Атопический дерматит у детей: достижения и перспективы

Смирнова Галина И.

99

REVIEW

ОБЗО

РЫ

Смирнова Г.И.

АТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТ У ДЕТЕЙ: ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова», 119991, г. Москва, Россия, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Представлены данные, характеризующие современную триаду патогенеза атопического дерматита (АД): генетическая предрасположенность к атопии, нарушения целостности эпидермального барьера и каскад иммунных реакций, реализующих аллергическое воспаление в коже. Описаны ведущие механизмы формирования АД, основные направления патогенетически обоснованного лечения АД у детей и указаны перспективы использования новых биологических препаратов - специфических блокаторов провоспалительных цитокинов, вовлеченных в реализацию АД, - кризаборол, апремиласт, дупилумаб, лебрикизумаб, тралокинумаб, тезепелумаб и др. Детально представлена наружная терапия атопических повреждений кожи у детей с использованием средств современной дерматологической косметики.

Ключевые слова: обзор; патогенез атопического дерматита у детей; фазы АД; особенности наружной терапии атопического дерматита; фармакотерапия АД, специфические блокаторы провоспалительных цитокинов; современные средства дерматологической косметики.

Для цитирования: Смирнова Г.И. Атонический дерматит у детей: достижения и перспективы. Российский педиатрический журнал. 2017; 20 (2): 99-107. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20 (2)-99-107

Smirnova G.I.

CURRENT CONCEPTS OF ATOPIC DERMATITIS IN CHILDREN: PROBLEMS AND PROSPECTS

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 8, building 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation

There are presented modern data describing the current understanding of the pathogenesis of atopic dermatitis (AD): a genetic predisposition to atopy, disruptions of epidermal barrier integrity and a cascade of immune responses, contributing allergic inflammation in the skin. There are both described several mechanisms of acute and chronic phases of AD, the main directions of pathogenetically substantiated treatment of AD in children and indicated the prospects of new preparations specific blockers of proinflammatory cytokines involved in the development of AD - crisaborole, apremi-last, dupilumab, lebrikizumab, tralokinumab, tezepelumab. There is especially presented in details external therapy of atopic skin lesions in children with the use of means of modern dermatological cosmetics.

Keywords : review; pathogenesis of atopic dermatitis in children; phases of AD; features of topical treatment of atopic dermatitis; pharmacotherapy of AD; specific blockers of proinflammatory cytokines; modern means of dermatological cosmetics.

For citation: Smirnova G.I. Topical Atopic Dermatitis: problems and prospects. Rossiiskiy Pediatricheskiy Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2017; 20 (2): 99-107. (In Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20-2-99-107

For correspondence: Galina I. Smirnova, MD, PhD, DSci., Professor of the Department of Pediatrics and Pediatric Infectious Diseases, Faculty of Pediatrics of the I. M. Sechenov First Moscow State Medical University, 8, building 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation. E-mail [email protected]

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Acknowledgement. The study had no sponsorship.

Received 10.02.2017 Accepted 17.02.2017

Н

епрерывныи рост распространенности атопического дерматита (АД) у детеИ, значимые изменения качества жизни больных и существенное увеличение стоимости его комплексной терапии определяют актуальность этой формы аллергической патологии [1-3]. В различных странах мира АД выявляется у 6-25%, а в России - до 30-

Для корреспонденции: Смирнова Галина Ивановна, засл. врач РФ, доктор мед. наук, проф., каф. педиатрии и детских инфекционных болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, e-mail: gismirnova@ yandex.ru

35% населения [4-6]. В связи с этим новые вопросы молекулярной диагностики и эффективного персонализированного лечения АД приобретают все большее медико-социальное и экономическое значение [7, 8]. Совершенно новые перспективы открываются при использовании понимания закономерностей патогенеза АД у детей для разработки стратегии ранних интервенционных мероприятий и профилактики АД [9, 10].

В последние годы значительно изменился пато-морфоз АД: выявляется более ранняя манифестация (сразу после рождения или в первые месяцы жизни);

1ПП DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-2-99-107

ОБЗОР

увеличились частота тяжелых форм АД с расширением площади поражения кожи и число больных АД с непрерывно рецидивирующим течением, торпидным к традиционной терапии. Эти факторы являются ведущими стимулами разработки эффективных стратегий управления болезнью. Однако самой значимой проблемой остается непрерывный рост частоты АД у детей раннего возраста, что требует организации широкой профилактики формирования атопии [10, 11].

Молекулярные исследования, проведенные в последние годы, способствовали созданию новой концепции патогенеза АД, включающей триаду ведущих механизмов: генетическую предрасположенность к атопии, нарушения целостности эпидермального барьера и каскад иммунных реакций, реализующих аллергическое воспаление в коже [8—11].

Общегеномные исследования (GWAS), показали, что АД является генетически детерминированным заболеванием. Об этом свидетельствуют ранние проявления болезни, высокая степень конкор-дантности (77% у однояйцовых близнецов и только 15% у двуяйцовых), а также двукратное увеличение риска болезни у ребенка, один из родителей которого страдает атопией. В случае, если больны оба родителя, риск возрастает более чем в 5 раз [4, 12-15].

Установлено, что мутации гена филаггрина ^ЬО), ответственного за целостность эпидермаль-ного барьера и уменьшение его экспрессии, являются ведущими факторами, предрасполагающими к формированию атопии. Другие геномные дефекты определяют направленность иммунных нарушений, формирование атопии и реализации «атопического марша» [15-17]. При анализе 600 000 генетических вариантов было идентифицировано только восемь новых генетических областей, ассоциированных с АД: причем наиболее высокая повторяемость выявлена для следующих локусов хромосом: 1Ц13.5; 11р15.4; Ц21 (область расположена смежно с геном филаггрина ^ЬО) и содержит ряд генов-регуляторов структуры и функции эпидермиса); 2ql2 (содержит рецепторы цитокинов !ЫКЫ, IL18R1 и И33, последний секрети-руется в поврежденных тканях кожи, инициирует иммунные ответы ^2-типа и вовлечен в патогенез АД; 3ql3.2 3р21.33; 5q22.1 и 20ql3.33 (регионы, непосредственно связанные с геном FLG); 5q31.1 (локус содержит кластер из цитокина и генов иммунного ответа); 7р22; 5q23-31, 6р21.1-р23, 10q21.21^13 (на этой хромосоме картирован ген, кодирующий Р-цепь высокоаффинного рецептора для ^Ё (БсвЫ); 12ql4-24.33 и 13q11—32. Полагают, что здесь расположены наиболее важные гены атопии [13-15].

