Новости кардиологии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Новости кардиологии

Исследование KARDIA-1: одна инъекция снижает артериальное давление на 6 мес

Исследование KARDIA-1, результаты которого были представлены 11.11.2023 г на научном заседании Американской кардиологической ассоциации в Филадельфии, продемонстрировало возможность эффективного и безопасного снижения систолического артериального давления (САД) у взрослых с артериальной гипертонией (АГ) в течение 6 мес после одной инъекции препарата зилебеси-ран (zilebesiran, Alnylam Pharmaceuticals).

Зилебесиран является формой интерферирующей РНК для подкожного введения, имеющей высокую аффинность к печеночному асиалогликопротеиновому рецептору, задействованному в синтезе ангиотензиногена - единственного предшественника всех ангиотензиновых пептидов. Ожидается, что его таргетная доставка в гепатоциты позволит сохранить внепеченочную экспрессию ангиотензи-ногена, что могло бы уменьшить побочные реакции со стороны почек и других тканей.

Исследование 2-й фазы KARDIA-1 оценивало эффективность и безопасность различных доз зилебесирана у пациентов с мягкой и умеренной АГ (САД 135-160 мм рт. ст.), сохраняющейся на фоне лечения 1-2 антигипертензивны-ми препаратами или без лечения. В исследование было включено 394 пациента (среднее САД 142 мм рт. ст.), которых рандомизировали в группы, получавшие одну из 4 доз исследуемого препарата (150, 300 или 600 мг 1 раз в 6 мес или 300 мг каждые 3 мес) или плацебо. Окончательный анализ включал данные 377 пациентов (56% мужчин, 25% лиц негроидной расы).

В течение 6 мес наблюдения отмечалось устойчивое снижение концентрации ангиотензиногена в сыворотке. Среднее снижение САД при амбулаторном суточном мони-торировании в 3 группах применения зилебесирана в высоких дозах составило около 10 мм рт. ст. в сравнении с исходными значениями, а отличия этого показателя от группы плацебо достигли 14 мм рт. ст. Пациенты групп зилебесирана к 6-му месяцу чаще достигали средних значений САД при суточном мониторировании <130 мм рт. ст. Кроме того, во всех 4 группах зилебесирана снижение САД в дневное и ночное время было статистически значимо более выраженным, чем в группе плацебо.

Материал подготовлен А.В. Мелеховым (докт. мед. наук, профессор кафедры госпитальной терапии им. акад. Г.И. Сторожакова лечебного факультета ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, Москва).

Использование зилебесирана сопровождалось нежелательными реакциями в 17% случаев (в группе плацебо 8%). При применении зилебесирана зафиксированы 4 несерьезные побочные реакции, которые привели к отмене препарата: 2 случая ортостатической гипотензии, 1 случай повышения артериального давления и 1 реакция в месте введения препарата. У 6% пациентов зафиксирована ги-перкалиемия, тяжесть которой оценивалась как легкая, не требовавшая вмешательства, самостоятельно разрешавшаяся при повторных измерениях, ни в одном случае не связанная с острым почечным повреждением и не приводившая к отмене препарата. Частота событий, связанных с гипотензией, была низкой. Клинически значимых изменений функции почек или печени отмечено не было. Один пациент, получавший зилебесиран 300 мг 1 раз в 3 мес, скончался от остановки сердца, что не было связано исследователями с применением препарата.

Изучение зилебесирана как дополнительного компонента антигипертензивной терапии будет продолжено в ходе исследований 2-й фазы KARDIA-2.

Появление такого препарата в арсенале врачей могло бы значительно повысить качество контроля АГ и, соответственно, снизить темпы поражения органов-мишеней и уменьшить вероятность сердечно-сосудистых осложнений и смерти в результате увеличения приверженности лечению за счет использования редких инъекций вместо ежедневного приема пероральных препаратов.

https://tinyurl.com/ycy7tsu7

Успешное редактирование генома живого человека для снижения уровня ЛПНП

Первое исследование в небольшой группе пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГСГХ) продемонстрировало возможность редактирования генома для снижения уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП).

