модулируется, и, как предполагается, имеет значительное сходство с тревожными состояниями человека [14, 17, 30, 67]. Следует отметить, что большинство поведенческих тестов на тревожность, проводимых на крысах и мышах, позволяют выяснить нормальную реакцию страх/тревога животных, в то время как патологическая тревожность человека представляет собой ответную реакцию несоответствующей силы по отношению к исходному стимулу. Таким образом, линии животных, у которых ответ к вызываемым воздействиям преувеличен, могут рассматриваться как наиболее адекватные модели для исследования патологической тревожности человека. По классической теории Спилберга [68] в поведении человека и животного всегда присутствуют две категории тревожности — базовая (trait) и ситуативная (state). Базовая тревожность является постоянной, то есть врожденной характеристикой организма, а ситуативная тревожность зависит от конкретной ситуации и меняется соответственно степени «стрессорно-сти» окружающей среды [12, 16]. Многие существующие поведенческие модели тревожности основаны на изучении ситуативной тревожности. Эти
модели достаточно широко используются как для исследования нейробиологических механизмов, лежащих в основе тревожных состояний, так и для скри-
„ 1-2241
нинга соединений с потенциальной анксиолитической 1 е-"1 активностью [1, 30, 31]. В этих исследованиях используется модель однократного стресса, к примеру крестообразный приподнятый лабиринт (КПЛ), чернобелая камера и т.д., что позволяет моделировать острую (ситуативную), а не базовую тревожность [62,
63]. В то же время в свете современных представлений именно высокая базовая тревожность может быть наиболее распространенной причиной развития патологической тревожности [12, 16]. Моделирование последней представляет наибольший интерес и с точки зрения применения получаемых результатов к тревожной психологии человека [14, 15, 23]. Для получения подобной длительной (хронической) патологической тревожности у грызунов используется несколько подходов.
ЛИНИИ ЖИВОТНЫХ С ПОВЫШЕННОЙ ТРЕВОЖНОСТЬЮ
На современном этапе развития науки одним из наиболее перспективных направлений при исследовании патогенетических механизмов тревожных расстройств является изучение животных, имеющих генетические различия в характере эмоционально-стрессорных реакций. Генетические подходы к исследованию поведения позволяют выяснить, с чем именно связана изменчивость признака, т.е. в какой степени она связана с изменчивостью генотипов данной группы животных, а в какой — с внешними по отношению к генотипу событиями, воздействующими на ЦНС, а, следовательно, и на поведение.
К настоящему времени в распоряжении исследователей имеются несколько линий крыс и мышей, отличающихся по определенным аспектам эмоционально-стрессовых реакций, включая развитие тревожности. К таким животным, выведенных с использованием различных селекционных критериев, относятся крысы линии Модстли (Maudsley Reactive,
MR и Maudsley Nonreactive rats, MRA) [10, 18], Римские (Roman High Avoidance, RHA, Roman Low Avoidance, RLA) [70, 78, 80] и Сиракузские (SHA и SLA) линии крыс с низкой и высокой степенью избегания [22]; крысы с высокой и низкой двигательной активностью линии Флорипа (Floripa) [61], высоко- и низкоэмоцианальные крысы линии Цакуба (Tsukuba) [34], а также высокотревожные (High Anxiety Behavior; HAB) и низкотревожные (Low Anxiety Behavior; LAB) линии крыс [47]. Феноти-
1-2242
пирование этих линий было проведено на основе разных поведенческих тестов тревожности. Так, быстрое и медленное формирование реакции активного избегания болевого стимула — удара электрического тока через пол в челночной камере — было положено в основу разделения Римских линий крыс (RHA, RL4). У этих линий были обнаружены многочисленные различия в физиологических показателях и в поведении животных [69, 78]. Крысы линии Фло-рипа (Floripa L vs. Floripa H at line) были выведены путем селекционного разделения по уровню их двигательной активности в центральной зоне «открытое поле» [60], а крысы линии Модстли (MR, MNR) — по их поведению в тесте «дефекации в ОП» [18]. В России в Институте физиологии им. И.П. Павлова АН СССР были выведены линии крыс КНА и KLA (Koltoushi High Avoidance, Koltoushi Low Avoidance), отличающиеся по поведению в условиях избегаемого и неизбегаемого удара электрического тока. Как и другие линии крыс, селектированные на высокую и низкую способность к избеганию в челночной камере, данные линии КНА и KLA отличаются друг от друга и по иным поведенческим и нейрохимическим признакам [3, 82]. Следует отметить, что выраженное усиление тревожного поведения было выявлено у инбредных линий животных с повышенным уровнем эмоционально-стрессорной реакции в таких тестах как «приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ), «открытое поле» и ряде других [18,
22, 34, 47, 61, 69]. Сообщается также, что у крыс линий Модстли (MR) и высокотревожных (HAB) был выявлен повышенный «депрессивноподобный» фенотип при изучении их поведения в форсированном плавательном тесте [10, 55]. Полученные результаты подтверждают гипотезу о высокой нейрофизиологической и генетической тропности патологической тревожности и депрессивных расстройств [35, 43].