Анализ сцепления между генными локусами при АД выявил существенное значение гена ^-13, локализованного в хромосоме 5q31-33. Этот пептид является фактором роста В-лимфоцитов, стимулирует биосинтез ^Ё и экспрессию адгезивных молекул. Кроме того ^-13 уменьшает биосинтез интерферона-гамма (ЮТ-у) активированными ТЫ-клетками [1214]. Интересно отметить, что одним из перспективных путей таргетной терапии АД являются исследования эффектов ингибиторов ^-13 [18].

Вместе с тем наследственно обусловлены ло-

кальные изменения кожи и эпидермального барьера, способствующие ранней реализации АД у детей. Они характеризуются значимым накоплением клеток Лангерганса (КЛ) в коже больных детей, изменениями их распределения в эпидермисе, увеличением числа высокоаффинных рецепторов на мембранах КЛ, нарушениями митотической активности и функций кератиноцитов. При АД генетически детерминированы наличие значительного числа эозинофилов-"долгожителей", устойчивых к апоптозу, что увеличивает их циркуляцию в крови до 3 мес (хотя в норме они функционируют не более 1 мес), и патология синтеза липидов в коже, клинически проявляющаяся повышенной сухостью кожи, нарушающей ее барьерную функцию [19, 20].

Патогенетически значимым фактором формирования АД и мишенью для направленной терапии является недостаточность барьерной функции кожи, обусловленная мутацией гена, кодирующего синтез филаггрина (FLG), определяющего темпы конечной дифференцировки эпидермиса и состояние эпидер-мального дифференцировочного комплекса [21, 22]. Показано, что генетическая патология филаггрина является ключевым звеном последующей эволюции аллергии в виде «атопического марша» [23, 24]. При АД установлен дефицит основных липидных составляющих кожного барьера, таких как церамиды и полиненасыщенные жирные кислоты ю6-серии, особенно у-линоленовой кислоты (ю6), и уменьшение активности фермента ю6-десатуразы, что повреждает гидролипидный слой кожи, увеличивает трансэпи-дермальные потери воды, приводит к ее выраженной сухости и повышению чувствительности к различным раздражителям [20, 25, 26]. Как указано выше, эти нарушения барьерной функции кожи при АД непосредственно ассоциированы с мутациями в гене, кодирующем филаггрин (human filaggrin gene, FLG) [14-16].

Филаггрин (производное от «filament aggregating protein») - ключевой гидрофильный белок эпидермиса, аггрегирующий филаменты кератина и создающий в кератиновом слое структурную матрицу, непосредственно участвует в осуществлении его барьерной функции. Инактивирующие мутации гена FLG и утрата функций филаггрина определяют нарушения барьерной функции кожи и ведут к развитию воспаления кожи [27].

Вместе с тем в коже больных АД обнаружен дефицит продукции антимикробных пептидов, необходимых для защиты против бактерий, грибов и вирусов. Ингибирование экспрессии кератиноцитами одного из таких пептидов ф-дефензин 2) в условиях высокой продукции ^2-цитокинов объясняет повышенную колонизацию кожи Staphilococcus aureus [28]. При зуде и расчесах инфицирование кожи патогенной флорой многократно увеличивается, что ингибирует апоптоз, усиливает пролиферацию Т-лимфоцитов и обусловливает хронизацию воспаления в коже.

В реализации воспаления кожи при АД принимают участие многие клетки, которые по валидности можно условно расположить в последовательный ряд: кератиноциты, эпидермальные дендритные клет-

101.

REVIEW

ки (клетки Лангерганса), лимфоциты, тучные клетки, тканевые эозинофилы и макрофаги.

Кератиноциты инициируют иммунный ответ, немедленно после получения антигенного сигнала они начинают продуцировать в больших количествах ти-мический стромальный лимфопоэтин (TSLP - thymic stromal lymphopoietin), индуцирующий миграцию КЛ в лимфатические узлы, где эти клетки выполняют антигенпрезентирующую функцию, направленную на индукцию иммунного ответа против чужеродного антигена [29, 30]. Кератиноциты продуцируют регуляторные цитокины (IL1, 8, 16, TNFa и др.), что сближает их с клетками иммунной системы. Их взаимодействие осуществляется через молекулы адгезии - кадгерины, катенины и интегрины. Керати-ноциты, подвергающиеся апоптозу, высвобождают хемотаксические факторы и рекрутируют в эпидермис большое количество Т-клеток. Это приводит к увеличению продукции интерферона-гамма (INF-y) и Fas-антигена в очагах поражения кожи.

Клетки Лангерганса (КЛ) являются основными клетками иммунной системы кожи, ответственными за IgE-опосредованное накопление аллергенов в коже и их презентацию Т-лимфоцитам. Они рассматриваются как высокопотентные антигенпрезентирующие клетки кожи, ответственные за развитие острой фазы аллергического воспаления в коже и переключения на Th2-иммунный ответ. Число КЛ в коже больных АД значительно выше, чем у здоровых лиц, в этом одна из причин преимущественного поражения кожи при АД [31, 32].

Лимфоциты определяют динамику иммунных нарушений при АД, которая обнаруживается преимущественно в Т-клеточном звене на уровне диффе-ренцировки субпопуляций Т-лимфоцитов [33]. При этом установлено, что иммунопатогенез АД характеризуется прежде всего не количеством Т-хелперов и Т-супрессоров, а изменениями дифференцирования Т-лимфоцитов и профиля их цитокиновой секреции. Активация Т-хелперов при АД способствует переключению их в сторону Th2-хелперов и сопровождается повышением продукции специфических Th2-цитокинов - IL-4, IL-5, IL-13, TNFa, которые стимулируют преимущественно продукцию IgE и определяют формирование аллергической реакции. Избыток IL-4 в этом случае инициирует активацию преимущественно Th2-клеток. Активированные Т-лимфоциты обнаруживаются в эпидермисе больных АД как при остром, так и при хроническом воспалении. Выраженная дифференцировка Т-хелперов в процессе формирования сенсибилизации определяется как Th1/Th2-парадигма [34].

Тучные клетки занимают центральное место в аллергической реакции, так как осуществляют мобилизацию иммунной реакции в месте локализации патогена. Много тучных клеток содержится в коже, их поверхность покрыта специфическими рецепторами FcsRI для IgE. Учитывая первичную сенсибилизацию тучных клеток, можно полагать, что их регулирующая активность сводится к усилению Th2-зависимого иммунного ответа и привлечению эози-нофилов в очаг аллергического воспаления [35, 36].

Эозинофилы выделяют целый ряд активных соединений - главный основный белок, нейротоксин эозинофилов, катионный белок эозинофилов, лизо-фосфолипазу, миелопероксидазу и др. В острой фазе АД продукция эозинофильных катионных белков вызывает развитие экзематозной реакции в коже. Установлена связь между уровнем этих белков и активностью АД, поэтому они могут быть использованы для мониторирования атопического процесса. Уникальное свойство эозинофилов выделять цитотоксиче-ские факторы, повреждающие липидные мембраны, наличие катионных белков с нейротоксичными свойствами, генерация активных метаболитов кислорода делают эти клетки существенным повреждающим фактором при их накоплении в коже больных АД [37, 38].

