CC BY
228
56-
ВВ помощь практическому врачу
© Г. и. СМИРНОВА, 2013
УДК 616.5-002-056.43-053.2-092-08
Г.И. Смирнова
новое в патогенезе и лечении атопического дерматита у детей
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, 119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр.2
Представлены новые данные, характеризующие современную триаду патогенеза атопического дерматита (АД): генетическая предрасположенность к атопии, нарушения целостности эпидермального барьера и каскад иммунных реакций, реализующих аллергическое воспаление в коже. Описаны ведущие механизмы острой и хронической фаз АД, основные направления патогенетически обоснованного лечения Ад у детей. Особенно детально представлена наружная терапия атопических повреждений кожи у детей с использованием средств современной дерматологической косметики.
Ключевые слова: триада патогенеза атопического дерматита у детей, особенности наружной терапии атопического дерматита, фармакотерапия АД, современные средства дерматологической косметики
G.I. Smirnova
NEW IN THE PATHOGENESIS AND TREATMENT OF ATOPIC DERMATITIS IN CHILDREN
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 8, building 2, Trubetskaya street, 119991, Moscow, Russian Federation
New data that characterize the modern triad of the pathogenesis of atopic dermatitis (AD): a genetic predisposition to atopy, the disruption of integrity of the epidermal barrier and a cascade of immune responses which implement the allergic inflammation in the skin are presented. The leading mechanisms of the acute and chronic phases of AD, the main directions ofpathogenetically proved treatment of AD in children are described. External therapy of atopic skin lesions in children with the use of modern dermatological cosmetics is presented particularly in details.
Key words: the triad of the pathogenesis of atopic dermatitis in children, peculiarities of topical treatment of atopic dermatitis, drug treatment of AD, modern medicated dermatological lotions
епрерывное нарастание частоты атопического дерматита (АД) и изменения его патоморфоза у детей являются ведущими стимулами исследований патогенеза АД и разработки на этой основе эффективных стратегий управления болезнью [1-5].
Воспаление и зуд кожи, косметические дефекты и нарушения сна настолько изменяют полноценную жизнь больного ребенка, что являются тяжелым бременем не только для него, но и для всех членов его семьи [6, 7].
Молекулярные исследования, проведенные в последние годы, способствовали созданию новой концепции патогенеза АД, включающей триаду ведущих механизмов: генетическая предрасположенность к атопии, нарушения целости эпидермального барьера и каскад иммунных реакций, реализующих аллергическое воспаление в коже [8—11].
Генетические нарушения определяют начало и частоту проявлений АД в популяции [12, 13]. Общегеномные исследования (GWAS), проведенные в последние годы, свидетельствуют, что АД является генетически обусловленным заболеванием. Это подтверждают раннее начало болезни, высокая степень конкордантности (77% у однояйцовых близнецов и только 15% — у двуяйцовых), а также двукратное увеличение риска болезни у ребенка, один из родителей которого страдает атопией. В случае, если больны оба родителя, риск возрастает более чем в 5 раз [14].
Для корреспонденции: смирнова Галина Ивановна, д-р мед. наук, проф. каф. педиатрии педиатрического факультета Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, e-mail: [email protected]
Полногеномный анализ и микрочиповые исследования показали, что мутации гена филаггрина (FLG), ответственного за целость эпидермального барьера и уменьшение его экспрессии, являются ведущими факторами, предрасполагающими к формированию атопии[15—18]. Другие геномные нарушения также способствуют формированию аллергических болезней и реализации «атопического марша» [19, 20]. Интересно, что при анализе 600 000 генетических вариантов идентифицировано только восемь новых генетических областей, ассоциированных с АД: причем наиболее высокая повторяемость выявлена для следующих локусов хромосом: 1Ц13.5; 11р15.4; ^21 (область расположена смежно с геном FLG и содержит ряд генов—регуляторов структуры и функции эпидермиса); 2ql2 (содержит рецепторы ци-токинов П1П1, И18И и И33, последний секретируется в поврежденных тканях кожи, инициирует иммунные ответы №2-типа и вовлечен в патогенез АД; 3ql3.2 3р21.33; 5q22.1 и 20ql3.33 (регионы непосредственно связанные с геном FLG); 5q31.1 (локус содержит кластер из цитокина и генов иммунного ответа); 7р22; 5q23-31, 6р21.1-р23, 10q21.2 1^13 (на этой хромосоме картирован ген, кодирующий р-цепь высокоаффинного рецептора для ^Е (ТсеШ); 12q14-24.33 и 13q11-32. Полагают, что здесь расположены наиболее важные гены атопии[13, 21, 22].
В пользу полигенного контроля атопии свидетельствуют данные по идентификации генов, ответственных за развитие аллергических болезней [23, 24]. Выделено несколько групп генов-кандидатов, связанных с АД: гены факторов антигенного распознавания и гуморального иммунного ответа (И4, И5, И13, Н1А-ОГ, ТСЙАи т. д.); гены метаболизма медиато-
ров воспаления и сопутствующих факторов (LTC4S, PAFAH, NOS3 и др.); гены рецепторов цитокинов и медиаторов воспаления (IL4RA, HTR2A, ABRB2, FCER1B и др.); гены факторов транскрипции (STAT6, JAK1,JAK3, NFYB и др.); другие гены (GSTM1, GSTT1, CYP2E1, NAT2, SLC11A1) [25, 26].
Анализ сцепления между генными локусами при АД выявил ведущую роль гена IL-13, локализованного в хромосоме 5q31-33. Этот пептид является фактором роста В-лимфоцитов, стимулирует биосинтез IgE и экспрессию адгезивных молекул. Кроме того, IL-13 уменьшает биосинтез интерферона-гамма (IF-y) активированными Thl-клетками. Продукция IF-y кодируется двумя генами, расположенными в ChrlO и Chr12. IF-y активирует макрофаги, стимулирует экспрессию молекул МНС, ингибирует активность Th2-лимфоцитов. Хромосома 5q31-33 содержит кластер семейства генов цитокинов (IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF), которые экспрессируются Th2-клетками и играют определяющую роль в манифестации АД, так как под регуляторным влиянием гена IL-4 происходит переключение биосинтеза Ig с IgM на продуцирование IgE и IgG4. В хромосоме 12q14-q24-33 расположены гены IF-y, а также SCF (stem cell factor - фактор стволовых клеток), стимулирующего рост тучных клеток. В хромосоме 17q11.2 идентифицирована разновидность гена RANTES, способствующая повышенной экспрессии сс-хемокинов - хемоаттрактантов для моноцитов и Т-лимфоцитов у больных АД [12, 27].
таким образом, генетическая детерминированность АД достаточно хорошо доказана. нужно отметить, что наследственно обусловлены также местные механизмы формирования АД, которые характеризуются большим накоплением клеток Лангерганса (кЛ) в коже больных детей, изменениями их распределения в эпидермисе, увеличением числа высокоаффинных рецепторов на мембранах кЛ, нарушениями мито-тической активности и функций кератиноцитов, что усиливает пролиферативные процессы в эпидермисе [10, 28]. Генетически детерминировано наличие значительного числа эозинофилов-«долгожителей», устойчивых к апоптозу, что увеличивает их циркуляцию в крови до 3 мес (хотя в норме они функционируют не более 1 мес) и патология синтеза липидов в коже, приводящая к дефициту церамидов и полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) ю6-серии, клинически проявляющейся повышенной сухостью кожи, нарушающей ее барьерную функцию [29-31]. Многочисленные триггеры внутренней и внешней среды, участвующие в реализации наследственной предрасположенности к АД, описаны ранее [4, 14, 32].
Новым патогенетически значимым фактором формирования АД является недостаточность барьерной функции кожи, обусловленная мутацией гена, кодирующего синтез филаг-грина, определяющего темпы конечной дифференцировки эпидермиса и состояние эпидермального дифференцировоч-ного комплекса (ЭДК) [23. 24, 33, 34]. Считается, что генетическая патология филаггрина является ключевым звеном последующей эволюции аллергии в виде «атопического марша» [29, 35, 36].
Темпы формирования атопического воспаления кожи непосредственно обусловлены нарушениями целости эпи-дермального барьера, которую обеспечивают ороговевшие клетки эпидермиса (кератиноциты) и водно-липидная мантия, покрывающая его поверхность. При АД установлен дефицит основных составляющих кожного барьера, таких как жирные кислоты, особенно у-линоленовой кислоты (ю6), церамидов и фермента ю6-десатуразы, что повреждает гидро-липидный слой, увеличивает трансэпидермальные потери воды, приводит к выраженной сухости кожи и повышению ее чувствительности к различным раздражителям [37, 38]. как было указано выше, эти нарушения барьерной функции кожи при АД непосредственно ассоциированы с мутациями в гене, кодирующем филаггрин (human filaggrin gene, FLG) [18, 22, 26, 39].