В исследованиях последних лет показаны выраженные различия тревожноподобного поведения и некоторых других известных линий крыс и мышей в ответ на стрессорное воздействие [20, 32, 60]. Так, было показано, что крысы линии Фишер 344 [72], линии Fawn-Hooded [40], линии Lister [56] обладали более выраженной спонтанно-эмоциональной реакцией, чем крысы линий Wistar или Спрэг-Доули. В то же время, результаты, регистрируемые при изучении поведения инбредных животных, например крыс линии Модстли (MR, MNR) в одних и тех же тестах тревожности, не всегда совпадали при проведении исследований этих животных в разных лабораториях [18]. В ряде исследований более высокая тревожность, определяемая в различных тестах («от-
крытое поле», выбор в светло-темной камере) наблюдалась у мышей линии BALB/c по сравнению с мышами линий C57BL/6 [4, 8], а также линий DBA/ 2, C3 H, CBA и Swiss [13, 16]. В условиях изучения поведения груминга повышенный уровень тревожности отмечался у мышей линии BALB/c по сравнению с мышами линии NMRI [39]. Следует отметить, что мыши линии BALB/c также отличались более высокой чувствительностью к анксиолитическому действию препаратов бензодиазепинового ряда [6,
8, 16]. Большой объем фундаментальных исследований по изучению поведенческих и нейрохимических характеристик животных с различным типом эмоционально-стрессорных реакций был выполнен научным коллективом НИИ фармакологии им. В.В. -Закусова под руководством академика РАМН С.Б. Середенина [4, 5, 6, 8, 9, 76]. В настоящее время этот коллектив продолжает дальнейшие исследования по разработке новых оригинальных подходов к созданию препаратов с высокой анксиолитической активностью.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛИНИЙ КРЫС
С ВЫСОКОЙ И НИЗКОЙ
ТРЕВОЖНОСТЬЮ (HAB И LAB)
В последнее десятилетие большое внимание исследователей привлекают линии высоко(HAB)- и низко(LAB)тревожных крыс. Эти линии были выведены в 1993 году в Институте психиатрии Макса Планка в Мюнхене (Германия) путем селекционного разделения крыс Wistar на основе их «тревожноподобного» поведения в тесте ПКЛ [47]. Абсолютная дивергентность этих линий было подтверждена по результатам их исследования в ряде поведенческих тестов (открыто поле, черно-белая камера, заглядывание в дырчатый пол, социальное взаимодействие, исследовательское поведение при отделении от матери) [51, 77]. Полученные к настоящему времени данные позволяют сделать заключение, что селекция HABs и LABs крыс была основана в большей степени на результатах, полученных при изучении поведенческих маркеров тревожности, чем на определении двигательной активности [47, 67]. Так, с использованием метода функционального дискриминантного анализа было обнаружено, что в тесте «черно-белая камера» наиболее важные параметры различий между линиями обусловлены именно тревожноподобным поведением [36]. Более того, при тестировании линий HAB и LAB в индивидуальных клетках не было найдено разницы по уровню демонстрируемой ими двигательной активности, которую
регистрировали с помощью радиотелеметрической системы [51, 55].
Другой важный вывод, сделанный исследователями из результатов поведенческих исследований — это стабильность фенотипа этих линий крыс. Как уже отмечалось выше, в настоящее время исследователи в различных лабораториях иногда получают разнонаправленные результаты при изучении поведения инбредных линий животных в одних и тех же тестах тревожности [27, 29]. Причинами получения этих неоднозначных данных могут являться и незначительные модификации условий тестирования, и использование разных типов параметров для оценки тревожного поведения, и разные условия окружающей среды при проведении экспериментов, а также нельзя исключить недостаточную дивергенцию исследуемых линий животных [27]. В этой связи следует отметить, что различия в тревожном поведении между HAB and LAB крысами были достоверными и независимыми от лабораторий, в которых эти тесты были проведены [47, 64]. Вместе с определяемым дисбалансом различных нейромедиаторных систем мозга эти наблюдения дают основания полагать, что гипертревожность HABs крыс является постоянной величиной и имеет во многих аспектах сходство с симптомами ги-пертревожных состояний в клинике [41, 51].