Не менее важно участие в патогенезе АД моноцитов-макрофагов, которые увеличивают продукцию PgE2, ингибирующего секреторную активность Thl-клеток и стимуляцию ^2-зависимой продукции ИЛ-4. При этом нарушается продукция IL-10 макрофагами, что усугубляет дисбаланс Th1/Th2-клеток [32, 34].

Таким образом, при АД активные клетки с помощью схожего профиля цитокинов, мембраносвязан-ных молекул и IgE-антител создают сеть взаимонаправленных сигналов, запускающих и поддерживающих аллергическое воспаление кожи [18, 39].

Фазы патогенеза. Поступление аллергена через барьерные ткани создает разрешающий сигнал для запуска ^2-ответа (IgE-ответа) и переводит готовность к последующим встречам организма с аллергеном на новый облегченный уровень воспроизведения аллергического воспаления [33]. Экспрессия КЛ высокоаффинных рецепторов FcsRI для IgE у лиц, предрасположенных к атопии, обеспечивает активную презентацию Т-лимфоцитам даже минимального количества антигена. Именно на этом этапе формируются направление ответной реакции в сторону преимущественного образования антител изотипа IgE и подготовка клеточных участников аллергической реакции. При первом контакте антиген связывается с FcsRI на поверхности КЛ, в них аллергены подвергаются ферментативному расщеплению и связываются с HLA-антигенами II класса. Образующийся при этом полипептид специфически распознается Т-клеточным рецептором CD4+ лимфоцитов. Получив антигенную информацию, КЛ перемещаются в лимфатические узлы, где вступают во взаимодействие с ThO-лимфоцитами, что увеличивает активацию Т-хелперов и запускает процесс их дифференцирования с преимущественным образованием ^2-клеток, которые выделяют IL-4, IL-5, IL-13, TNFa и активируют В-лимфоциты, что запускает процесс локальной гиперпродукции специфических IgE-антител.

Острая фаза АД характеризуется тем, что поступающий аллерген распознается фиксированными на тучной клетке антителами, происходят агрегация IgE и перекрестное реагирование двух или более FcsRI. Этот сигнальный каскад очень быстро (мин) приводит к активации тучных клеток, выделению преформиро-ванных (гистамин, серотонин, триптазы, химазы) и

ОБЗОР

вновь образующихся медиаторов аллергии (PgD2 и PgF2a, тромбоксан А2, фактор активации тромбоцитов (РАБ) и лейкотриены (LT) - LTB4, LTD4, LTC4, ЦТЕ4), которые определяют острое развитие ранней фазы аллергического ответа и ее клиническую манифестацию [40]. Эти же медиаторы (РАБ и ШВ4) ответственны в свою очередь за продолжительную активацию эозинофилов, нейтрофилов, тромбоцитов и Т-лимфоцитов, поддержание воспаления в коже и развитие отсроченной реакции. Очевидно, что острое воспаление кожи связано с активацией ^2-клеток и преимущественной продукцией ^-4, который является центральным цитокином аллергического ответа. Важнейшая особенность ^-4 состоит в том, что на этой стадии ^-4 ингибирует продукцию Ш-у и подавляет дифференцировку лимфоцитов в ТЫ-клетки, направляя ее в ^2-хелперы. Кроме того, ^-4 и 13 способствуют переключению изотипа В-клеток на синтез ^Ё. Наряду со стимуляцией IgЁ-ответа ^-4 и IL-10 оказывают угнетающее воздействие на ТЫ-клетки, при этом блокируется контроль за активностью ^2-клеток, осуществляемый путем реципрок-ного действия Шу, что приводит к персистирующей гиперпродукции ^Е и таким образом замыкается порочный круг атопического воспаления кожи [10, 18].

Вместе с тем повышение уровней ^-4 обусловливает уменьшение продукции филаггрина, что способствует активации ТЫ7 - особого подтипа клеток, продуцирующих ^-17, который как значимый медиатор аллергии ответственен за хронизацию аллергического воспаления в коже преимущественно за счет усиления экспрессии генов ^4, 5, 13, увеличения синтеза ^Е и IgGl и повышения количества эозинофилов. Цитокины ^-17А и также обладают провоспалительными свойствами, способны индуцировать продукцию цитокинов ^2-лимфоцитами и вызывать развитие эозинофилии [34, 35].

Хроническая фаза АД начинает формироваться уже через 4-6 ч после разрешающего воздействия аллергена. Она сопровождается изменениями цитоки-нового профиля. ^2-хелперы, активно вовлеченные в механизмы формирования этой фазы АД, продуцируют преимущественно ^-5, ^-9, ^-13 и ^-16. Медиаторами хронизации АД становятся также ^-6, ^-8, Ш-у, а при длительном течении кожного процесса -^-3 и колониестимулирующего фактора макрофагов и гранулоцитов (GM-CSf). Доказано, что под действием цитокинов, образующихся разными подтипами клеток: ТЬ2 (Ш-5), Тh17 (IL-17), ТЫ (Ш-12, IL-18, ЮТу), усиливается миграция эозинофилов, тучных клеток, базофилов и макрофагов в воспалительный очаг, изменяется экспрессия филаггрина в коже, нарастает инфильтрация воспалительно измененных тканей, что способствует ремоделированию кожи и определяет темпы хронизации аллергического воспаления [31, 38].

Вместе с тем недавно установлено, что значимым медиатором усиления и персистенции аллергического воспаления в коже является периостин (регулятор-ный белок - остеобластспецифический фактор 2), эндогенная продукция которого существенно увеличивается под действием ^2-цитокинов (^-4 и ^-13)

[41]. Стимулированные последними фибробласты производят периостин, который взаимодействует с ау-интегрином, его рецептором на кератиноцитах, существенно увеличивая образование провоспалитель-ных цитокинов (включая TSLP), что соответственно ускоряет ^2-иммунный ответ. Причем высокая экспрессия периостина в коже больных АД тесно коррелирует с тяжестью течения болезни [42, 43]. Пе-риостин замыкает порочный круг, который связывает ^2-иммунный ответ для кератиноцитов и играет важную роль в усилении и хронизации аллергического воспаления кожи. Доказано, что торможение продукции периостина или ау-интегрина предупреждает прогрессирование аллергениндуцированного воспаления кожи. Это перспективный путь для разработки персонифицированной молекулярной терапии аллергического воспаления кожи при АД [42].