Филаггрин (производное от «filament aggregating protein») - ключевой гидрофильный белок эпидермиса, аггре-гирующий филаменты кератина и создающий в кератино-
вом слое структурную матрицу, непосредственно участвует в осуществлении его барьерной функции [36, 37, 40]. Филаггрин «сшивает» кератиновые филаменты нековалентными связями, быстро агрегирует с кератиновым цитоскелетом, что приводит к коллапсу зернистых клеток в плоские безъядерные чешуйки. Инактивирующие мутации гена FLG и утрата функции филаггрина способствуют нарушению барьерной функции кожи и ведут к развитию воспаления кожи [11, 15, 24, 30].
Вместе с тем в коже больных АД обнаружен дефицит продукции антимикробных пептидов, необходимых для защиты от бактерий, грибов и вирусов. Ингибирование экспрессии кератиноцитами одного из таких пептидов ф-дефензина 2) в условиях высокой продукции №2-цитокинов объясняет повышенную колонизацию кожи Staphilococcus aureus. При зуде и расчесах инфицирование кожи патогенной флорой многократно увеличивается, что ингибирует апоптоз, усиливает пролиферацию Т-лимфоцитов и обусловливает хронизацию воспаления в коже [41, 42].
Следовательно, молекулярные и клеточные нарушения структурно-функционального состояния кожного барьера при его взаимодействии с аллергенами запускают каскад последующих фаз аллергического воспаления кожи.
в реализации воспаления кожи при АД принимают участие многие клетки, которые по валидности можно условно расположить в последовательный ряд: кератиноциты, эпи-дермальные дендритные клетки (кЛ), лимфоциты, тучные клетки, тканевые эозинофилы и макрофаги.
Кератиноциты инициируют иммунный ответ, немедленно после получения антигенного сигнала они начинают продуцировать в больших количествах тимический стромаль-ный лимфопоэтин (TSLP - thymic stromal lymphopoietin), индуцирующий миграцию кЛ в лимфатические узлы, где эти клетки выполняют антигенпрезентирующую функцию, направленную на индукцию иммунного ответа против чужеродного антигена [43, 44]. Кератиноциты продуцируют регу-ляторные цитокины (IL-1,-8,-16, TNFa и др.), что сближает их с клетками иммунной системы. Их взаимодействие осуществляется через молекулы адгезии - кадгерины, катенины и интегрины. Кератиноциты, подвергающиеся апоптозу, высвобождают хемотаксические факторы и рекрутируют в эпидермис большое количество Т-клеток. Это приводит к увеличению продукции интерферона-гамма (IF-y) и Fas-антигена в очагах поражения кожи [10, 28].
КЛ являются основными клетками иммунной системы кожи, ответственными за IgE-опосредованное накопление аллергенов в коже и их презентацию Т-лимфоцитам. Они рассматриваются как высокопотентные антигенпрезентиру-ющие клетки кожи, ответственные за развитие острой фазы аллергического воспаления в коже и переключения на Th2-иммунный ответ. Число кЛ в коже больных АД значительно выше, чем у здоровых лиц, в этом одна из причин преимущественного поражения кожи при АД. Причем кЛ экс-прессируют TSLPR в большей степени, чем другие клетки, и являются первичными отвечающими клетками на TSLP, что прямо связывает этот цитокин с развитием аллергического ответа [14, 45, 46].
Лимфоциты определяют динамику иммунных нарушений при АД, которая обнаруживается преимущественно в Т-клеточном звене на уровне дифференцировки субпопуляций Т-лимфоцитов [45, 47, 48]. При этом установлено, что имму-нопатогенез АД характеризуется прежде всего не количеством Т-хелперов и Т-супрессоров, а изменениями дифференцирования Т-лимфоцитов и профиля их цитокиновой секреции. Активация Т-хелперов при АД способствует переключению их в сторону Th2-хелперов и сопровождается повышением продукции специфических Th2-цитокинов - IL-4, IL-5, IL-13, TNFa, которые стимулируют преимущественно продукцию IgE и определяют формирование аллергической реакции. Избыток IL-4 в этом случае инициирует активацию преимущественно Th2-клеток. Активированные Т-лимфоциты обна-
руживаются в эпидермисе больных АД как при остром, так и при хроническом воспалении [4, 14, 32, 47].
Такая дифференцировка Т-хелперов в процессе формирования сенсибилизации называется в последние годы ТЫ/ №2-парадигмой [45]. Выявленный дисбаланс между субклассами т-хелперов и установление его роли в развитии поражений кожи при АД изменили представление о диагностическом значении повышения числа Т-хелперов и иммуно-регуляторного индекса (Т-хелперы/Т-супрессоры).
Тучные клетки занимают центральное место в аллергической реакции, так как осуществляют мобилизацию иммунной реакции в месте локализации патогена. Много тучных клеток содержится в коже, их поверхность покрыта специфическими рецепторами РсеШ для ]^Е. Причем каждая тучная клетка имеет приблизительно 300 тыс. таких рецепторов. Учитывая необходимость первичной сенсибилизации тучных клеток, можно полагать, что их регулирующая активность сводится к усилению №2-зависимого иммунного ответа и привлечению эозинофилов как клеток-посредников воспаления [46, 49-51].
Эозинофилы при аллергическом воспалении выделяют целый ряд активных соединений - главный основный белок, нейротоксин эозинофилов, катионный белок эозинофилов, лизофосфолипазу, миелопероксидазу и др. в острой фазе АД эозинофильные реакции реализуются посредством продукции эозинофильных катионных белков, вызывающих развитие экзематозной реакции в коже [52]. Установлена связь между уровнем этих белков и активностью АД, поэтому они могут быть использованы для мониторирования атопиче-ского процесса. В период обострения АД в крови больных возрастает содержание 1Ь-5 и эозинофильных хемокинов, обусловливающих выход эозинофилов из сосудов и рекрутирование их в воспаленную кожу. В этот период сильное воздействие на миграцию эозинофилов оказывают лимфокины, промоторы и хемотаксические факторы [53]. Уникальное свойство эозинофилов выделять цитотоксические факторы, повреждающие липидные мембраны, наличие катионных белков с нейротоксичными свойствами, генерация активных метаболитов кислорода делают эти клетки центральным повреждающим фактором при накоплении в коже больных АД. На высоте этой реакции эозинофилы подавляют активность медиаторов тучных клеток с помощью простагландина Е2 (Р§Е2), фагоцитируют гранулы тучных клеток и инактивиру-ют гепарин. Секреция ингибитора гистамина эозинофилами и фагоцитоз иммунных комплексов, содержащих ]^Е, способствуют уменьшению активности аллергической реакции и участвуют в репарации тучных клеток [45, 54, 55].
не менее важно участие в патогенезе АД моноцитов-макрофагов. Установлено, что при АД моноциты увеличивают продукцию PgЕ2, вызывающего ингибирование секреторной активности ТЫ-клеток и стимуляцию №2-зависимой продукции ИЛ-4. Наряду с этим нарушается продукция И-10 макрофагами, в том числе и кЛ, что усугубляет дисбаланс ТЫЛЪ2-клеток [56].
Таким образом, тучные клетки, Т-хелперы 2-го типа и эозинофилы с помощью схожего профиля цитоки-нов, мембраносвязанных молекул (^р39) и секретируемых В-лимфоцитами ]^Е-антител создают сеть взаимонаправленных сигналов, запускающих и поддерживающих аллергическое воспаление кожи [45, 47, 57].