Исследования последних лет свидетельствуют о важной роли нейромедиаторных систем мозга в базисных механизмах формирования эмоционального поведения. Показана ключевая роль нарушений функционирования ГАМК-ергической и серотонинергической систем в патогенезе тревожных расстройств человека [8, 44, 57]. Значительный интерес в плане изучения патогенетических механизмов патологической тревожности представляют результаты изучения нейрохимического профиля крыс линий HAB and LAB [48, 67]. Так, установлено, что у высокотревожных животных по сравнению с низкотревожными наблюдались значительные изменения активности серо-тонинергичекой [42] и ГАМК/бензодиазепиновой [37] систем мозга. Кроме того, у крыс линий HAB and LAB были выявлены выраженные различия в уровне вазопресина [41, 49] и окситоцина [19]. На основе этих данных, а также фармакологических исследований было выдвинуто предположение, что линия крыс с повышенной тревожностью (HAB) может рассматриваться как одна из наиболее адекватных психопатологических моделей для изучения тревожных расстройств у человека [48, 67].
В последние годы аналогичный селективный подход был использован для выведения линий мышей с
повышенным и пониженным уровнем тревожности (CD1) [46]. Так, авторами были выявлены выраженные различия между высоко- и низкотревожными мышей линиями CD1 при изучении их поведения в 1-2243 таких тестах, как ПКЛ, черно-белая камера и уль-развуковая вокализация [46]. Эти данные хорошо согласуются с результатами, полученными на линиях крыс HAB и LAB [47].
ПОВЫШЕННАЯ ТРЕВОЖНОСТЬ
У МЫШЕЙ С «МИШЕНЕВОЙ»
МУТАЦИЕЙ
В последнее десятилетие одним из самых современных походов в изучении механизмов развития тревожных состояний является попытка создания максимально адекватной модели тревожности с помощью использования методов генной инженерии.
В настоящее время не вызывает сомнения факт, что страх и тревожность человека, также как и тревожноподобное поведение животных, является полигенетически детерминированным. Тем не менее, модификация одного или более генов, играющих важных роль в патогенетических механизмах тревожности, может в значительной степени модулировать проявления тревожного поведения. Развитие генной инженерии и молекулярной биологии сделало возможным получение так называемых трансгенных животных. С этой целью в геном животного (в настоящее время используются почти исключительно мыши) вводится новый генетический материал — это может быть или участок ДНК, кодирующий измененный ген, уже имеющийся у реципиента, или ген от животного другого вида, например крысы.
При проведении таких работ необходимо использование специальных молекулярно-биологических методов, которые будут обеспечивать достаточно надежную экспрессию новой ДНК в геноме реципиента. В противном случае фрагмент, введенный в геном, может сохраняться в латентном виде не обнаруживая себя [3, 30]. Важным вопросом при проведении таких исследований является изучение генетической истории (или бэкграунда) линии, а также типа мутации, которая может вызывать появление тревожноподобного фенотипа у мутантной мыши [30, 52, 79].
Исследования последних лет свидетельствуют, что уже к 2001 году треть новых линий мышей с фенотипом повышенного уровня тревожности были выведены с использованием методов генной инженерии [16]. Понятно, что в последующие годы это
1-2244
число значительно увеличилось. В большинстве таких работ использовали мутацию консервативных последовательностей гена (conventional mutation), которая имеет потенциальное значение для индукции нарушений развития и может маскировать нормальную функцию исследуемого белка. В последние годы исследователи стали использовать также «условные» (conditional mutation) мутации, лимитирующие такие адаптивные изменения.
К настоящему времени в литературе описаны мыши с анксиогенным (тревожным) фенотипом, дефицитные по различным генам [16, 32, 50]. Так например тревожное поведение наблюдалось у мышей, нокаутированных по гену 65-kDa изоформы декарбоксилазы глутаминовой кислоты — GAD65-/-[71], по гену серотонинового рецептора подтипа 1А — 5-T1AR-/- [45], по гену нейрокининового рецептора 1-го подтипа — NK1[54], по гену рецептора 2-го типа кортикотропинового рилизинг-факто-ра — CRF(2) мыши [28], по гену мозгового нейротрофического фактора (BDNF conditional) мыши [54].
Эти генетические модели тревожности предоставляют возможность исследовать вклад специфических генов и продуктов их экспрессии в формирование тревожных состояний, а также, возможно, других эмоциональных расстройств.