Таким образом, патогенез АД сочетает дисбаланс клеточного иммунитета и активацию клеточно-опосредованной аллергической реактивности. При этом цитокины ^2-типа образуются в более высоких концентрациях, чем цитокины ТЫ-типа. Недостаточность Ш-у во внутренней среде обусловливает повышенное высвобождение ^2-хелперами проал-лергических цитокинов и немедленные реакции повышенной чувствительности. Если в ранние периоды онтогенеза не происходит определенной стимуляции бактериальными антигенами наивных Т-лимфоцитов для дифференцировки в ТЫ-хелперы, то число данных хелперов в организме в последующие периоды онтогенеза является недостаточным для подавления секреции медиаторов анафилаксии [43].

Понимание патогенеза, клеточного и цитокиново-го ответа на разных стадиях формирования АД позволяет адекватно оценивать клиническую картину болезни и своевременно поставить правильный диагноз. При этом довольно трудным, но перспективным путем представляется поиск новых биомаркеров формирования и активности АД у детей [44].

Диагностическими критериями АД у детей являются зуд кожи, начало дерматита в раннем возрасте, наследственная предрасположенность (наличие у родственников БА, поллиноза и др.), типичная возрастная морфология высыпаний и локализация, взаимосвязь симптомов с воздействием аллергена, неспецифическая гиперреактивность кожи [45].

Лечение АД у детей должно быть патогенетическим, комплексным, направленным на купирование аллергического воспаления в коже и сохранение длительной ремиссии. Основными направлениями лечения АД являются элиминация причинно-значимых аллергенов с назначением диетотерапии и контролем неблагоприятных факторов внешней среды; системная фармакотерапия антигистаминными препаратами и блокаторами медиаторов аллергии; дифференцированная коррекция сопутствующей патологии (лечение болезней системы пищеварения, метаболитная и антиоксидантная терапия, нормализация функционального состояния нервной системы, санация очагов хронической инфекции); иммунотерапия; наружная терапия [45-47].

Важнейшим условием эффективного управления

103.

REVIEW

АД является создание гипоаллергенного режима. Элиминационная диета должна быть адекватной возрасту детей, сбалансированной по жирам, белкам, углеводам, с соблюдением принципа обязательной замены исключенных продуктов питания равноценными без аллергизирующих факторов. Ее длительность определяется индивидуально и должна составлять не менее 6-12 мес.

Системная фармакотерапия АД определяется его формой и течением. При обострении АД необходимо назначение антигистаминных препаратов. Из-за низкой эффективности и выраженного седатив-ного действия, нарушающего когнитивные функции больного ребенка, не рекомендуется назначать анти-гистаминные препараты старого поколения. Предпочтение необходимо отдавать антигистаминным препаратам 2-го поколения, так как они имеют высокую специфичность и сродство к Н1-рецепторам, действуют на обе фазы аллергической реакции и имеют детские лекарственные формы [48].

Важная роль в лечении АД отводится коррекции сопутствующей патологии. Прежде всего мы рекомендуем дифференцированную коррекцию патологии органов пищеварения. С этой целью следует назначать цитопротекторы, антисекреторные препараты, регуляторы моторики, гепатопротекторы. Обязательна эффективная эрадикационная терапия хели-кобактерной инфекции. Для коррекции полостного пищеварения и компенсации нарушений функций поджелудочной железы при АД у детей проводится заместительная терапия ферментными препаратами в виде микросфер.

Обязательным является восстановление микробиоценоза кишечника: при этом необходима санация условно-патогенной флоры с использованием кишечных асептиков с последующей заместительной терапией пробиотиками или синбиотиками [49].

Необходимо обеспечить оптимальное психоэмоциональное состояние ребенка и осуществлять его коррекцию седативными и вегетотропными препаратами, а по показаниям - нейролептиками. Проводится также санация очагов хронической инфекции, метаболитная и антиоксидантная терапия.

Иммунотерапия АД включает аллергенспецифи-ческую иммунотерапию (АСИТ), использование им-муномодуляторов, иммуносупрессантов и эфферентных методов лечения. АСИТ является патогенетическим методом лечения АД, действует на все звенья аллергического процесса [50].

Иммунофармакотерапия АД направлена на коррекцию иммунной фазы аллергической реакции. С этой целью используются иммуномодуляторы - соединения, обладающие иммунотропной активностью и в терапевтических дозах восстанавливающие функции иммунной системы. Они назначаются при тяжелом течении АД, осложненном вторичной инфекцией (пиодермией, герпетической и кандидозной), а также при наличии признаков вторичной иммунной недостаточности [45, 49].

Наружная терапия является обязательной и важнейшей частью комплексного лечения АД у детей. Она должна быть патогенетически обоснован-

ной и дифференцированной, ее следует проводить с учетом патологических изменений кожи на основе рационального использования различных форм топических лекарственных средств [51].

Целями наружной терапии АД у детей являются купирование воспаления и зуда путем назначения противовоспалительных средств; повышение барьерной функции кожи и восстановление ее водно-липидного слоя с использованием питательных и увлажняющих средств; обеспечение правильного ежедневного ухода за кожей путем назначения очищающих и увлажняющих средств.

Для проведения рациональной наружной терапии АД необходимо оценить характер морфологических изменений кожи и выбрать лекарственное средство с учетом механизма действия; правильно подобрать адекватную лекарственную форму в зависимости от активности воспалительного процесса. Купирование воспаления и зуда кожи проводят наружными противовоспалительными средствами, содержащими топические глюкокортикостероиды (ТГКС) или нестероидные противовоспалительные препараты [52]. ТГКС являются современным стандартом противовоспалительной терапии, так как действуют на все клетки воспаления. Главными мишенями ТГКС в эпидермисе являются кератиноциты и КЛ, экс-прессирующие на своей поверхности глюкокорти-костероидные (ГКС) рецепторы. ТГКС связываются с цитозольными ГКС-рецепторами с образованием комплекса липофильного гормона и транслокацией его в ядро клетки (геномный эффект). Такая трансактивация приводит к экспрессии генов, запускающих синтез провоспалительных цитокинов, TNF-a, хемо-кинов и ряда пептидов, что обусловливает развитие нежелательных побочных эффектов.

Внегеномный эффект ТГКС определяется взаимодействием гормон-рецепторного комплекса с ци-тозольными факторами транскрипции - ядерным фактором каппа В (NF-kB) и активирующим протеином (АР-1). При этом супрессия транскрипции генов, контролирующих эндогенную продукцию провос-палительных цитокинов, способствует уменьшению побочных эффектов лечения. Поэтому использование ТГКС с внегеномным механизмом действия при АД является одним из главных путей повышения эффективности и безопасности терапии [45].

Показаниями к назначению ТГКС являются тяжелое течение АД или выраженное его обострение и отсутствие эффекта от топической нестероидной терапии в течение 3-5 дней. В острый период АД назначаются ТГКС короткими курсами (не более 5-7 дней), при хроническом течении - по интермиттиру-ющей методике через день или 2 раза в неделю. Особенностью лечения больных АД ТГКС является их применение на фоне обязательного назначения питательных средств для кожи. При выборе ТГКС для местного лечения АД следует обязательно учитывать их химическую структуру, механизм действия, скорость всасывания и особенности выведения.