Фазы патогенеза. Поступление аллергена через барьерные ткани создает разрешающий сигнал для запуска №2-ответа (]^Е-ответа) и переводит готовность к последующим встречам организма с аллергеном на новый облегченный уровень воспроизведения аллергического воспаления [45]. Экспрессия кЛ высокоаффинных рецепторов РсеШ для у лиц, предрасположенных к атопии, обеспечивает активную презентацию Т-лимфоцитам даже минимального количества антигена. Именно на этом этапе формируется направление ответной реакции в сторону преимущественного образования антител изотипа и подготовка клеточных участников аллергической реакции. При первом контакте антиген свя-
зывается с FcsRI на поверхности кЛ, в них аллергены подвергаются ферментативному расщеплению и связываются с HLA-антигенами II класса. Образующийся при этом полипептид специфически распознается Т-клеточным рецептором СБ4+-лимфоцитов. Получив антигенную информацию, кЛ перемещаются в лимфатические узлы, где вступают во взаимодействие с ThO-лимфоцитами, что увеличивает активацию Т-хелперов и запускает процесс их дифференцирования с преимущественным образованием №2-клеток, которые выделяют IL-4, IL-5, IL-13, TNFa и активируют в-лимфоциты, что запускает процесс локальной гиперпродукции специфических IgE-антител [58].
Острая фаза АД характеризуется тем, что поступающий аллерген распознается фиксированными на тучной клетке антителами происходит агрегация IgE и перекрестное реагирование двух FcsRI или более. Этот сигнальный каскад очень быстро (минуты) приводит к активации тучных клеток, выделению преформированных (гистамин, серотонин, триптазы, химазы) и вновь образующихся медиаторов аллергии (PgD2 и PgF2 , тромбоксан А2, фактор активации тромбоцитов (PAF) и лейкотриены (LT) - LTB4, LTD4, LTC4, LTE4), которые определяют острое развитие ранней фазы аллергического ответа и ее клиническую манифестацию [32, 39, 45, 53]. Эти же медиаторы (PAF и LTB4) ответственны в свою очередь, за продолжительную активацию эозинофилов, нейтрофилов, тромбоцитов и Т-лимфоцитов, поддержание воспаления в коже и развитие отсроченной реакции. Очевидно, что острое воспаление кожи связано с активацией №2-клеток и преимущественной продукцией IL-4, который является центральным цитокином аллергического ответа. важнейшая особенность IL-4 состоит в том, что на этой стадии IL-4 ингибируют продукцию IFy и подавляют дифференцировку лимфоцитов в TM-клетки, направляя ее в №2-хелперы. Кроме того, IL-4 и IL-13 способствуют переключению изотипа В-клеток на синтез IgE. Наряду со стимуляцией IgE-ответа IL-4 и IL-10 оказывают угнетающее воздействие на Thl-клетки, при этом блокируется контроль за активностью №2-клеток, осуществляемый путем реципрокного действия IFy, что приводит к персистирующей гиперпродукции IgE, и таким образом замыкается порочный круг атопического воспаления [32, 45].
Вместе с тем повышение уровня IL-4 обусловливает уменьшение продукции филаггрина, что способствует активации ТЫ7 - особого подтипа клеток, продуцирующих IL-17, который как значимый медиатор аллергии ответственен за хронизацию аллергического воспаления в коже преимущественно за счет усиления экспрессии генов IL-4, IL-5, IL-13, увеличения синтеза IgE и IgGl и повышения количества эо-зинофилов. Цитокины IL-17A и IL-17F также обладают про-воспалительными свойствами, способны индуцировать продукцию цитокинов №2-лимфоцитами и вызывать развитие эозинофилии [26, 59].
Хроническая фаза Ад начинает формироваться уже через 4-6 ч после разрешающего воздействия аллергена. Она сопровождается изменениями цитокинового профиля. Th2-хелперы, активно вовлеченные в механизмы формирования этой фазы АД, продуцируют преимущественно IL-5, IL-9, IL-13 и IL-16. Медиаторами хронизации АД становятся также IL-6, IL-8, IF-y, а при длительном течении кожного процесса - IL-3 и колониестимулирующего фактора макрофагов и гранулоцитов (GM-CSF). Доказано, что под действием цитокинов, образующихся разными подтипами клеток Th2 (IL-5), ТЫ7 (IL-17), ТЫ(ГЬ-12, IL-18, IFy), усиливается миграция эозинофилов, тучных клеток, базофилов и макрофагов в воспалительный очаг, изменяется экспрессия филаггрина в коже, нарастает инфильтрация воспалительно измененных тканей, что способствует ремоделированию кожи и определяет темпы хронизации аллергического воспаления [27, 45, 60].
В этой фазе IL-5 и IL-32 играют ведущую роль в регуляции функциональной активности эозинофилов и кератино-цитов. У больных АД в связи с отсроченностью апоптоза наблюдается повышенная выживаемость активированных эози-
нофилов, продуцирующих высокие уровни основного белка эозинофилов, что считается одной из причин поддержания и прогрессирования хронического аллергического воспаления кожи. Для хронического воспаления при АД характерна тканевая гиперчувствительность и инфильтрация кожи эози-нофилами и макрофагами, поэтому такое воспаление часто называют эозинофильным [26, 38, 53].
Вместе с тем совсем недавно было установлено, что основным медиатором усиления и персистенции аллергического воспаления в коже, является периостин (регуляторный белок — остеобластспецифический фактор 2), эндогенная продукция которого существенно увеличивается под действием ТЬ2 цитокинов (П-4 и П-13) [60]. При этом стимулированные последними фибробласты производят периостин, который взаимодействует с ау -интегрином, его функциональным рецептором на кератиноцитах, существенно увеличивая образование провоспалительных цитокинов (включая TSLP), что соответственно ускоряет ТЬ2-иммунный ответ. Причем высокая экспрессия периостина в коже больных АД тесно коррелирует с тяжестью течения болезни [60, 61]. Таким образом, периостин замыкает порочный круг, который связывает Th2-тип иммунного ответа для кератиноцитов и играет важную роль в усилении и хронизации аллергического воспаления кожи [60]. Доказано, что торможение продукции периостина или ау-интегрина предупреждает прогрес-сирование аллергениндуцированного воспаления кожи. Это перспективный путь для разработки молекулярной терапии аллергического воспаления кожи при АД [60, 62].
Таким образом, патогенез АД сочетает в себе дисбаланс клеточного иммунитета и активацию клеточно-опо-средованной аллергической реактивности. При этом цито-кины ТЬ2-типа образуются в более высоких концентрациях, чем цитокины ТЫ-типа [10, 14, 26, 32]. Недостаточность 1Е№-у во внутренней среде обусловливает повышенное высвобождение №2-хелперами проаллергических цитоки-нов и немедленные реакции повышенной чувствительности. И-12 и Ш№у действуют как факторы торможения образования и высвобождения хелперами медиаторов анафилаксии и GM-CSF. Если в ранние периоды онтогенеза не происходит определенной стимуляции бактериальными антигенами наивных Т-лимфоцитов для дифференцировки в ТЫ-хелперы, то число данных хелперов в организме в последующие периоды онтогенеза является недостаточным для подавления секреции медиаторов анафилаксии [45, 58, 60].
Знание механизмов патогенеза и особенностей клеточного и цитокинового ответов на разных стадиях формирования АД позволяют адекватно оценивать клиническую картину болезни и своевременно поставить правильный диагноз [19, 63, 64].
Обследование включает тщательный сбор анамнеза, оценку распространенности и тяжести кожного процесса, оценку степени психологической и социальной дезадаптации больного и влияния заболевания на семью пациента [11, 32, 65].
Диагностическими критериями АД у детей являются: зуд кожи, начало дерматита в раннем возрасте, наследственная предрасположенность (наличие у родственников БА, полли-ноза и др.), типичная возрастная морфология высыпаний и локализация, взаимосвязь симптомов с воздействием аллергена, неспецифическая гиперреактивность кожи [14, 47, 63].
Лечение АД у детей должно быть патогенетическим, комплексным, направленным на купирование аллергического воспаления в коже и сохранение длительной ремиссии [4, 19, 66, 67].
Основными направлениями лечения АД являются: элиминация причинно-значимых аллергенов с назначением диетотерапии и контролем неблагоприятных факторов внешней среды; системная фармакотерапия антигистаминными препаратами и блокаторами медиаторов аллергии; дифференцированная коррекция сопутствующей патологии (лечение болезней системы пищеварения, метаболитная и антиокси-дантная терапия, нормализация функционального состояния
нервной системы, санация очагов хронической инфекции); иммунотерапия; наружная терапия.
Важнейшим условием эффективного управления болезнью является создание гипоаллергенного режима [32]. Эли-минационная диета (ЭД) основана на исключении из рациона пищевых продуктов, роль которых доказана в обострении АД. ЭД должна быть адекватной возрасту детей, сбалансированной по жирам, белкам, углеводам, с соблюдением принципа обязательной замены исключенных продуктов питания равноценными без аллергизирующих факторов. Длительность ЭД определяется индивидуально и должна составлять не менее 6—12 мес. По истечении этого срока проводится ал-лергологическое обследование, определяющее возможность включения в рацион «виновного» продукта.