В исследовании HEART-1 фазы 1b оценивали эффекты модификации человеческой ДНК с помощью механизма CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats - короткие палиндромные повторы, регулярно расположенные группами) с целью инактивации гена PCSK9 в гепатоцитах, связанного с повышением уровня холестерина. Авторы отказались от применения часто используемых в генной терапии аденовирусных векторов. Исследуемый препарат, VERVE-101, представляет собой 2 наночастицы РНК, упакованные в липидную наночастицу, проникающую в гепатоциты с помощью рецептора ЛПНП. После однократного внутривенного введения редактирующий белок, способный заменить одно нуклеиновое основание на другое

(аденин на гуанин) в гене PCSK9, находит его в ядре гепа-тоцита с помощью специального мРНК-проводника. Замена инактивирует ген, запуская каскад целевых клинических реакций.

Представлены результаты открытого исследования, проведенного у первых 10 пациентов (8 мужчин, возраст 18-75 лет) с ГСГХ, имеющих сердечно-сосудистое заболевание, ассоциированное с атеросклерозом, и гиперхолесте-ринемию, не поддающуюся контролю максимальными дозами липидснижающих препаратов. По 3 пациента получили дозу исследуемого препарата 0,1; 0,3 и 0,45 мг/кг и 1 пациент - 0,6 мг/кг. Оценка концентрации белка PCSK9 в крови проводилась у всех пациентов через 4 нед после введения препарата. Наиболее выраженное снижение зафиксировано у 2 пациентов, получивших препарат в дозе 0,45 мг/кг (на 59 и 84% от исходного уровня), и у 1 пациента, получившего 0,6 мг/кг (на 47%). Поскольку 85% PCSK9 производится гепа-тоцитами, по мнению исследователей, снижение его уровня на 84% свидетельствует о редактировании обеих копий гена в подавляющем большинстве гепатоцитов у этого пациента. Уровень ЛПНП у пациентов, получивших самые высокие дозы препарата, снизился на 39, 48 и 55% от исходного.

Особое внимание уделено проблемам безопасности этого экспериментального метода. У 2 пациентов развились серьезные сердечно-сосудистые события. Один пациент, получивший дозу 0,3 мг/кг, скончался от остановки сердца через 5 нед после введения препарата. Еще у одного пациента, получившего дозу 0,45 мг/кг, на следующий день после введения развился инфаркт миокарда и спустя 4 нед - неустойчивая желудочковая тахикардия. Сложно оценивать связь этих событий с проведенным лечением, поскольку их высокий риск характерен для отобранной когорты больных. У пациентов, получивших высокие дозы препарата, наблюдалась бессимптомная транзиторная гипер-трансфераземия, быстро разрешившаяся самостоятельно.

Безопасность революционного метода, навсегда меняющего геном человека в целях профилактики, нуждается в дальнейшей оценке, поскольку уже существующие методики борьбы с гиперхолестеринемией достаточно эффективны и безопасны. Ранее проведенное многонациональное исследование безопасности генетического редактирования с помощью CRISPR путем полногеномного анализа продемонстрировало атипичные, негомологичные таргетным эффекты такого лечения.

Тем не менее исследование HEART-1 впервые показало принципиальную возможность редактирования человеческого генома in vivo для снижения уровня ЛПНП и белка PCSK9. Авторы намерены продолжить исследования препарата в дозах 0,45 и 0,6 мг/кг, продолжая набор пациентов до конца 2024 г., а наблюдение за ними - в течение 14 лет. В планы также входит проведение исследования 2-й фазы в 2025 г.

https://tinyurl.com/2p9xcpk3

Смарт-стетоскоп для выявления перипартальной кардиомиопатии

Скрининг с использованием смарт-стетоскопа (устройства, регистрирующего отведение V2 электрокардиограммы и фонокардиограмму и интерпретирующего записи с помощью искусственного интеллекта, Eko Duo) удвоил частоту выявления перипартальной кардиомиопатии (ППКМП) у беременных.

На научном заседании Американской кардиологической ассоциации представлены результаты исследования, проведенного в Нигерии, SPEC-AI Nigeria (Screening for Pregnancy Related Heart Failure in Nigeria).