При уменьшения воспаления, при легком и средне-тяжелом течении АД особенно у маленьких детей наружную терапию следует начинать с применения новых

ОБЗОР

противовоспалительных средств, не содержащих ТГКС. К ним относятся ингибиторы кальциневрина и средства лечебной дерматологической косметики с противовоспалительным эффектом. Топические ингибиторы каль-циневрина включают пимекролимус (Элидел 1% крем) и такролимус (Протопик 0,1% и 0,03% мазь) [53, 54]. Пимекролимус - селективный ингибитор синтеза про-воспалительных цитокинов действует на Т-лимфоциты и тучные клетки, но не влияет на КЛ, образование коллагена и пролиферацию кератиноцитов. Поэтому он не вызывает атрофии кожи даже при длительном применении и может наноситься на любые участки кожи, По существу, пимекролимус является средством первой линии для лечения АД у детей на чувствительных участках кожи (лицо, шея, складки).

Такролимус также является ингибитором кальци-неврина, угнетает повышенную продукцию провос-палительных цитокинов и используется при тяжелом и торпидном течении АД или при отсутствии эффекта лечения ТГКС.

Новые перспективы персонифицированной терапии АД открываются в последние годы путем использования специфических блокаторов провоспалитель-ных молекул, вовлеченных в реализацию АД. Недавно в качестве терапевтических целей были определены фосфодистераза-4 (PDE-4), хемоаттрактант рецептор-гомологичная молекула, экспрессируемая на ТЫ2-клетках (СК^2), ^Е, тимический стромальный лим-фопроэтин (TSLP) и несколько моноклональных антител, которые блокируют ключевые цитокиновые пути врожденного иммунного ответа (^2), включая альфа-цепи рецептора ^-4/Ш-13, а также отдельно ^-13, 22, IL-31 и др. [39, 55]. Установлено, что локальный ингибитор PDE-4 кризаборол (Crisaborole) как низкомолекулярное соединение эффективно проникает через кожу, достигает клеток-мишеней и оказывает селективное противовоспалительное действие. Локальное применение 2% мази кризаборола обеспечивало эффект на 8-й день и продолжалось на протяжении всего курса его применения [55, 56]. Использование этого препарата в течение 1 года (III фаза исследования) показало, что кризаборол имеет хорошую переносимость и низкий уровень побочных эффектов [57]. Исследуется также оральный ингибитор PDE-4 апре-миласт (Apremilast), который уже одобрен для лечения псориаза. При этом в двойном открытом исследовании (фаза II) было показано, что блокада PDE-4 может оказывать безопасное противовоспалительное действие при АД [58]. Установлена эффективность дупилумаба фирПитаЬ) - нового антагониста альфа-цепи рецептора ^-4, который при подкожном назначении инги-бирует сигналы ^-4 и ^-13 путем отключения альфа-субъединицы рецептора ИЛ-4. Этот препарат показал хорошие результаты в I и II фазах исследований у взрослых больных АД [59-61].

Учитывая, что ^-13 в высоких концентрациях экс-прессируется в коже больных АД и полиморфизмы гена ^-13 ассоциированы с повышенным риском АД, перспективными считаются исследования эффектов таких новых ингибиторов ^-13, как лебрикизумаб ^еЬпЫгитаЬ) и тралокинумаб (Тга1октитаЬ) [36, 62]. В качестве перспективного молекулярного ин-

гибитора тимического стромального лимфопроэтина (TSLP) активно изучается тезепелумаб (Tezepelumab), инфузии которого индуцируют экспрессию IL-4, вызывая усиление ^2-ответа [36, 62]. Описано также несколько новых ингибиторов цитокинов и других биологически активных соединений, в том числе ме-латонин, витамины Е и D [63, 64]. Значимость этих исследований определяется также тем, что они в ближайшем будущем могут существенно изменить текущую парадигму лечения АД у детей [65].

Вместе тем в современных условиях особенно для лечения детей раннего возраста все шире для противовоспалительной наружной терапии АД используются средства лечебной дерматологической косметики. Создано несколько линий таких средств, которые обладают противовоспалительным и асептическим действием, способствуют заживлению повреждений эпидермиса, успокаивают и увлажняют кожу.

При АД у детей с наличием риска вторичного инфицирования кожи целесообразно использовать новую гамму средств: крем Cu-Zn+, спрей Cu-Zn+ (при экссудации и мокнутии) и гель Cu-Zn+ (для очищения кожи) [17, 46].

Крем Cu-Zn+ -эмульсия с пролонгированной масляной фазой "вода в масле" содержит термальную воду Урьяж, инновационный противовоспалительный комплекс TLR2-Regul, глюконаты меди и цинка. Оказывает антисептическое действие за счет влияния меди и цинка на эпидермальную флору, в частности на staphylococcus aureus и Malassezia furfur, подавляя их рост, поддерживает физиологический баланс рН на поверхности кожи, восстанавливает дефицитный гидролипидный слой, усиливая барьерную функцию кожи и оказывая успокаивающее действие.

Спрей Cu-Zn+ со смектином специально разработан для зон мокнутия. Он обладает подсушивающим действием за счет смектина, противовоспалительным эффектом благодаря наличию TLR2-Regul-регулирующего комплекса и асептическим действием за счет глюконата меди и цинка.

Гель Cu-Zn+ наносится на поврежденные участки кожи как очищающее средство ежедневно с последующим применением ванны с температурой воды 370С.

Существенным этапом наружной терапии АД является восстановление целостности рогового и водно-липидного слоев кожи с помощью питательных и увлажняющих средств. Этот этап наружной терапии АД определяется как корнеотерапия - лечение, направленное на гидратацию и питание кожи с использованием увлажняющих и питательных средств (эмольянтов) [66]. Эти средства наносятся на кожу регулярно, ежедневно, не менее 2 раз в день как на фоне применения топических противовоспалительных средств, а также (что особенно важно) и в период, когда симптомы АД отсутствуют [67]. Установлено, что ежедневное применение эмольянтов особенно перспективно для профилактики и безопасности АД [68]. Среди новейших эмольянтов рекомендуются: универсальный крем Ксемоз, а для очень сухой кожи - Ксемоз церат. Они представляют собой комплекс церастерола-2Б и термальной воды Урьяж (30%), которые встраиваются в структуру биомембран клеток

105.

review

кожного барьера, восстанавливая гидролипидный слой кожи, обеспечивая ее питание.

Обязательным звеном наружной терапии АД является правильный ежедневный уход за кожей больных детей - ежедневное очищение кожи с использованием мягкой моющей основы, что уменьшает патологические изменения в эпидермисе, восстанавливает его функции и предупреждает обострение болезни. Такой уход повышает эффективность лечения АД и способствует увеличению продолжительности его ремиссии [46].