Фармакотерапия Ад определяется его формой и течением. При обострении АД необходимо назначение антигиста-минных препаратов. В современных условиях не рекомендуется назначать антигистаминные препараты старого поколения из-за их низкой эффективности и побочных эффектов
— прежде всего выраженного седативного действия, нарушающего когнитивные функции больного ребенка. именно поэтому предпочтение необходимо отдавать антигистамин-ным препаратам 2-го поколения (кларитин, эриус, зиртек), так как они имеют высокую специфичность и сродство к Н1-рецепторам, не обладают м-холинолитическим действием, не имеют седативного и кардиотоксического эффектов, не дают тахифилаксии, действуют на обе фазы аллергической реакции и имеют детские лекарственные формы [32, 68].
Важная роль в лечении АД отводится коррекции сопутствующей патологии. Прежде всего, мы рекомендуем дифференцированную коррекцию патологии органов пищеварения. С этой целью следует назначать цитопротекторы (вентер, де-нол), антисекреторные препараты (фосфалюгель, маалокс), регуляторы моторики (мотилиум, тримедат), гепатопротек-торы (эссенциале форте, хофитол). Обязательна эффективная эрадикационная терапия хеликобактерной инфекции [65, 67].
Для коррекции полостного пищеварения и компенсации нарушений функций поджелудочной железы при АД у детей проводится заместительная терапия ферментными препаратами в виде микросфер (креон, панцитрат).
Обязательным является восстановление микробиоценоза кишечника: необходима санация условно-патогенной флоры с использованием кишечных асептиков (эрсефурил, энтерол) с последующей заместительной терапией пробиотиками или синбиотиками. Наиболее эффективным является использование пробиотиков (рела лайф, бифиформ) или синбиотиков — нормоспектрум [32, 42, 67].
Необходимо обеспечить оптимальное психоэмоциональное состояние ребенка и осуществлять его коррекцию седа-тивными и вегетотропными препаратами, а по показаниям
— нейролептиками. Проводится также санация очагов хронической инфекции, метаболитная и антиоксидантная терапия.
Иммунотерапия Ад включает аллергенспецифическую иммунотерапию (АСИТ), использование иммуномодулято-ров, иммуносупрессантов и эфферентных методов лечения. АСИТ является патогенетическим методом лечения АД, действует на все звенья аллергического процесса. Однако в международных документах применение АСИТ при АД не рекомендуется, так как в большинстве клинических исследований не доказана эффективность АСИТ при этом заболевании [4, 32].
Иммунофармакотерапия АД направлена на коррекцию иммунной фазы аллергической реакции. С этой целью используются иммуномодуляторы — соединения, обладающие иммунотропной активностью и в терапевтических дозах восстанавливающие функции иммунной системы. Они назначаются при тяжелом течении АД, осложненном вторичной инфекцией (пиодермией, герпетической и кандидозной), а также при наличии признаков вторичной иммунной недостаточности [9, 32, 65].
наружная терапия является обязательной и важнейшей частью комплексного лечения АД у детей. Она должна быть патогенетически обоснованной и дифференцированной, ее следует проводить с учетом патологических изменений кожи на основе рационального использования различных форм топических лекарственных средств [4, 32, 69].
Целями наружной терапии АД у детей являются купирование воспаления и зуда путем назначения противовоспалительных средств; повышение барьерной функции кожи и восстановление ее водно-липидного слоя с использованием питательных и увлажняющих средств; обеспечение правильного ежедневного ухода за кожей очищающими и увлажняющими средствами.
Для проведения рациональной наружной терапии АД необходимо оценить характер морфологических изменений кожи и выбрать лекарственное средство с учетом механизма действия; правильно подобрать адекватную лекарственную форму в зависимости от активности воспалительного процесса; провести фармакологическую пробу с выбранным лекарственным средством с оценкой реакции через 20 мин, 3—6 и 12—24 ч [32, 69].
Купирование воспаления и зуда кожи проводят наружными противовоспалительными средствами, содержащими топические глюкокортикостероиды (ТГКС) или нестероидные противовоспалительные препараты [34, 67, 70]. ТГКС являются современным стандартом противовоспалительной терапии, так как действуют на все клетки воспаления. Главными мишенями ТГКС в эпидермисе являются кератиноциты и кЛ, экспрессирующие на своей поверхности глюкокортико-стероидные рецепторы. ТГКС связываются с цитозольными ГКС-рецепторами с образованием комплекса липофильного гормона и транслокацией его в ядро клетки (геномный эффект). Такая трансактивация приводит к экспрессии генов, запускающих синтез провоспалительных цитокинов, ТОТ-а, хемокинов и ряда пептидов, что в ряде случаев обусловливает развитие нежелательных побочных эффектов.
Внегеномный эффект ТГКС определяется взаимодействием гормонрецепторного комплекса с цитозольными факторами транскрипции — ядерным фактором каппа В (ШР-кВ) и активирующим протеином (АР-1). В результате этого процесса происходит супрессия транскрипции генов, контролирующих эндогенную продукцию провоспалительных цито-кинов, что сопровождается значимым уменьшением частоты побочных эффектов лечения. Поэтому использование ТГКС с внегеномным механизмом действия при АД является одним из главных путей повышения эффективности и безопасности терапии ТГКС [32, 65].
Показаниями к назначению ТГКС являются тяжелое течение АД или выраженное его обострение и отсутствие эффекта от топической нестероидной терапии в течении 3-5 дней. В острый период АД назначаются ТГКС короткими курсами (5—7 дней), при хроническом течении — по интер-миттирующей методике через день или 2 раза в неделю. Особенностью лечения больных АД является применение ТГКС на фоне обязательного назначения питательных средств для кожи [32, 67, 71]. Однако нужно учитывать, что при длительном, нерациональном применении ТГКС (особенно фторсо-держащих средств с выраженным геномным эффектом) или при неправильной методике их нанесения на кожу возможны побочные эффекты ТГКС. Поэтому при выборе ТГКС для местного лечения АД следует учитывать их химическую структуру, механизм действия, скорость всасывания и особенности выведения.
При уменьшения воспаления, при легком и средне-тяжелом течении АД особенно у маленьких детей наружную терапию следует начинать с применения новых противовоспалительных средств, не содержащих ТГКС. К ним относятся ингибиторы кальциневрина и средства лечебной дерматологической косметики с противовоспалительным эффектом. Топические ингибиторы кальциневрина включают пимекро-лимус (Элидел — 1% крем) и такролимус (протопик 0,1% и
0,03% мазь) [32, 72, 73]. Пимекролимус - селективный ингибитор синтеза провоспалительных цитокинов действует на Т-лимфоциты и тучные клетки, но не влияет на кЛ, образование коллагена и пролиферацию кератиноцитов. Поэтому он не вызывает атрофии кожи даже при длительном применении и может наноситься на любые участки кожи, По существу пимекролимус является средством первой линии для лечения АД у детей на чувствительных участках кожи (лицо, шея, складки).
Такролимус также является ингибитором кальциневрина, угнетает повышенную продукцию провоспалительных цито-кинов и используется при тяжелом и торпидном течении АД или при отсутствии эффекта лечения ТГКС.
Вместе с тем в современных условиях особенно для лечения детей раннего возраста все шире для противовоспалительной наружной терапии АД используются средства лечебной дерматологической косметики. Создано несколько линий таких средств Особое признание получила линия, разработанная на основе термальной воды урьяж, которая представляет собой природный изотонический раствор, имеет нейтральный рН, не содержит ароматизаторов. Эти средства обладают противовоспалительным и асептическим действием, способствуют заживлению повреждений эпидермиса, успокаивают и увлажняют кожу.
При АД у маленьких детей с наличием риска вторичного инфицирования кожи целесообразно использовать новую гамму средств: крем Cu-Zn+, спрей Cu-Zn+ (при экссудации и мокнутии) и гель Cu-Zn+ (для очищения кожи).
Крем Cu-Zn+ - эмульсия с пролонгированной масляной фазой «вода в масле» содержит термальную воду урьяж, инновационный противовоспалительный комплекс TLR2-Regul, глюконаты меди и цинка. Оказывает антисептическое действие за счет влияния меди и цинка на эпидермальную флору, в частности, на Staphylococcus aureus и Malassezia furfur, подавляя их рост, поддерживает физиологический баланс рН на поверхности кожи, восстанавливает дефицитный гидролипидный слой, усиливая барьерную функцию кожи и оказывая успокаивающее действие.