Этот эксперимент стал первым большим клиническим исследованием возможностей искусственного интеллекта у беременных. Нигерия была выбрана из-за самой высокой частоты ППКМП на планете и смерти от нее, как материнской, так и младенческой. Известно, что частота ППКМП в США в 16 раз выше среди афроамериканок, чем среди белых беременных. Отеки нижних конечностей, слабость, одышка нередко наблюдаются у беременных, но могут быть и проявлениями сердечной недостаточности вследствие ППКМП, что затрудняет ее клиническую диагностику. Важность скрининга определяется не только распространенностью жизнеугрожающей проблемы, но и ее потенциальной обратимостью при своевременном выявлении и лечении.

В исследование было включено 1195 женщин, беременных или родивших в течение последнего года, наблюдавшихся в 6 медицинских центрах Нигерии, рандомизированных в группы исследования (n = 587) и контроля (n = 608). В группе исследования смарт-стетоскоп, простой портативный прибор с автономным питанием, в режиме реального времени по Bluetooth передавал изображения электро- и фонокардиограммы на планшет или смартфон и прогнозировал снижение фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) <50%. Далее всем пациенткам проводилась эхокардиография (ЭхоКГ) для подтверждения диагноза и оценки точности нового диагностического подхода. В контрольной группе помимо обычного осмотра всем пациенткам проводили рутинную электрокардиографию (ЭКГ), а ЭхоКГ выполнялась лишь при наличии подозрения на кардиальную патологию. Средний возраст участниц составил 31 год, все чернокожие, 73% были беременны и 26% к моменту обследования уже родили. Частота коморбидно-сти была сопоставима в группах.

Первичная конечная точка: снижение ФВ ЛЖ <50% как маркер ППКМП - была выявлена у 24 (4,1%) из 587 участниц в группе исследования и у 11 (1,8%) из 608 участниц контрольной группы (отношение шансов 2,3; 95% доверительный интервал 1,1-4,8; p = 0,02). При использовании смарт-стетоскопа частота выявления ППКМП составила 4%, в то время как стандартный диагностический подход с использованием обычной ЭКГ позволил ее заподозрить у 1,8% пациенток. Исследователи считают, что реальная

с

частота ППКМП в контрольной группе также была около 4%, однако больше половины случаев остались недиагно-стированными.

Чувствительность метода для предсказания снижения ФВ ЛЖ <50% составила 92%, специфичность - 80%, а для снижения ФВ ЛЖ <40% - 100 и 79% соответственно. Предполагается, что его применение способно снизить количество скрининговых ЭхоКГ-исследований, необходимых для выявления 1 случая ППКМП, с 23 в Нигерии и 970 в США до 1 и 194 соответственно, что может радикально поменять организационный подход и связанные со скринингом затраты. Само устройство уже выпускается серийно, однако алгоритм выявления ППКМП пока недоступен для приобретения.

Пока неясно, насколько такой подход превосходит квалифицированную оценку ЭКГ и каков вклад фонокардио-графии в увеличение диагностической точности.

https://clinicaltrials.gov/study/NCT05438576

Результаты наблюдения за пациентами, перенесшими миокардит после вакцинации против COVID-19 мРНК-вакциной

Одним из осложнений вакцинации против COVID-19 мРНК-вакцинами является миокардит, развивающийся чаще у мужчин подросткового и молодого возраста [1]. Помимо патогенеза миокардита предметом особого беспокойства являются вероятность и особенности его последствий для сердечно-сосудистой системы. Краткосрочные наблюдения за пациентами, перенесшими миокардит после вакцинации против COVID-19, свидетельствуют о разрешении симптомов и восстановлении функции левого желудочка, особенно у подростков [2], однако долгосрочные последствия оставались малоизученными.

Представлены результаты 1-годичного наблюдения за 40 такими подростками в Гонконге [3]. Были сопоставлены результаты их обследования (электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (ЭхоКГ) и магнитно-резонансная томография (МРТ)) в остром периоде заболевания и спустя 10,0 ± 1,3 мес (5,6-12,3 мес). Тридцать три пациента были мужского пола, средний возраст составил 15,1 ± 1,6 года (12,7-17,9 года).

За период наблюдения 73% пациентов не имели клинических проявлений, 18% беспокоила боль в груди, 8% -сердцебиение, 3% - слабость. Нарушения ритма сердца, стенокардия или сердечная недостаточность за это время не были зафиксированы ни у одного пациента. Имевшиеся в дебюте заболевания у 78% пациентов изменения на ЭКГ (аномалии сегмента ST и зубца Т) регрессировали к моменту последнего осмотра. Ни у одного пациента не было поражения коронарных артерий.