Однако следует подчеркнуть, что главным недостатком этих моделей по-прежнему остается то обстоятельство, что, все они основаны на удалении одного единственного гена, тогда как патологическая тревожность включает модуляцию множества генов. Тем не менее, метод создания трансгенных животных дает ценнейшие данные о специфических функциях тех или иных генов, в том числе в процессе развития тревожных состояний, поэтому список линий мышей-нокаутов быстро пополняется.
Имеющиеся к настоящему времени данные позволяют наметить дальнейшие подходы для изучения тревожного поведения животных, включая к примеру мутагенез с использованием метода рандомизированной выборки [32]. В последние годы появились работы, в которых для моделирования повышенного тревожного поведения применяли специальную мРНК технику как высокоэффективный метод выбивания гена [74].
В литературе имеются немногочисленные пока данные о том, что специальное варьирование пищевого рациона животных может приводить к развитию симптомов модельной патологической тревожности [25, 66, 75], однако эти методы представляются на данный момент времени еще недостаточно изученными [67].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
B свете современных представлений о механизмах развития патологической тревожности важная роль уделяется изучению возможных корреляций между поведенческими ответами реакций страх/тревожность и изменениями активности нейронов в специфичных структурах мозга. Высокая актуальность этих исследований обусловлена необходимостью точного определения конкретных групп нейронов, которые могут играть ключевую роль в формировании этой реакции. Предполагается, что активность именно этих групп нейронов должна быть модулирована лекарственными препаратами для достижения максимального анксиолитического эффекта [7, 8, 55].
B настоящее время для решения этой задачи наиболее перспективным представляется использование методов функционального картирования мозга различных линий животных, отобранных с учетом психогенетических критериев. К сожалению, картирование паттернов нейрональной активности мозга у инбредных животных было проведено только в единичных исследованиях [80]. Как следует из анализа литературных данных, на сегодняшний день только одна из этих моделей, а именно высоко(HAB)- и низко(LAB)тревожные крысы были детально изучены методом функционального картирования по экспрессии гена раннего ответа cFOS в структурах мозга [67]. Вторая часть этого литературного обзора и будет посвящена анализу результатов этих исследований.
B заключение следует отметить, что использование методов картирования представляется необходимым этапом на пути разработки принципиально нового типа лекарственных препаратов, обладающих высокой анкиолитической активностью и низкими побочными эффектами за счет направленного воздействия на определенные структуры мозга, играющие ключевую роль в развитии тревожных расстройств.
Автор выражает глубокую благодарность за консультации в подготовке этого обзора академику РАМН профессору С.Б. Середенину. Работа поддержана грантом РФФИ 07-04-00257.
ЛИТЕРАТУРА
1. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Методические указания по изучению транквилизирующего (ан-ксиолитического) действия фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Ремедиум, 2000. С.126-136.
2. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Перспективы по-
иска новых анксиолитиков. // Эксперим. и клин. фар-макол. 2002. Т. 65, № 5. C. 4-17.
3. Зорина З.А., Полетаева И.И., Резникова Ж.И. Основы этологии и генетики поведения. М.: Высшая школа, 2002. С. 220-253.
4. Середенин С.Б., Ведерников А.А. Влияние психотропных препаратов на поведение инбредных мышей при эмоциональнос стрессе // БЭБиМ. 1979. Т. 88, № 5. С. 38-40.
5. Середенин С.Б., Рубина И.В., Хлопушина Т.Г., Жердев В.П. Определение окислительного фенотипа у инбредных мышей C57BL/6 и BALB/c. // БЭБиМ. 1990. Т. 110, № 11. С. 491-493.
6. Середенин С.Б., Воронина М., Незнамова Г.Г. и др. Фармакогенетическая концепция анксиолити-ческого эффекта. // Вест. РАМН. 1998. № 11. С. 3-9.
7. Середенин С.Б., Вахитова Ю.В., Вахитов В.А. Молекулярно-биологические подходы к созданию геноспецифичных анксиолитических препаратов.// Эксперим. и клин. фармакол. 2001. Т. 64, № 1. С. 1-12.
8. Середенин С.Б. Фармакологическая регуляция эмоциональной стресс реакции. // Вест. РАМН. 2003. № 12. С. 35-37.
9. Середенин С.Б., Мелкумян Д.С., Вальдман Е.А. и др. Влияние афобазола на содержание BDNF в структурах мозга инбредных мышей с различным типом эмоционально-стрессорной реакции. // Экспе-рим. и клин. фармакол. 2006. Т. 69, № 3. С. 63-65.