Спрей Cu-Zn+ со смектином специально разработан для зон мокнутия. Он обладает подсушивающим действием за счет смектина, противовоспалительным эффектом благодаря наличию TLR2-Regul-регулирующего комплекса и асептическим действием за счет глюконата меди и цинка.
Гель Cu-Zn+ наносится на поврежденные участки кожи как очищающее средство ежедневно с последующим применением ванны температуры воды 37оС.
Важным и обязательным этапом наружной терапии АД является восстановление целости рогового и водно-липидного слоев кожи с помощью питательных и увлажняющих средств [32, 67]. Этот этап наружной терапии АД определяется как корнеотерапия, т. е. лечение, направленное на гидратацию и питание кожи с использованием увлажняющих и питательных средств (эмольянтов) [74, 75]. Эти средства наносятся на кожу регулярно, ежедневно, не менее 2 раз в день, как на фоне применения топических противовоспалительных средств, а также (что особенно важно) и в период, когда симптомы АД отсутствуют [32, 67].
Для чувствительной кожи детей, страдающих АД, нужны смягчающие и питательные средства с простой формулой, без риска формирования аллергической реакции. Поэтому значительно больше перспектив имеют современные средства лечебной дерматологической косметики, широкий спектр которых рекомендуется для постоянного ухода за кожей.
Среди средств дерматологической косметики особый интерес заслуживают эмольянты [67, 74]. Новейшим поколением таких эмольянтов являются: универсальный крем ксемоз, а для очень сухой кожи - ксемоз церат. Они представляют собой комплекс церастерола-2F и термальной воды урьяж (30%), которые встраиваются в структуру биомембран клеток кожного барьера, восстанавливая гидролипидный слой кожи, обеспечивая ее питание.
Обязательным звеном наружной терапии АД является правильный ежедневный уход за кожей больных детей-ежедневное очищение кожи с использованием мягкой моющей основы, что уменьшает патологические изменения в эпидермисе, восстанавливают его функции и предупреждают обострение болезни. Такой уход повышает эффективность лечения АД и способствует увеличению продолжительности его ремиссии [32, 67].
При этом важно отметить, что прежняя установка дерматологов, запрещающая купание детей при АД (особенно при обострении заболевания), является устаревшей и неправильной по существу.
Наш клинический опыт свидетельствует, что ежедневное купание больного ребенка активно очищает и гидратирует кожу, обеспечивает лучший доступ лекарственных средств и улучшает функции эпидермиса. Причем лучше использовать ванну, чем душ. Для очищения кожи целесообразно использовать непродолжительные (10 мин) прохладные ванны температуры 360С (горячие ванны вызывают обострение) с мягкой моющей основой рН 5,5, не содержащей щелочи. Мы рекомендуем такие средства дерматологической косметики как мыла, гели, муссы, которые специально разработаны для очищения атопической кожи.
Особенно хороший эффект получен нами при использовании дерматологических очищающих средств лаборатории урьяж. Для очищения очень сухой, гиперреактивной кожи с явлениями гиперкератоза лабораторией урьяж разработан мягкий очищающий крем-гель без мыла ксемоз синдет, содержащий липидный комплекс церастерол-2F и термальную воду урьяж (30%), с очень нежной текстурой. Он легко смывается, очищает кожу без пересушивания, не разрушает гидролипидный слой, смягчает, релипидирует и пролонгировано увлажняет кожу.
После ванны нужно только промокнуть поверхность кожи, не вытирая ее досуха и обязательно нанести увлажняющий крем из средств дерматологической косметики (крем есемоз, ксемоз церат, гидрабис).
Правильный уход за кожей детей, страдающих АД, путем очищения, питания и увлажнения позволяет защитить ее от действия вредных факторов, оптимизировать водно-липидный баланс эпидермиса, улучшить состояние кожных покровов, существенно увеличить продолжительность ремиссии и улучшить психосоматическое состояние таких больных.
Таким образом, новые аспекты патогенеза АД являются основой для эффективного управления течением болезни с использованием системного и наружного лечения с применением современных дерматологических технологий, что обеспечивает стойкую ремиссию заболевания и значительно улучшает качество жизни больных детей.
ЛИТЕРАТУРА
1. DaVeiga S.P. Epidemiology of atopic dermatitis: a review. Allergy Asthma Proc. 2012; 33 (3): 227-34.
2. Orfali R.L., Shimizu M.M., Takaoka R., Zaniboni M.C., Ishizaki A.S., CostaA.A. et al. Atopic dermatitis in adults: clinical and epidemiological considerations. Rev. Assoc. Med. Bras. 2013; 59 (3): 270-5.
3. Spergel J.M. Epidemiology of atopic dermatitis and atopic march in children. Immunol. Allergy Clin. N. Am. 2010; 30 (3): 269-80.
4. Баранов А.А., Хаитов Р.М., ред. Аллергология и иммунология. Клинические рекомендации для педиатров. 2-е изд. М.; 2010.
5. EichenfieldL.F., Ellis C.N., Mancini A.J., Paller A.S., Simpson E.L. Atopic dermatitis: epidemiology and pathogenesis update. Semin. Cutan. Med. Surg. 2012; 31 (3, Suppl.): 3-5.
6. Su J.C., Kemp A.S., Varigos G.A. et al. Atopic eczema: Its impact on the family and financial cost. Arch. Dis. Child. 1997; 76 (2): 159-62.
7. Ben-Gashir M.A., Seed P.T., Hay R.J. Quality of life and disease severity are correlated in children with atopic dermatitis. Br. J. Dermatol. 2004; 150: 284-90.
8. WilliamsH.C. Epidemiology of human atopic dermatitis - seven areas of notable progress and seven areas of notable ignorance. Vet. Dermatol. 2013; 24 (1): 3-9.
9. Rahman S., CollinsM, Williams C.M., MaH.L. The pathology and immunology of atopic dermatitis. Inflamm. Allergy Drug Targets. 2011; 10 (6): 486-96.
10. Ou L.S., Huang J.L. Cellular aspects of atopic dermatitis. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2007; 33 (3): 191-8.
11. Kabashima K. New concept of the pathogenesis of atopic dermatitis: Interplay among the barrier, allergy, and pruritus as a trinity. J. Dermatol. Sci. 2013; S0923-1811(13)00055-8.
12. TamariM., TanakaS., Hirota T. Genome-wide association studies of allergic diseases. Allergol. Int. 2013; 62 (1): 21-8.
13. Ober C., Yao T.C. The genetics of asthma and allergic disease: a 21st century perspective. Immunol. Rev. 2011; 242 (1): 10-30.
14. Rajka G. Essential aspects of atopic dermatitis. Berlin Heidelberg; New York: Springer-Verlag; 1989.
15. Palmer C.N., Irvine A.D., Terron-Kwiatkowski A., Zhao Y., Liao H., Lee S.P. et al. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. Nat. Genet. 2006; 38: 441-6.
16. PaternosterL., StandlM., Chen C.M., RamasamyA., B0nnelykkeK., Duijts L. Meta-analysis of genome-wide association studies identifies three new risk loci for atopic dermatitis. Nat. Genet. 2011; 44 (2): 187-92. doi: 10.1038/ng.1017.
17. Esparza-Gordillo J., Weidinger S., F^ster-HolstR et al. A common variant on chromosome 11q13 is associated with atopic dermatitis. Nat. Genet. 2009; 41: 596-601.
18. Margolis D.J., Apter A.J., Gupta J., Hoffstad O., Papadopoulos M., Campbell L.E. et al. The persistence of atopic dermatitis and filaggrin (FLG) mutations in a US longitudinal cohort. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 130 (4): 912-7.
19. Scheinmann P., Pham Thi N., Karila C. Allergic march in children, from rhinitis to asthma: management, indication of immunotherapy. Arch. Pediatr. 2012; 19 (3): 330-4.
20. Bergstrom K.G. Truth or fiction: risk factors for childhood atopic dermatitis. J. Drugs Dermatol. 2012; 11 (1): 126-8.
21. Eigenmann P.A., Hauser C., Brüggen M.C. Skin barrier defects in atopic dermatitis: new treatments? Rev. Med. Suisse. 2011; 7 (321): 2453-6.
22. Heimall J., Spergel J. M. Filaggrin mutations and atopy: consequences for future therapeutics. Expert Rev. Clin. Immunol. 2012; 8 (2): 189-97.