При ЭхоКГ в дебюте заболевания у всех пациентов фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) была нормальной, у 15% пациентов отмечено умеренное увели-

чение эхогенности перикарда или боковой стенки ЛЖ, у 5% - минимальный (<2 мм) перикардиальный выпот. К концу наблюдения ФВ ЛЖ оставалась нормальной у 95% пациентов, у 5% наблюдалось ее умеренное снижение (51,1-53,6%), функция правого желудочка была нормальной у всех пациентов. Нарушения продольной, глобальной продольной и циркулярной систолической деформации были выявлены у 22, 20 и 11% пациентов соответственно. Продольная систолическая, ранняя и поздняя диастоличе-ская деформация правого желудочка были нарушены у 6, 8 и 28% пациентов соответственно. Отклонения показателей диастолической функции обоих желудочков были статистически значимыми.

В остром периоде МРТ была проведена 39 пациентам, различные отклонения выявлены у 26 из них (у 56% - признаки миокардита, у 54% - аномальные показатели Т1, у 62% - Т2, у 49% - позднее накопление гадолиния (ПНГ), у 18% - снижение ФВ ЛЖ). Этим 26 пациентам в конце наблюдения была повторно проведена МРТ, продемонстрировавшая в 58% случаев умеренное остаточное ПНГ (чаще в латеральных сегментах ЛЖ), в 8% - пограничное снижение ФВ ЛЖ. Признаков миокардита или изменения показателей Т1 и Т2 зарегистрировано не было. В 42% случаев не было выявлено никаких аномалий. У пациентов, которым в остром периоде не проводили МРТ, при ее проведении в конце наблюдения выявлено умеренное ПНГ при нормальной ФВ ЛЖ.

Наличие ПНГ при исходном обследовании коррелировало с его наличием при повторном обследовании (коэффициент ф = 0,71; р < 0,001). Пациенты с ПНГ при повторном обследовании по демографическим и эхокардиогра-фическим характеристикам были сопоставимы с пациентами без ПНГ.

Фракция выброса ЛЖ, оцененная с помощью МРТ в остром периоде, коррелировала с показателями продольной (г = 0,36; р = 0,04), глобальной продольной (г = 0,41; р = 0,02) и циркулярной (г = 0,38; р = 0,03) систолической деформации ЛЖ, оцененными с помощью ЭхоКГ в конце периода наблюдения.

Ограничениями исследования являлись относительно небольшой размер выборки, проведение повторной МРТ только пациентам с выявленными при исходном обследовании аномалиями.

Ранее было показано, что ПНГ и нарушения продольной деформации ЛЖ обнаруживаются у 70-75% подростков и молодых взрослых, перенесших миокардит после вакцинации против COVID-19, спустя 3-6 и 3-8 мес соответственно [4, 5].

Таким образом, несмотря на сохранную глобальную систолическую функцию желудочков сердца через 1 год после перенесенного поствакцинального миокардита, у значительной части пациентов наблюдалось нарушение деформации миокарда правого и левого желудочков, а

также ПНГ. Это весьма важная находка, поскольку имеются доказательства неблагоприятного прогностического значения подобных аномалий, отражающих фиброз и миокар-диальную дисфункцию [6]. Их долгосрочное влияние на переносимость физических нагрузок еще предстоит изучить.

1. Mevorach D, Anis E, Cedar N et al. Myocarditis after BNT162b2 mRNA vaccine against Covid-19 in Israel. The New England Journal of Medicine 2021;385:2140-9.

2. Kracalik I, Oster ME, Broder KR et al.; Myocarditis Outcomes After mRNA COVID-19 Vaccination Investigators and the CDC COVID-19 Response Team. Outcomes at least 90 days since onset of myocarditis after mRNA COVID-19 vaccination in adolescents and young adults in the USA: a follow-up surveillance study. The Lancet. Child & Adolescent

Health 2022;6:788-98. 3. Yu CK, Tsao S, Wing-kei C et al. Cardiovascular assessment

up to one year after COVID-19 vaccine-associated myocarditis. Circulation 2023;148(5):436-9.