10. Abel E.L., Altman H.J., Commissaris R.L. Maudsley reactive and nonreactive rats in the forced swim test: comparison in fresh water and soiled water. // Physiol Behav. 1992. Vol. 52. P. 1117-1119.
11. Anand A., Shekhar A. Brain imaging studies in mood and anxiety disorders: special emphasis on the amygdala. // Ann. NY Acad Sci. 2003. Vol. 985. P. 370-388.
12. Andreatini R., Bacellar L. Animal models: trait or state measure? The test retest reliability of the elevated plus-maze and behavioral despair. // Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2000. Vol. 24. P. 549-560.
13. Avgustinovich D.F., Lipina T.V., Bondar N.P., et al. Features of the genetically defined anxiety in mice. // Behav. Genet. 2000. Vol. 30, N 2. P. 101-109.
14. Battaglia M., Ogliari A. Anxiety and panic: from human studies to animal research and back. // Neurosci. Biobehav. Rev. 2005. Vol. 29, N 1. P. 169-179.
15. Belzung C. The genetic basis of the pharmacological effects of anxiolytics: a review based on rodent models. // Behav. Pharmacol. 2001. Vol. 12. P. 451-460.
16. Belzung C., Griebel G. Measuring normal and pathological anxiety-like behaviour in mice: a review. // Behav. Brain Res. 2001. Vol. 125. P. 141-149.
17. Blanchard D.C., Griebel G., Blanchard R.J. Mouse defensive behaviors: pharmacological and behavioral assays for anxiety and panic. // Neurosci. Biobehav. Rev. 2001. Vol. 25. P. 205-218.
18. Blizard D.A., Adams N. The maudsley reactive and nonreactive strains: a new perspective. // Behavior. Genet. 2002. Vol. 32, N 5. P. 277-299.
19. Bosch O.J., Sartori S.B., Singewald N.,
Neumann I.D. Extracellular amino acid levels in the paraventricular nucleus and the central amygdala in
high- and low-anxiety dams rats during maternal 1 2245 aggression: regulation by oxytocin. // Stress. 2007.
Vol. 10(3). P. 261-270.
20. Bouwknecht J.A., Paylor R. Behavioral and physiological mouse assays for anxiety: a survey in nine mouse strains. // Behav. Brain Res. 2002. Vol. 136,
N 2. P. 489-501.
21. Bremner J.D. Brain imaging in anxiety disorders. //
Expert Rev Neurother. 2004. Vol. 4, N 2. P. 275-284.
22. Brush F.R. Selection for differences in avoidance learning: the Syracuse strains differ in anxiety, not learning ability. // Behav. Genet. 2003. Vol. 33, N 6.
P. 677-696.
23. Calatayud F., Belzung C., Aubert A. Ethological validation and the assessment of anxiety-like behaviours: methodological comparison of classical analyses and structural approaches // Behav. Processes. 2004.
Vol. 67, N 2. P. 195-206.
24. Cannistraro P.A., Rauch S.L. Neural circuitry of anxiety: evidence from structural and functional neuroimaging studies. // Psychopharmacol Bull. 2003.
Vol. 37, N 4. P. 8-25.
25. Carrie I., Clement M., de Javel D., et al. Phospholipid supplementation reverses behavioral and biochemical alterations induced by n-3 polyunsaturated fatty acid deficiency in mice. // J. Lipid Res. 2000. Vol. 4, N 3.
P. 473-480.
26. Charney D.S. Neuroanatomical circuits modulating fear and anxiety behaviors. // Acta Psychiatr Scand.
Suppl. 2003. Vol. 417. P. 38-50.
27. Clement Y., Calatayud F., Belzung C. Genetic basis of anxiety-like behaviour: a critical review. // Brain Res.
Bull. 2002. Vol. 57, N 1. P. 57-71.
28. Coste S.C., Heard A.D., Phillips T.J., et al. Corticotropin-releasing factor receptor type 2-deficient mice display impaired coping behaviors during stress. //
Genes Brain Behav. 2006. Vol. 5, N 2. P.131-138.
29. Crabbe J.C., Wahlsten D., Dudek B.C. Genetics of mouse behavior: interactions with laboratory environment. // Science. 1999. Vol. 284 (5420). P. 1670-1672.
30. Cryan J.F., Holmes A. The ascent of mouse: advances in modelling human depression and anxiety.
Nature Reviews Drug Discovery. 2005. Vol. 4, N 9.
P. 775-790.
31. File S.E. Factors controlling measures of anxiety and responses to novelty in the mouse. // Behav. Brain Res. 2001. Vol. 125, N 1-2. P. 151-157.