23. Gao P.S., Rafaels N.M., Mu D. et al. Genetic variants in thymic stromal lymphopoietin are associated with atopic dermatitis and eczema herpeticum. Allergy Clin. Immunol. 2010; 125 (6): 1403-7.
24. Irvine A.D., McLean W.H., Leung D.Y. Filaggrin mutations associated with skin and allergic diseases. N. Engl. J. Med. 2011; 365 (14): 1315-27.
25. Gutowska-Owsiak D., Ogg G.S. Cytokine regulation of the epidermal barrier. Clin. Exp. Allergy. 2013; 43 (6): 586-98.
26. Howell M.D., Kim B.E., Gao P., Grant A.V., Boguniewicz M., De-Benedetto A. et al. Cytokine modulation of atopic dermatitis filaggrin skin expression. J. Allergy Clin. Immunol. 2009; 124 (3, Suppl. 2): 7-12.
27. Yamanaka K., Mizutani H. The role of cytokines/chemokines in the pathogenesis of atopic dermatitis. Curr. Probl. Dermatol. 2011; 41: 80-92.
28. Albanesi C. Keratinocytes in allergic skin diseases. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2010; 10 (5): 452-6.
29. Simpson E.L., EichenfieldL.F., Ellis C.N., Mancini A.J., Paller A.S. Current issues in atopic comorbidities and preventing the atopic march. Semin. Cutan Med. Surg. 2012; 31 (3, Suppl.): 6-9.
30. Wolf R., Wolf D. Abnormal epidermal barrier in the pathogenesis of atopic dermatitis. Clin. Dermatol. 2012; 30 (3): 329-34.
31. Ananthapadmanabhan K.P., Mukherjee S., Chandar P. Stratum cor-neum fatty acids: their critical role in preserving barrier integrity during cleansing. Int. J/ Cosmet. Sci. 2013; doi: 10.1111/ics.12042.
32. Смирнова Г.И. Современная концепция лечения атопического дерматита. М.; 2006.
33. McAleer MA, Irvine AD. The multifunctional role of filaggrin in allergic skin disease. J Allergy Clin Immunol. 2013; 131 (2): 280-91.
34. Jakob Mutanu Jungersted, Lars I. Helgren, Julie K. H0gh, Tue Drachman, Gregor B.E. Jemec, Tove Agner. Ceramides and Barrier Function in Healthy Skin. Acta Derm. Venereol. 2010; 90 (3): 350-3.
35. Müller S., Marenholz I., Lee Y.A., Sengler C., Zitnik S.E., Griffioen R.W. et al. Association of filaggrin loss-of-function-mutations with atopic dermatitis and asthma in the Early Treatment of the Atopic Child (ETAC) population. Pediatr Allergy Immunol. 2009; 20 (4): 358-61.
36. OsawaR., AkiyamaM., ShimizuH. Filaggrin gene defects and the risk of developing allergic disorders. Allergol. Int. 2011; 60 (1): 1-9.
37. McAleer M.A., Irvine A.D. The multifunctional role of filaggrin in allergic skin disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2013; 131 (2): 280-91.
38. Kubo A., Nagao K., Amagai M. Epidermal barrier dysfunction and cutaneous sensitization in atopic diseases. J. Clin. Invest. 2012; 122 (2): 440-7.
39. KendallA.C., Nicolaou A. Bioactive lipid mediators in skin inflammation and immunity. Prog. Lipid Res. 2013; 52 (1): 141-64.
40. AfsharM., GalloR.L. Innate immune defense system of the skin. Vet. Dermatol. 2013; 24 (1): 32-8.
41. Savilahti E.M., KukkonenA.K., Haahtela T. Intestinal defensin secretion in infancy is associated with the emergence of sensitization and atopic dermatitis. Clin. Exp. Allergy. 2012; 42 (3): 405-11.
42. KongH.H., Oh J., Deming C. Temporal shifts in the skin microbiome associated with disease flares and treatment in children with atopic dermatitis. Genome Res. 2012; 22 (5): 850-9.
43. Hoffjan S., Stemmler S. On the role of the epidermal differentiation complex in ichthyosis vulgaris, atopic dermatitis and psoriasis. Br. J. Dermatol. 2007; 157 (3): 441-9.
44. Jariwala S.P., Abrams E., Benson A., Fodeman J., Zheng T. The role of thymic stromal lymphopoietin in the immunopathogenesis of atopic dermatitis. Clin. Exp. Allergy. 2011; 41 (11): 1515-20.
45. Bieber Th. Mechanisms of disease. Atopic dermatitis. N. Engl. J. Med. 2008; 358 (3): 1483-94.
46. Гущин И.С. Эпидермальный барьер и аллергия. Российский ал-лергологический журнал. 2007; 2: 3-16.
47. Hanifin J.M., Lobitz W.C. Newer concepts of atopic dermatitis. Arch. Dermatol. 1977; 113: 663-70.
48. Sano Y., Masuda K., Tamagawa-Mineoka R., Matsunaka H., Murakami Y., Yamashita R. et al. Thymic stromal lymphopoietin expression is increased in the horny layer of patients with atopic dermatitis. Clin Exp Immunol. 2013; 171 (3): 330-7.
49. Liu F.T., Goodarzi H., Chen H.Y. IgE, mast cells, and eosinophils in atopic dermatitis. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2013; 41 (3): 298-310.
50. KimB.E., LeungD.Y. Epidermal barrier in atopic dermatitis. Allergy Asthma Immunol. Res. 2012; 4 (1): 12-6.
51. Ando T., Matsumoto K., Namiranian S., Yamashita H., Glatthorn H., KimuraM. et al. Mast cells are required for full expression of aller-gen/SEB-induced skin inflammation. J. Invest. Dermatol. 2013. doi: 10.1038/jid.2013.250.
52. Kita H. Eosinophils: multifunctional and distinctive properties. Int. Arch. Allergy Immunol. 2013; 161 (Suppl. 2): 3-9.
53. OyoshiM.K., HeR., KumarL., Yoon J., GehaR.S. Cellular and molecular mechanisms in atopic dermatitis. Adv. Immunol. 2009; 102 (1): 135-226.
54. FosterE.L., Simpson E.L., Fredrikson L.J., Lee J.J., Lee N.A., Fryer A.D., Jacoby D.B. Eosinophils increase neuron branching in human and murine skin and in vitro. PLoS One. 2011; 6 (7): e22029.
55. Nadif R., Zerimech F., Bouzigon E., Matran R. The role of eosinophils and basophils in allergic diseases considering genetic findings. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2013; 13 (5): 507-13.
56. Hanel K.H., Cornelissen C., Luscher B., Baron J.M. Cytokines and the skin barrier. Int. J. Mol. Sci. 2013; 14 (4): 6720-45.
57. Kasraie S., Werfel T. Role of macrophages in the pathogenesis of atopic dermatitis. Mediators Inflamm. 2013; 2013: 942375.
58. Kamsteeg M., Bergers M., de Boer R., Zeeuwen P.L., Hato S.V, Schalkwijk J., Tjabringa G.S. Type 2 helper T-cell cytokines induce morphologic and molecular characteristics of atopic dermatitis in human skin equivalent. Am. J. Pathol. 2011; 178 (5): 2091-9.
59. Korn T., Bettelli E., OukkaM., Kuchroo V.K. IL-17 and Th17 cells. Annu. Rev. Immunol. 2009; (4): 485-517.
60. Miho Masuoka, Hiroshi Shiraishi, Shoichiro Ohta et al. Periostin promotes chronic allergic inflammation in response to Th2 cytokines J. Clin. Invest. 2012; 122 (7): 2590-600.
61. Shiraishi H., MasuokaM., Ohta S. et al. Periostin contributes to the pathogenesis of atopic dermatitis by inducing TSLP production from keratinocytes. Allergol. Int. 2012; 61 (4): 563-72.
62. Sehra S., Yao W., Nguyen E.T. et al. Periostin regulates goblet cell metaplasia in a model of allergic airway inflammation. J. Immunol. 2011; 186 (8): 4959-66.
63. Смирнова Г.И. Современные принципы диагностики и лечения осложненных форм атопического дерматита у детей. Российский педиатрический журнал. 2010; 5: 37-43.
64. Chou J.S., LeBovidge J., Timmons K. Predictors of clinical success in a multidisciplinary model of atopic dermatitis treatment. Allergy Asthma Proc. 2011; 32 (5): 377-83.