При этом важно отметить, что прежняя установка дерматологов, запрещающая купание детей при АД (особенно при обострении заболевания) является неправильной по существу. Наш клинический опыт свидетельствует, что ежедневное купание больного ребенка активно очищает и гидратирует кожу, обеспечивает лучший доступ лекарственных средств и улучшает функции эпидермального барьера. Причем лучше использовать ванну, чем душ. Для очищения кожи целесообразно использовать непродолжительные (10 мин) прохладные ванны температуры 36oC (горячие ванны вызывают обострение) с мягкой моющей основой рН 5,5, не содержащей щелочи. Мы рекомендуем такие средства дерматологической косметики, как мыла, гели, муссы, которые специально разработаны для очищения атопической кожи.

Для очищения очень сухой, гиперреактивной кожи с явлениями гиперкератоза разработан мягкий очищающий крем-гель без мыла ^емоз синдет, содержащий липидный комплекс Церастерол-2F и термальную воду Урьяж (30%), с очень нежной текстурой. Он легко смывается, очищает кожу без пересушивания, не разрушает гидролипидный слой, смягчает, релипидирует и пролонгировано увлажняет кожу.

После ванны следует промокнуть поверхность кожи, не вытирая ее досуха и обязательно нанести увлажняющий крем из средств дерматологической косметики (крем ^емоз, ^емоз церат, Гидрабис).

Правильный уход за кожей детей, страдающих АД, путем очищения, питания и увлажнения позволяет защитить ее от действия вредных факторов, оптимизировать водно-липидный баланс эпидермиса, улучшить состояние кожных покровов, существенно увеличить продолжительность ремиссии и улучшить психосоматическое состояние больных.

Таким образом, современное понимание патогенеза АД являются основой для эффективного управления течением болезни с использованием системного и наружного лечения с применением современных дерматологических технологий, что обеспечивает стойкую ремиссию заболевания и значительно улучшает качество жизни больных детей.

ЛИТЕРАТУРА

1. DaVeiga S.P. Epidemiology of atopic dermatitis: a review. Allergy AsthmaProc. 2012; 33 (3): 227-34.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

2. Orfali R.L., Shimizu M.M., Takaoka R., Zaniboni M.C., Ishizaki A.S., Costa A.A. et al. Atopic dermatitis in adults: clinical and epidemiological considerations. Rev. Assoc. Med. Bras. 2013; 59 (3): 270-5.

3. Spergel JM. Epidemiology of atopic dermatitis and atopic march in children. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2010; 30 (3): 269-S0.

4. Аллергология и иммунология. Клинические рекомендации для педиатров. 2-е изд. / Под ред. А.А. Баранова, Р.М. Хаитова. М.; 2010.

5. Eichenfield L.F., Ellis C.N., Mancini A.J., Paller A.S., Simpson E.L. Atopic dermatitis: epidemiology and pathogenesis update. Semin. Cutan. Med. Surg. 2012; 31 (3, Suppl.): 3-5.

6. Su J.C., Kemp A.S., Varigos G.A., Nolan T.M. Atopic eczema: its impact on the family and financial cost. Arch. Dis. Child. 1997; 76 (2): 159-62.

7. Ben-Gashir M.A., Seed P.T., Hay R.J. Quality of life and disease severity are correlated in children with atopic dermatitis. Br. J. Dermatol. 2004; 150: 284-90.

8. Williams H.C. Epidemiology of human atopic dermatitis-seven areas of notable progress and seven areas of notable ignorance. Vet. Dermatol. 2013; 24 (1): 3-9.

9. Kim J.E., Kim J.S., Cho D.H., Park H.J. Molecular Mechanisms of Cutaneous Inflammatory Disorder: Atopic Dermatitis. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17 (8). pii: E1234. doi: 10.3390/ijms17081234.].

10. Kabashima K. New concept of the pathogenesis of atopic dermatitis: Interplay among the barrier, allergy, and pruritus as a trinity. J. Der-matol. Sci. 2013; S0923-1811(13)00055-8.

11. Saunders S.P., Moran T., Floudas A., Wurlod F., Kaszlikowska A., Salimi M. et al. Spontaneous atopic dermatitis is mediated by innate immunity, with the secondary lung inflammation of the atopic march requiring adaptive immunity. J. Allergy Clin. Immunol. 2016; 137 (2): 482-91.

12. Tamari M., Tanaka S., Hirota T. Genome-wide association studies of allergic diseases. Allergol. Int. 2013; 62 (1): 21-8.

13. Liang Y., Chang C., Lu Q. The Genetics and Epigenetics of Atopic Dermatitis-Filaggrin and Other Polymorphisms. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2016; 51 (3): 315-28.

14. Hoffjan S., Stemmler S. Unravelling the complex genetic background of atopic dermatitis: from genetic association results towards novel therapeutic strategies. Arch. Dermatol. Res. 2015; 307 (8): 659-70.

15. Irvine A.D., Eichenfield L.F., Friedlander S.F., Simpson E.L. Review of Critical Issues in the Pathogenesis of Atopic Dermatitis. Semin. Cutan. Med. Surg. 2016; 35 (5S): 89-91.

16. Смирнова Г.И. Современные принципы диагностики и лечения осложненных форм атопического дерматита у детей. Рос. педиатр. журн. 2010; (5): 37-43.

17. Horrobin D.F. Essential fatty acid metabolism and its modification in atopic eczema. Am. J. Clin. Nutr. 2000; 71 (1): 367-72.

18. Heimall J., Spergel J.M. Filaggrin mutations and atopy: consequences for future therapeutics. Expert Rev. Clin. Immunol. 2012; 8 (2): 189-97.

19. Gutowska-Owsiak D., Ogg G.S. Cytokine regulation of the epidermal barrier. Clin. Exp. Allergy. 2013; 43 (6): 586-98.

20. Wolf R., Wolf D. Abnormal epidermal barrier in the pathogenesis of atopic dermatitis. Clin. Dermatol. 2012; 30 (3): 329-34.

21. Müller S., Marenholz I., Lee Y.A., Sengler C., Zitnik S.E., Griffioen R.W. et al. Association of filaggrin loss-of-function-mutations with atopic dermatitis and asthma in the Early Treatment of the Atopic Child (ETAC) population. Pediatr. Allergy Immunol. 2009; 20 (4): 358-61.

22. Kendall A.C., Nicolaou A. Bioactive lipid mediators in skin inflammation and immunity. Prog. Lipid Res. 2013; 52 (1): 141-64.

23. Afshar M., Gallo R.L. Innate immune defense system of the skin. Vet. Dermatol. 2013; 24 (1): 32-8.

24. McAleer MA., Irvine A.D. The multifunctional role of filaggrin in allergic skin disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2013; 131 (2): 280-91.