32. Finn D.A., Rutledge-Gorman M.T., Crabbe J.C.
Genetic animal models of anxiety. // Neurogenetics.
2003. Vol. 4, N 3. P. 109-135.
33.Fredrikson M., Furmark T. Amygdaloid regional cerebral blood flow and subjective fear during symptom provocation in anxiety disorders. // Ann. NY Acad. Sci.
2003. Vol. 985. P. 341-347.
34. Fujita O., Annen Y., Kitaoka A. Tsukuba high- and lowemotional strains of rats (Rattus norvegicus): an
overview. // Behav. Genetics. 1994. Vol. 24, N 4. P. 389-415.
35. Gorwood P. Generalized anxiety disorder and 1 2246 major depressive disorder comorbidity: an example
of genetic pleiotropy? // Eur. Psychiatry. 2004. Vol. 19, N 1. P. 27-33.
36. Henniger M.S., Ohl F., Holter S.M., et al. Unconditioned anxiety and social behaviour in two rat lines selectively bred for high and low anxiety-related behaviour. // Behav. Brain Res. 2000. Vol. 111. P. 153163.
37. Hermann B., Landgraf R., Keck M.E., et al. Pharmacological characterisation of cortical gamma-ami-nobutyric acid type A (GABAA) receptors in two Wistar rat lines selectively bred for high and low anxiety-related behaviour. // World J. Biol. Psychiatry. 2000. Vol. 1 (3). P. 137-143.
38. Kalueff A.V., Tuohimaa P. Experimental modeling of anxiety and depression. // Acta Neurobiol. Exp. (Wars)
2004. Vol. 4. P. 439-448.
39. Kalueff A.V., Tuohimaa P. Contrasting grooming phenotypes in three mouse strains markedly different in anxiety and activity (129S1, BALB/c and NMRI). // Behav. Brain Res. 2005. Vol. 160, N 1. P. 1-10.
40. Kantor S. Anheuer Z.E. Bagdy G. High social anxiety and low aggression in Fawn-Hooded rats. // Physiol. Behav. 2000. Vol. 71, N 5. P. 551-557.
41. Keck M.E., Wigger A., Welt T., et al. Vasopressin mediates the response of the combined dexamethasone/CRH test in hyper-anxious rats: implications for pathogenesis of affective disorders. // Neuropsycho-pharmacol. 2002. Vol. 26, N 1. P. 94-105.
42. Keck M.E., Sartori S.B., Welt T., et al. Differences in serotonergic neurotransmission between rats displaying high or low anxiety depression-like behaviour: effects of chronic paroxetine treatment. // J. Neurochem. 2005. Vol. 92, N 5. P. 1170-1179.
43. Kendler K.S., Neale M.C., Kessler R.C., et al. Major depression and generalized anxiety disorder. Same genes,(partly) different environments? // Arch. Gen. Psychiatry. 1992. Vol. 49, N 9. P. 716-722.
44. Kessler R.C. The epidemiology of pure and comor-bid generalized anxiety disorder: a review and evaluation of recent research. // Acta Psychiatr. Scand. Suppl.
2000. Vol. 406. P. 7-13.
45. Klemenhagen K.C., Gordon J.A., David D.J., et al. Increased fear response to contextual cues in mice lacking the 5-HT1A receptor. // Neuropsychopharmacology. 2006. Vol. 31. P. 101-111.
46. Kromer S.A., Kessler M.S., Milfay D., et al. Identification of glyoxalase-I as a protein marker in a mouse model of extremes in trait anxiety. // J. Neurosci. 2005. Vol. 5, N 17. P. 4375-4384.
47. Landgraf R., Wigger A. High vs low anxiety-related behavior rats:an animal model of extremes in trait anxiety. // Behav. Genet. 2002. Vol. 32, N 5. P. 301-314.
48. Landgraf R., Wigger A. Born to be anxious: neuroendocrine and genetic correlates of trait anxiety in HAB rats. // Stress. 2003. Vol. 6, N 2. P. 111-119.
49. Landgraf R., Kessler M., Bunck M., et al. Candidate genes of anxiety-related behavior in HAB/LAB rats and mice: focus on vasopressin and mice glyoxalase-I. // Neurosci. Biobehav. Rev. 2007. Vol. 31, N 1. P. 89-102.
50. Lesch K.P., Zeng Y., Reif A., Gutknecht L. Anxiety-related traits in mice with modified genes of the serotonergic pathway. // Eur. J. Pharmacol. 2003. Vol. 480, N 1-3. P. 185-204.