65. Смирнова Г.И. Диагностика и ^временные методы лечения ал-лергодерматозов у детей. Российский педиатрический журнал. 2002; 3: 40-4.
66. Takeuchi Y.L., Christen-Zaech S. Atopic dermatitis in children: general principles of management. Rev. Med. Suisse. 2013; 9 (380): 712-7.
67. Смирнова Г.И. Эффективное лечение атопического дерматита у детей. Российский педиатрический журнал. 2012; 5: 23-30.
68. Simons F.E., Simons K.J. Histamine and H1-antihistamines: celebrat-
ing a century of progress. J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 128 (6): 1139-50.
69. Смирнова Г.И. Патогенетические основы повышения эффективности наружной терапии атопического дерматита у детей. Русский медицинский журнал. 2005; 13 (16): 1075-81.
70. Kircik L.H., Del Rosso J.Q. Nonsteroidal treatment of atopic dermatitis in pediatric patients with a ceramide-dominant topical emulsion formulated with an optimized ratio of physiological lipids. J. Clin. Aesthet Dermatol. 2011; 4 (12): 25-31.
71. SimpsonE., BohlingA., BielfeldtS., Bosc C, KerroucheN. Improvement of skin barrier function in atopic dermatitis patients with a new moisturizer containing a ceramide precursor. J Dermatolog Treat. 2013; 24 (2): 122-5.
72. Wellington K., Jarvis B. Topical pimecrolimus: a review of its clinical potential in the management of atopic dermatitis. Drugs. 2002; 62 (5): 817-40.
73. Kim K.H., Kono T. Overview of efficacy and safety of tacrolimus ointment in patients with atopic dermatitis in Asia and other areas. Int. J. Dermatol. 2011; 50 (9): 1153-61.
74. Simpson E., Dutronc Y. A new body moisturizer increases skin hydration and improves atopic dermatitis symptoms among children and adults. J. Drugs Dermatol. 2011; 10 (7): 744-9.
75. NolanK., MarmurE. Moisturizers: reality and the skin benefits. Dermatol. Ther. 2012; 25 (3): 229-33.
REFERENCES
1. DaVeiga S.P. Epidemiology of atopic dermatitis: a review. Allergy Asthma Proc. 2012; 33 (3): 227-34.
2. Orfali R.L., Shimizu M.M., Takaoka R., Zaniboni M.C., Ishizaki A.S., Costa A.A. et al. Atopic dermatitis in adults: clinical and epidemiological considerations. Rev. Assoc. Med. Bras. 2013; 59 (3): 270-5.
3. Spergel J.M. Epidemiology of atopic dermatitis and atopic march in children. Immunol. Allergy Clin. N. Am. 2010; 30 (3): 269-80.
4. Baranov A.A., Haitov R.M., eds. Allergology and immunology. Guidelines for pediatricians. 2-e Izd. M.: 2010 (in Russian).
5. EichenfieldL.F., Ellis C.N., Mancini A.J., Paller A.S., Simpson E.L. Atopic dermatitis: epidemiology and pathogenesis update. Semin. Cutan. Med. Surg. 2012; 31 (3, Suppl.): 3-5.
6. Su J.C., Kemp A.S., Varigos G.A. et al. Atopic eczema: Its impact on the family and financial cost. Arch. Dis. Child. 1997; 76 (2): 159-62.
7. Ben-Gashir M.A., Seed P.T., Hay R.J. Quality of life and disease severity are correlated in children with atopic dermatitis. Br. J. Dermatol. 2004; 150: 284-90.
8. Williams H.C. Epidemiology of human atopic dermatitis - seven areas of notable progress and seven areas of notable ignorance. Vet. Dermatol. 2013; 24 (1): 3-9.
9. Rahman S., CollinsM., Williams C.M., MaH.L. The pathology and immunology of atopic dermatitis. Inflamm. Allergy Drug Targets. 2011; 10 (6): 486-96.
10. Ou L.S., Huang J.L. Cellular aspects of atopic dermatitis. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2007; 33 (3): 191-8.
11. Kabashima K. New concept of the pathogenesis of atopic dermatitis: Interplay among the barrier, allergy, and pruritus as a trinity. J. Der-matol. Sci. 2013; S0923-1811(13)00055-8.
12. TamariM., Tanaka S., Hirota T. Genome-wide association studies of allergic diseases. Allergol. Int. 2013; 62 (1): 21-8.
13. Ober C., Yao T.C. The genetics of asthma and allergic disease: a 21st century perspective. Immunol. Rev. 2011; 242 (1): 10-30.
14. Rajka G. Essential aspects of atopic dermatitis. Berlin Heidelberg; New York: Springer-Verlag; 1989.
15. Palmer C.N., Irvine A.D., Terron-Kwiatkowski A., Zhao Y., Liao H., Lee S.P. et al. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. Nat. Genet. 2006; 38: 441-6.
16. PaternosterL., StandlM., Chen C.M., RamasamyA., B0nnelykkeK., Duijts L. Meta-analysis of genome-wide association studies identifies three new risk loci for atopic dermatitis. Nat. Genet. 2011; 44 (2): 187-92. doi: 10.1038/ng.1017.
17. Esparza-Gordillo J., Weidinger S., Fiflster-Holst R et al. A common variant on chromosome 11q13 is associated with atopic dermatitis. Nat. Genet. 2009; 41: 596-601.
18. Margolis D.J., Apter A.J., Gupta J., Hoffstad O., Papadopoulos M., Campbell L.E. et al. The persistence of atopic dermatitis and filag-grin (FLG) mutations in a US longitudinal cohort. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 130 (4): 912-7.
19. Scheinmann P., Pham Thi N., Karila C. Allergic march in children, from rhinitis to asthma: management, indication of immunotherapy. Arch. Pediatr. 2012; 19 (3): 330-4.
20. BergstromK.G. Truth or fiction: risk factors for childhood atopic dermatitis. J. Drugs Dermatol. 2012; 11 (1): 126-8.
21. Eigenmann P.A., Hauser C., Brüggen M.C. Skin barrier defects in atopic dermatitis: new treatments? Rev. Med. Suisse. 2011; 7 (321): 2453-6.
22. Heimall J., Spergel J.M. Filaggrin mutations and atopy: consequences for future therapeutics. Expert Rev. Clin. Immunol. 2012; 8 (2): 189-97.
23. Gao P.S., Rafaels N.M., Mu D. et al. Genetic variants in thymic stromal lymphopoietin are associated with atopic dermatitis and eczema herpeticum. Allergy Clin. Immunol. 2010; 125 (6): 1403-7.
24. Irvine A.D., McLean W.H., Leung D.Y. Filaggrin mutations associated with skin and allergic diseases. N. Engl. J. Med. 2011; 365 (14): 1315-27.
25. Gutowska-Owsiak D., Ogg G.S. Cytokine regulation of the epidermal barrier. Clin. Exp. Allergy. 2013; 43 (6): 586-98.
26. Howell M.D., Kim B.E., Gao P., Grant A.V., Boguniewicz M., DeBene-detto A. et al. Cytokine modulation of atopic dermatitis filaggrin skin expression. J. Allergy Clin. Immunol. 2009; 124 (3, Suppl. 2): 7-12.
27. YamanakaK., MizutaniH. The role of cytokines/chemokines in the pathogenesis of atopic dermatitis. Curr. Probl. Dermatol. 2011; 41: 80-92.
28. Albanesi C. Keratinocytes in allergic skin diseases. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2010; 10 (5): 452-6.
29. Simpson E.L., EichenfieldL.F., Ellis C.N., Mancini A.J., Paller A.S. Current issues in atopic comorbidities and preventing the atopic march. Semin. Cutan Med. Surg. 2012; 31 (3, Suppl.): 6-9.
30. Wolf R., Wolf D. Abnormal epidermal barrier in the pathogenesis of atopic dermatitis. Clin. Dermatol. 2012; 30 (3): 329-34.
31. Ananthapadmanabhan K.P., Mukherjee S., Chandar P. Stratum cor-neum fatty acids: their critical role in preserving barrier integrity during cleansing. Int. J/ Cosmet. Sci. 2013; doi: 10.1111/ics.12042.
32. Smirnova G.I. The modern concept of treatment of atopic dermatitis. M.; 2006 (in Russian).
33. McAleer MA, Irvine AD. The multifunctional role of filaggrin in allergic skin disease. J Allergy Clin Immunol. 2013; 131 (2): 280-91.