25. Kubo A., Nagao K., Amagai M. Epidermal barrier dysfunction and cutaneous sensitization in atopic diseases. J. Clin. Invest. 2012; 122 (2): 440-7.

26. Savilahti E.M., Kukkonen A.K., Haahtela T. Intestinal defensin secretion in infancy is associated with the emergence of sensitization and atopic dermatitis. Clin. Exp. Allergy. 2012; 42 (3): 405-11.

27. Albanesi C. Keratinocytes in allergic skin diseases. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2010; 10 (5): 452-6.

28. Sano Y., Masuda K., Tamagawa-Mineoka R., Matsunaka H., Murakami Y., Yamashita R., Morita E., Katoh N. Thymic stromal lym-phopoietin expression is increased in the horny layer of patients with atopic dermatitis. Clin. Exp. Immunol. 2013; 171 (3): 330-7.

29. Hänel K.H., Cornelissen C., Lüscher B., Baron J.M. Cytokines and the skin barrier. Int. J. Mol. Sci. 2013; 14 (4): 6720-45.

30. Kasraie S., Werfel T. Role of macrophages in the pathogenesis of atopic dermatitis.MediatorsInflamm. 2013; 2013: 942 375.

31. Ohta S., Taniguchi K., Arima K., Suzuki S., Shiraishi H., Masuoka. M et al. Establishment of novel biomarkers for Personalized medication for atopic dermatitis. RinshoByori. 2013; 61 (3): 247-55.

32. Kamsteeg M., Bergers M., de Boer R., Zeeuwen P.L., Hato S.V., Schalkwijk J. et al. Type 2 helper T-cell cytokines induce morphologic and molecular characteristics of atopic dermatitis in human skin equivalent. Am. J. Pathol. 2011; 178 (5): 2091-9.

ОБзОР

33. Korn T., Bettelli E., Oukka M., Kuchroo V.K. IL-17 and Th17 Cells. Annu. Rev. Immunol. 2009; 27 (4): 485-517.

34. Liu F.T., Goodarzi H., Chen H.Y. IgE, mast cells, and eosinophils in atopic dermatitis. clin. Rev. Allergy immunol. 2013; 41 (3): 298-310.

35. Ando T., Matsumoto K., Namiranian S., Yamashita H., Glatthorn H., Kimura M. et al. Mast Cells Are Required for Full Expression of Al-lergen/SEB-Induced Skin Inflammation. J. invest. Dermatol. 2013. doi: 10.1038/jid.2013.250.

36. Kita H. Eosinophils: multifunctional and distinctive properties. int. Arch. Allergy immunol. 2013; 161 (Suppl. 2): 3-9.

37. Nadif R., Zerimech F., Bouzigon E., Matran R. The role of eosinophils and basophils in allergic diseases considering genetic findings. curr. Opin. Allergy clin. immunol. 2013; 13 (5): 507-13.

38. Eichenfield L.F., Friedlander S.F., Simpson E.L. Review of Critical Issues in the Pathogenesis of Atopic Dermatitis. semin. cutan. Med. surg. 2016; 35 (5S): 89-91.

39. Yamanaka K., Mizutani H. The role of cytokines/chemokines in the pathogenesis of atopic dermatitis. curr. Probl. dermatol. 2011; 41: 80-92.

40. Miho Masuoka, Hiroshi Shiraishi, Shoichiro Ohta et al. Periostin promotes chronic allergic inflammation in response to Th2 cytokines. J. clin. invest. 2012; 122 (7): 2590-600.

41. Shiraishi H., Masuoka M., Ohta S. Periostin contributes to the pathogenesis of atopic dermatitis by inducing TSLP production from kera-tinocytes. Allergol. int. 2012; 61 (4): 563-72.

42. Sehra S., Yao W., Nguyen E.T. Periostin regulates goblet cell metaplasia in a model of allergic airway inflammation. J. immunol. 2011; 186 (8): 4959-66.

43. Chou J.S., LeBovidge J., Timmons K. Predictors of clinical success in a multidisciplinary model of atopic dermatitis treatment. Allergy Asthma Proc. 2011; 32 (5): 377-83.

44. Lee C.H., Yu H.S. Biomarkers for itch and disease severity in atopic dermatitis. curr Probl. dermatol. 2011; 41 (1): 136-48.

45. Смирнова Г.И. Эффективное лечение атопического дерматита у детей. Рос. педиатр. журн. 2012; (5): 23-30.

46. Takeuchi Y.L., Christen-Zaech S. Atopic dermatitis in children: general principles of management. Rev. Med. suisse. 2013; 9 (380): 712-7.

47. Lauffer F., Ring J. Target-oriented therapy: Emerging drugs for atopic dermatitis. Expert Opin. Emerg. drugs. 2016; 21 (1): 81-9.

48. Смирнова Г.И., Манкуте Г.Р. Микробиота кишечника и атопиче-ский дерматит у детей. Рос. педиатр. журн. 2015; 18 (6): 46-53.

49. Simons F.E., Simons K.J. Histamine and H1-antihistamines: celebrating a century of progress. J. Allergy clin. immunol. 2011;128 (6):1139-50.

50. Scheinmann P., Pham Thi N., Karila C. Allergic march in children, from rhinitis to asthma: management, indication of immunotherapy. Arch. Pediatr. 2012; 19 (3): 330-4.

51. Смирнова Г.И. Патогенетические основы повышения эффективности наружной терапии атопического дерматита у детей. Русский медицинский журнал. 2005; 13 (16): 1075-81.

52. Kircik L.H., Del Rosso J.Q. Nonsteroidal treatment of atopic dermatitis in pediatric patients with a ceramide-dominant topical emulsion formulated with an optimized ratio of physiological lipids. J. clin. Aesthet. dermatol. 2011; 4 (12): 25-31.

53. Wellington K., Jarvis B. Topical pimecrolimus: a review of its clinical potential in the management of atopic dermatitis. drugs. 2002; 62 (5): 817-40.

54. Kim K.H., Kono T. Overview of efficacy and safety of tacrolimus ointment in patients with atopic dermatitis in Asia and other areas. int. J. dermatol. 2011; 50 (9): 1153-61.

55. Paller A.S., Tom W.L., Lebwohl M.G., Blumenthal R.L., Bogunie-wicz M., Call R.S. et al. Efficacy and safety of crisaborole ointment, a novel, nonsteroidal phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor for the topical treatment of atopic dermatitis (AD) in children and adults. J. Am. Acad. dermatol. 2016; 75 (3): 494-503.

56. Tom W.L., Van Syoc M., Chanda S., Zane L.T. Pharmacokinetic Profile, Safety, and Tolerability of Crisaborole Topical Ointment, 2% in Adolescents with Atopic Dermatitis: An Open-Label Phase 2a Study. Pediatr. dermatol. 2016; 33 (2): 150-9.