51. Liebsch G., Montkowski A., Holsboer F., Landgraf R. Behavioural profiles of two Wistar rat lines selectively bred for high or low anxiety-related behaviour. // Behav. Brain Res. 1998. Vol. 94, N 2. P. 301-310.
52. McCutcheon J.E., Fisher A.S., Guzdar E., et al. Genetic background influences the behavioural and molecular consequences of neurokinin-1 receptor knockout. // Eur. J. Neurosci. 2008. Vol. 27. P. 683-690.
53. Millan M.J. The neurobiology and control of anxious states. // Progr. Neurobiol. 2003. Vol. 70, N 2. P. 83-244.
54. Monteggia L.M., Luikart B., Barrot M., et al. Brain-derived neurotrophic factor conditional knockouts show gender differences in depression-related behaviors. // Biol. Psychiatry. 2007. Vol. 61. P. 187-197.
55. Muigg P., Hoelzl U., Palfrader K., et al. Altered Brain Activation Pattern Associated With Drug-Induced Attenuation of Enhanced Depression-Like Behavior in Rats Bred for High Anxiety. // Biol. Psychiatry. 2007. Vol. 61. P. 782-796.
56. Neophytou S.I., Graham M., Williams J., et al. Strain differences to the effects of aversive frequency ultrasound on behaviour and brain topography of c-fos expression in the rat. // Brain Res. 2000. Vol. 854, N 1-2. P.158-164.
57. Nutt D.J., Stein D.J. Understanding the neurobiology of comorbidity in anxiety disorders. // CNS Spectr.
2006. Vol. 10, Suppl 12. P. 13-20.
58. Ohl F., Toschi N., Wigger A., et al. Dimensions of emotionality in a rat model of innate anxiety. // Behav. Neurosci. 2001. Vol. 115, N 2. P. 429-436.
59. Ohl F., Arndt S.S., van der Staay F.J. Pathological anxiety in animals. // Vet. J. 2008. Vol. 175, N 1. P. 18-26.
60. Ramos A., Kangerski A.L., Basso P.F., et al. Evaluation of Lewis and SHR rat strains as a genetic model for the study of anxiety and pain. // Behav. Brain Res.
2002. Vol. 129, N 1-2. P. 113-123.
61. Ramos A., Correia E.C., Izidio G.S., Bruske G.R. Genetic selection of two new rat lines displaying different levels of anxietyrelated behaviors. // Behav. Genetics.
2003. Vol. 33, N 6. P. 657-668.
62. Rodgers R.J., Dalvi A. Anxiety, defence and the elevated plusmaze. // Neurosci. & Biobehav. Rev. 1997. Vol. 21. P. 801-810.
63.Rosen J.B., Schulkin J.From normal fear to pathological anxiety. // Psychol. Rev. 1998. Vol.105. P. 325-350.
64. Salome N., Viltart O., Darnaudery M., et al. Reliability of high and low anxiety-related behaviour: influence of laboratory environment and multifactorial analysis. // Behav. Brain Res. 2002. Vol. 136, N 1. P. 227-237.
65. Shekhar A., McCann U.D., Meaney M.J., et al. Summary of a National Institute of Mental Health workshop: developing animal models of anxiety disorders. // Psychopharmacology (Berl). 2001. Vol. 157, N 4. P. 327-339.
66. Singewald N., Sinner C., Hetzenauer A., et al. Magnesium-deficient diet alters depression- and anxiety-related behavior in mice-influence of desipramine and Hypericum perforatum extract. // Neuropharmacol. 2004. Vol. 47, N 8. P. 1189-1197.
67. Singewald N. Altered brain activity processing in high-anxiety rodents revealed by challenge paradigms and functional mapping. // Neurosci. Biobeh. Rev.
2007. Vol. 31, N 1. P. 8-40.
68. Spielberger C. D. Anxiety: Current trends in theory and research. NY.: Academic Press. 1972. P. 34-46.
69. Steimer T., Driscoll P. Divergent stress responses and coping styles in psychogenetically selected Roman high-(RHA) and low-(RLA) avoidance rats: behavioural, neuroendocrine and developmental aspects. // Stress.
2003. Vol. 6, N 2. P. 87-100.
70. Steimer T., Driscoll P. Inter-individual vs line/strain differences in psychogenetically selected Roman high-(RHA) and low-(RLA) Avoidance rats: neuroendocrine and behavioural aspects. // Neurosci. Biobehav. Rev.
2005. Vol. 29, N 1. P. 99-112.
71. Stork O., Yamanaka H., Stork S., et al. Altered conditioned fear behavior in glutamate decarboxylase 65 null mutant mice. // Genes. Brain. Behav. 2003. Vol. 2, N 2. P. 65-70.