4. Patel YR, Shah NR, Lombardi K et al. Follow-up cardiovascular magnetic resonance findings in patients with COVID-19 vaccination-associated acute myocarditis.

JACC Cardiovascular Imaging 2022;15:2007-10.

5. Eichhorn C, Greulich S, Bucciarelli-Ducci C et al.

Multiparametric cardiovascular magnetic resonance

approach in diagnosing, monitoring, and prognostication of myocarditis. JACC Cardiovascular Imaging 2022;15:1325-38.

6. Schauer J, Buddhe S, Gulhane A et al. Persistent cardiac magnetic resonance imaging findings in a cohort

of adolescents with post-coronavirus disease 2019 mRNA vaccine myopericarditis. The Journal of Pediatrics

2022;245:233-7.

Исследование ингибитора XI фактора свертывания асундексиана остановлено из-за его меньшей, чем у апиксабана, эффективности в предотвращении инсульта при фибрилляции предсердий Арсенал антикоагулянтов, используемых у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) для профилактики тром-боэмболического инсульта и системной эмболии, пока не пополнится: исследование 3-й фазы нового перораль-ного ингибитора XI фактора свертывания асундексиана (asundexian, Bayer) остановлено из-за его меньшей, чем у апиксабана, эффективности.

Дизайн исследования OCEANIC-AF предполагал выявление превосходства асундексиана (50 мг 1 раз в сутки) над апиксабаном в профилактике тромбоэмболических осложнений ФП. Тем не менее исследование было остановлено преждевременно после рекомендации независимого комитета мониторинга данных, убедившегося в меньшей эффективности исследуемого препарата в сравнении с апиксабаном. На этом этапе у исследователей нет объяс-

нения, почему применение препарата не дало ожидаемых результатов, поскольку его профиль безопасности в ходе этого исследования соответствовал ранее полученным данным. Среди возможных объяснений - неправильный выбор дозы, особенности асундексиана, особенности этого класса препаратов в целом. Авторы отмечают, что сравнение нового препарата проводилось с одним из наиболее эффективных профилактических средств. Планируется детальный анализ полученных данных и его публикация, а также продолжение наблюдения за участниками исследования с целью обеспечения их безопасности и соблюдения этических норм.

Несмотря на эти данные, по плану продолжается еще одно исследование асундексиана 3-й фазы у пациентов, перенесших острый некардиоэмболический ишемический инсульт или транзиторную ишемическую атаку, высокого риска (OCEANIC STROKE), в котором он применяется дополнительно к стандартной (антитромбоцитарной) терапии в сравнении с плацебо. Имеющиеся к настоящему моменту данные позволяют предположить, что у этих пациентов применение нового препарата даст дополнительные преимущества.

Оценивается возможность проведения и уточняется дизайн исследования 3-й фазы OCEANIC-AFINA, в котором планировалось изучить эффекты асундексиана в сравнении с плацебо у пациентов с ФП и высоким риском тром-боэмболических событий, которым решено не назначать антикоагулянты из-за опасений геморрагических осложнений. Данные исследований 2-й фазы свидетельствуют о меньшем риске кровотечений при использовании ингибиторов XI фактора свертывания, чем на фоне приема новых пероральных антикоагулянтов, апиксабана и ривароксаба-на.

OCEANIC-AF было одним из первых больших исследований эффективности ингибиторов XI фактора свертывания, его результаты могут сказаться на продолжающихся исследованиях 3-й фазы профилактической эффективности других агентов со схожим механизмом действия. Например, в исследованиях AZALEA-TIMI 71 и LILAC-TIMI 76 AF изучаются эффекты моноклонального антитела абелаци-маба (abelacimab, Anthos) для подкожного введения 1 раз в месяц, практически полностью блокирующего формирование активированного XI фактора, а также мелкой молекулы милвексиана (milvexian, BMS/Janssen), которая подобно асундексиану инактивирует XI фактор после его активации.

Неудачи подобного рода, как бы они ни разочаровывали исследователей, не должны останавливать дальнейшие эксперименты, поскольку только постановка вопросов с неизвестным ответом обеспечивает прогресс медицинской практики. Важен тщательный анализ таких исследований и формулирование правильных выводов.

https://tinyurl.com/y462d7dx

с