57. Murrell D.F., Gebauer K., Spelman L., Zane L.T. Crisaborole Topical Ointment, 2% in Adults With Atopic Dermatitis: A Phase 2a, Vehicle-Controlled, Proof-of-Concept Study. J. drugs dermatol. 2015; 14 (10): 1108-12.

58. Volf E.M., Au S.C., Dumont N., Scheinman P., Gottlieb A.B. A phase 2, open-label, investigator-initiated study to evaluate the safety and efficacy of apremilast in subjects with recalcitrant allergic contact or atopic dermatitis. J. drugsdermatol. 2012; 11 (3): 341-6.

59. McGregor S., Farhangian M.E., Feldman S.R. Dupilumab for the treatment of atopic dermatitis: A clinical trial review. expert Opin. Biol. Ther. 2015; 15 (11): 1657-60.

60. Hamilton J.D., Ungar B., Guttman-Yassky E. Drug evaluation re-

view: dupilumab in atopic dermatitis. Immunotherapy. 2015; 7 (10): 1043-58.

61. Thafi D., Simpson E.L., Beck L.A., Bieber T., Blauvelt A., Papp K. et al. Efficacy and safety of dupilumab in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis inadequately controlled by topical treatments: a randomised, placebo-controlled, dose-ranging phase 2b trial. Lancet. 2016; 387 (10013): 40-52.

62. Sulaiman I., Lim J.C., Soo H.L., Stanslas J. Molecularly targeted therapies for asthma: current development, challenges and potential clinical translation. Pulm. Pharmacol. Ther. 2016; 40 (1): 52-68.

63. Chang Y.S., Lin M.H., Lee J.H., Lee P.L., Dai Y.S., Chu K.H. et al. Melatonin Supplementation for Children With Atopic Dermatitis and Sleep Disturbance: A Randomized Clinical Trial. J.A.M.A. Pediatr. 2016; 170 (1): 35-42.

64. Camargo C.A. Jr, Ganmaa D., Sidbury R., Erdenedelger K.H., Rad-naakhand N., Khandsuren B. Randomized trial of vitamin D supplementation for winter-related atopic dermatitis in children. J. Allergy clin. immunol. 2014; 134: 831-5.

65. Friedlander S.F., Simpson E.L. Irvine A.D., Eichenfield L.F. The Changing Paradigm of Atopic Dermatitis Therapy. semin. cutan. Med surg. 2016; 35 (5S): 92-6.

66. Simpson E., Bohling A., Bielfeldt S., Bosc C., Kerrouche N. Improvement of skin barrier function in atopic dermatitis patients with a new moisturizer containing a ceramide precursor. J. Dermatolog Treat. 2013; 24 (2): 122-5.

67. Horimukai K., Morita K., Narita M. et al. Application of moisturizer toneonates prevents development of atopic dermatitis. J. Allergy clin. immunol. 2014: 134 (4): 824-30.

68. Simpson E.L., Chalmers J.R., Hanifin J.M., Thomas K.S., Cork M.J., McLean W.H. et al. Emollient enhancement of the skin barrier from birth offers effective atopic dermatitis prevention. J. Allergy clin. immunol. 2014; 134 (4): 818-23.

REFERENCES

1. DaVeiga S.P. Epidemiology of atopic dermatitis: a review. Allergy Asthma Proc. 2012; 33 (3): 227-34.

2. Orfali R.L., Shimizu M.M., Takaoka R., Zaniboni M.C., Ishizaki A.S., Costa A.A. et al. Atopic dermatitis in adults: clinical and epidemiological considerations. Rev. Assoc. Med. Bras. 2013; 59 (3): 270-5.

3. Spergel JM. Epidemiology of atopic dermatitis and atopic march in children. immunol. Allergy clin. North Am. 2010; 30 (3): 269-80.

4. clinical Guidelines for Pediatricians. [Allergologiya i immunologi-ya. Klinicheskie rekomendatsii]. 2nd Ed. / Eds A.A. Baranov, R.M. Khaitov. Moscow; 2010: 248. (in Russian)

5. Eichenfield L.F., Ellis C.N., Mancini A.J., Paller A.S., Simpson E.L. Atopic dermatitis: epidemiology and pathogenesis update. semin. cutan. Med. surg. 2012; 31 (3, Suppl.): 3-5.

6. Su J.C., Kemp A.S., Varigos G.A., Nolan T.M. Atopic eczema: its impact on the family and financial cost. Arch. dis. child. 1997; 76 (2): 159-62.

7. Ben-Gashir M.A., Seed P.T., Hay R.J. Quality of life and disease severity are correlated in children with atopic dermatitis. br. J. dermatol. 2004; 150: 284-90.

8. Williams H.C. Epidemiology of human atopic dermatitis-seven areas of notable progress and seven areas of notable ignorance. Vet. dermatol. 2013; 24 (1): 3-9.

9. Kim J.E., Kim J.S., Cho D.H., Park H.J. Molecular Mechanisms of Cutaneous Inflammatory Disorder: Atopic Dermatitis. int. J. Mol. sci. 2016; 17 (8). pii: E1234. doi: 10.3390/ijms17081234.].

10. Kabashima K. New concept of the pathogenesis of atopic dermatitis: Interplay among the barrier, allergy, and pruritus as a trinity. J. der-matol. sci. 2013; S0923-1811(13)00055-8.

11. Saunders S.P., Moran T., Floudas A., Wurlod F., Kaszlikowska A., Salimi M. et al. Spontaneous atopic dermatitis is mediated by innate immunity, with the secondary lung inflammation of the atopic march requiring adaptive immunity. J. Allergy clin. immunol. 2016; 137 (2): 482-91.

12. Tamari M., Tanaka S., Hirota T. Genome-wide association studies of allergic diseases. Allergol. int. 2013; 62 (1): 21-8.

13. Liang Y., Chang C., Lu Q. The Genetics and Epigenetics of Atopic Dermatitis-Filaggrin and other Polymorphisms. clin. Rev. Allergy immunol. 2016; 51 (3): 315-28.

14. Hoffjan S., Stemmler S. Unravelling the complex genetic background of atopic dermatitis: from genetic association results towards novel therapeutic strategies. Arch. dermatol. Res. 2015; 307 (8): 659-70.

15. Irvine A.D., Eichenfield L.F., Friedlander S.F., Simpson E.L. Review of Critical Issues in the Pathogenesis of Atopic Dermatitis. semin. cutan. Med. surg. 2016; 35 (5S): 89-91.

16. Smirnova G.I. Modern principles of diagnostics and treatment of

107.

REVIEW

complicated forms of atopic dermatitis in children. Ros. pediatr. zhurn. 2010; (5): 37-43. (in Russian)