34. Jakob Mutanu Jungersted, Lars I. Helgren, Julie K. H0gh, Tue Drachman, Gregor B.E. Jemec, Tove Agner. Ceramides and Barrier Function in Healthy Skin. Acta Derm. Venereol. 2010; 90 (3): 350-3.
35. Müller S., Marenholz I., Lee Y.A., Sengler C., Zitnik S.E., Griffioen R.W. et al. Association of filaggrin loss-of-function-mutations with atopic dermatitis and asthma in the Early Treatment of the Atopic Child (ETAC) population. Pediatr Allergy Immunol. 2009; 20 (4): 358-61.
36. OsawaR., AkiyamaM., ShimizuH. Filaggrin gene defects and the risk of developing allergic disorders. Allergol. Int. 2011; 60 (1): 1-9.
37. McAleer M.A., Irvine A.D. The multifunctional role of filaggrin in allergic skin disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2013; 131 (2): 280-91.
38. Kubo A., Nagao K., Amagai M. Epidermal barrier dysfunction and cutaneous sensitization in atopic diseases. J. Clin. Invest. 2012; 122 (2): 440-7.
39. Kendall A.C., Nicolaou A. Bioactive lipid mediators in skin inflammation and immunity. Prog. Lipid Res. 2013; 52 (1): 141-64.
40. AfsharM., GalloR.L. Innate immune defense system of the skin. Vet. Dermatol. 2013; 24 (1): 32-8.
41. SavilahtiE.M., KukkonenA.K., Haahtela T. Intestinal defensin secretion in infancy is associated with the emergence of sensitization and atopic dermatitis. Clin. Exp. Allergy. 2012; 42 (3): 405-11.
42. Kong H.H., Oh J., Deming C. Temporal shifts in the skin microbiome associated with disease flares and treatment in children with atopic dermatitis. Genome Res. 2012; 22 (5): 850-9.
43. Hoffjan S., Stemmler S. On the role of the epidermal differentiation complex in ichthyosis vulgaris, atopic dermatitis and psoriasis. Br. J. Dermatol. 2007; 157 (3): 441-9.
44. Jariwala S.P., Abrams E., Benson A., Fodeman J., Zheng T. The role of thymic stromal lymphopoietin in the immunopathogenesis of atopic dermatitis. Clin. Exp. Allergy. 2011; 41 (11): 1515-20.
45. Bieber Th. Mechanisms of disease. Atopic dermatitis. N. Engl. J. Med. 2008; 358 (3): 1483-94.
46. Gushin I.S. The epidermal barrier, and allergies. Rossiyskiy allergo-logicheskyi zhurnal. 2007; 2: 3-16 (in Russian).
47. Hanifin J.M., Lobitz W.C. Newer concepts of atopic dermatitis. Arch. Dermatol. 1977; 113: 663-70.
48. Sano Y., Masuda K., Tamagawa-Mineoka R., Matsunaka H., Murakami Y., YamashitaR. et al. Thymic stromal lymphopoietin expression is increased in the horny layer of patients with atopic dermatitis. Clin Exp Immunol. 2013; 171 (3): 330-7.
49. LiuF.T., GoodarziH., ChenH.Y. IgE, mast cells, and eosinophils in
atopic dermatitis. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2013; 41 (3): 298310.
50. Kim B.E., Leung D.Y. Epidermal barrier in atopic dermatitis. Allergy Asthma Immunol. Res. 2012; 4 (1): 12=-6.
51. Ando T., Matsumoto K., Namiranian S., Yamashita H., Glatthorn H., Kimura M. et al. Mast cells are required for full expression of aller-gen/SEB-induced skin inflammation. J. Invest. Dermatol. 2013. doi: 10.1038/jid.2013.250.
52. Kita H. Eosinophils: multifunctional and distinctive properties. Int. Arch. Allergy Immunol. 2013; 161 (Suppl. 2): 3-9.
53. Oyoshi M.K., He R., KumarL., Yoon J., GehaR.S. Cellular and molecular mechanisms in atopic dermatitis. Adv. Immunol. 2009; 102 (1): 135-226.
54. FosterE.L., Simpson E.L., Fredrikson L.J., Lee J.J., Lee N.A., Fryer A.D., Jacoby D.B. Eosinophils increase neuron branching in human and murine skin and in vitro. PLoS One. 2011; 6 (7): e22029.
55. Nadif R., Zerimech F., Bouzigon E., Matran R. The role of eosinophils and basophils in allergic diseases considering genetic findings. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2013; 13 (5): 507-13.
56. Hanel K.H., Cornelissen C., Luscher B., Baron J.M. Cytokines and the skin barrier. Int. J. Mol. Sci. 2013; 14 (4): 6720-45.
57. Kasraie S., Werfel T. Role of macrophages in the pathogenesis of atopic dermatitis. Mediators Inflamm. 2013; 2013: 942375.
58. Kamsteeg M., Bergers M., de Boer R., Zeeuwen P.L., Hato S.V., Schalkwijk J., Tjabringa G.S. Type 2 helper T-cell cytokines induce morphologic and molecular characteristics of atopic dermatitis in human skin equivalent. Am. J. Pathol. 2011; 178 (5): 2091-9.
59. Korn T., Bettelli E, Oukka M., Kuchroo V.K. IL-17 and Th17 cells. Annu. Rev. Immunol. 2009; (4): 485-517.
60. Miho Masuoka, Hiroshi Shiraishi, Shoichiro Ohta et al. Periostin promotes chronic allergic inflammation in response to Th2 cytokines J. Clin. Invest. 2012; 122 (7): 2590-600.
61. Shiraishi H., MasuokaM., Ohta S. et al. Periostin contributes to the pathogenesis of atopic dermatitis by inducing TSLP production from keratinocytes. Allergol. Int. 2012; 61 (4): 563-72.
62. Sehra S., Yao W., Nguyen E.T. et al. Periostin regulates goblet cell metaplasia in a model of allergic airway inflammation. J. Immunol. 2011; 186 (8): 4959-66.
63. Smirnova G.I. Modern principles of diagnostics and treatment of complicated forms of atopic dermatitis in children. Rossiyskiy pedi-atricheskiy zhurnal. 2010; 5: 37-43 (in Russian).
64. Chou J.S., LeBovidge J., Timmons K. Predictors of clinical success in a multidisciplinary model of atopic dermatitis treatment. Allergy Asthma Proc. 2011; 32 (5): 377-83.
65. Smirnova G.I. Diagnosis and modern methods of treatment of aller-godermatosis in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2002; 3: 40-4 (in Russian).
66. Takeuchi Y.L., Christen-Zaech S. Atopic dermatitis in children: general principles of management. Rev. Med. Suisse. 2013; 9 (380): 712-7.
67. Smirnova G.I. Effective treatment of atopic dermatitis in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2012; 5: 23-30 (in Russian).
68. Simons F.E., Simons K.J. Histamine and H1-antihistamines: celebrating a century of progress. J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 128 (6): 1139-50.
69. Smirnova G.I. Pathogenetic basis of increase of efficiency of external therapy of atopic dermatitis in children. Russkiy medicinskiy zhur-nal. 2005; 13 (16): 1075-81 (in Russian).
70. Kircik L.H., Del Rosso J.Q. Nonsteroidal treatment of atopic dermatitis in pediatric patients with a ceramide-dominant topical emulsion formulated with an optimized ratio of physiological lipids. J. Clin. Aesthet Dermatol. 2011; 4 (12): 25-31.
71. SimpsonE., BohlingA., Bielfeldt S., Bosc C, KerroucheN. Improvement of skin barrier function in atopic dermatitis patients with a new moisturizer containing a ceramide precursor. J Dermatolog Treat. 2013; 24 (2): 122-5.
72. WellingtonK., JarvisB. Topical pimecrolimus: a review of its clinical potential in the management of atopic dermatitis. Drugs. 2002; 62 (5): 817-40.
73. Kim K.H., Kono T. Overview of efficacy and safety of tacrolimus ointment in patients with atopic dermatitis in Asia and other areas. Int. J. Dermatol. 2011; 50 (9): 1153-61.
74. Simpson E., Dutronc Y. A new body moisturizer increases skin hydration and improves atopic dermatitis symptoms among children and adults. J. Drugs Dermatol. 2011; 10 (7): 744-9.
75. Nolan K., Marmur E. Moisturizers: reality and the skin benefits. Dermatol. Ther. 2012; 25 (3): 229-33.
nocTynnna 02.09.13