72. Sudakov S.K., Medvedeva O.F., Rusakova I.V., et al. Differences in genetic predisposition to high anxiety in two inbred rat strains: role of substance P, diazepam binding inhibitor fragment and neuropeptide Y. // Psychopharmacol. (Berl) 2001. Vol. 154, N 4. P. 327-335.
73. Talbot P.S. The molecular neuroimaging of anxiety disorders. // Cur. Psychiatry Rep. 2004. Vol. 6, N 4. P. 274-279.
74. Thakker D.R., Hoyer D., Cryan J.F. Interfering with the brain: use of RNA interference for understanding the pathophysiology of psychiatric and neurological disorders. // Pharmacol. Ther. 2005. Vol. 109, N 3. P. 413-438.
75. Uchida S., Kitamoto A., Umeeda H., et al. Chronic reduction in dietary tryptophan leads to changes in the emotional response to stress in mice. // J. Nutritional. Sci. Vitaminology (Tokyo). 2005. Vol. 51, N 3. P. 175181.
76. Viglinskaya I.V., Overstreet D.H., Kashevskaya O.P., et al. To drink or not to drink: tests of anxiety and immobility in alcohol-preferring and alcohol-nonpreferring rat strains. // Physiol Behav. 1995. Vol. 57, N 5. P. 937-941.
77. Wigger A., Loerscher P., Weissenbacher P., et al. Cross-fostering and cross-breeding of HAB and LAB rats: a genetic rat model of anxiety. // Behav Genetics.
2001. Vol. 31, N 4. P. 371-382. . 2247
78. Willig F., M’Harzi M., Bardelay C., et al. Roman strains as a psychogenetic model for the study of working memory: behavioral and biochemical data. // Pharmacol.
Biochem. Behav. 1991 Vol. 40, N 1. P. 7-16.
79. Wood S.J., Toth M. Molecular pathways of anxiety revealed by knockout mice. // Mol. Neurobiol. 2001.
Vol. 23, N 2-3. P. 101-119.
80. Yilmazer-Hanke D.M., Faber-Zuschratter H., Linke R., Schwegler H. Contribution of amygdala neurons containing peptides and calcium-binding proteins to fear-potentiated startle and explorationrelated anxiety in inbred Roman high- and low-avoidance rats. // Eur. J. Neurosci.
2002. Vol. 15. (7), P. 1206-1218.
81. Zhukov D.A., Vinogradova K.P. Inescapable shock induces the opposite changes of the plus-maze test behavior in rats with divergent coping strategy. // Physiol Behav. 1994. Vol. 56, N 5. P. 1075-1079.
82. Zimmerberg B., Brunelli S.A., Fluty A.J. Differences in affective behaviors and hippocampal allopreg-nanolone levels in adult rats of lines selectively bred for infantile vocalizations. // Behav. Brain Res. 2005.
Vol. 159. P. 301-311.
Bashkatova V.G. A Novel Approach for the Study of Animal with High Anxiety Behavior // Psychopharmacol. Biol. Narcol. 2008.
Vol. 8, N 1-2 (Pt. 1). P.1-2240-1-2247.
Institute of Pharmacology, RAMS; 8, Baltiyskaya st., Moscow,
125315, Russia
Summary: We review some novel approaches for the studying of animals with different phenotypes of emotional-stress reaction. In this review, we have focused on the rats selectively bred for high (HAB) or low (LAB) anxiety-related behavior. These studies demonstrated that the divergence in anxiety-related behavior of the two lines was highly consistent in all performed tests. The phenotype stability was also confirmed. Moreover, neurochemical studied with these strains were also performed. Presumably, the HAB strain of rats can be considered as most adequate model for study of human anxiety. Comprehensive behavioral analyses of transgenic and knockout mice have successfully identified the functional roles of many genes in the brain. In this review we analyzed further approaches for a studying of animal’s anxiety-like behavior including mutagenesis as well as altered diet. Pathological anxiety involves aberrant processing of emotional information in various brain structures.
It has been hypothesized that changed neuronal activation patterns in high-anxiety rodents has to be modulated by therapeutic drugs to achieve effective anxiolytic effects. Different functional mapping methods in various rodent models, including psychogenetically selected lines or genetically modified animals, have been used for this purpose.
Key words: anxiety models; inbred animals; high and low anxiety races; target mutations; anxiety-like phenotype
Электронная копия статьи. © Архив
http://psychopharmacology.ru
http://www.elibrary.ru
(стоимость коммерческого доступа в режиме full text — 55 руб./год)
