CC BY
88
Новое в патогенезе атопического дерматита и современные подходы к его лечению у детей
Жерносек В.Ф.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Zhernosek V.F
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
New in the pathogenesis of atopic dermatitis and modern approaches
to its treatment in children
Резюме. На основе обзора литературы приведены современные представления о патогенезе, подходах к ступенчатой терапии атопического дерматита у детей. Особое внимание уделено терапии топическими кортикостероидами. Ключевые слова: атопический дерматит, дети, топические кортикостероиды.
Summary. On the basis of a literature review summarizes current understanding of pathogenesis, approaches to speed treatment of atopic dermatitis in children. Special attention is given to therapy with topical corticosteroids. Keywords: atopic dermatitis, children, topical corticosteroids.
В настоящее время термины «атопический дерматит» и «атопическая экзема» рассматриваются как синонимы. Существует много определений понятия «атопический дерматит/ экзема». Так, в национальном клиническом протоколе атопический дерматит рассматривается как аллергическое заболевание кожи, возникающее, как правило, в раннем детском возрасте у лиц с наследственной предрасположенностью, обусловленное гиперчувствительностью как к аллергенам, так и к неспецифическим раздражителям, имеет хроническое рецидивирующее течение и характеризуется зудом [3]. В британском национальном консенсусе атопический дерматит/ экзема у детей определены как хроническое воспалительное заболевание кожи, характеризующееся зудящими красными высыпаниями, которые преимущественно поражают кожу складок, таких как локтевые и коленные. Понятие «атопический» в термине «атопический дерматит/экзема» указывает на преимущественную ассоциацию с атопией и необходимость выделения этого клинического фенотипа от других форм экземы, таких как раздражительная, аллергическая контактная, дискоидная, венозная, себорейная и солнечная [4].
Клиническая манифестация атопического дерматита - результат комплексного взаимодействия генетических, иммунных, метаболических, инфекционных, нейроэндокринных и внешнесредовых факторов. Потенциальные триггеры ато-пического дерматита: 1) ассоциирован-
ные с прямым контактом с кожей: туалетные принадлежности, включающие спирт, вяжущие средства, ароматизаторы; жесткие детергенты и мыла; абразивная одежда (шерсть, синтетика); 2) ассоциированные с физиологическими или эмоциональными стрессами: инфекции (особенно золотистый стафилококк, вирусы, грибы и др.); перегревание или потение; психологический стресс; 3) ассоциированные с пищей: пищевые аллергены, находящиеся в коровьем молоке, яйцах, арахисе, орехах, сое, пшенице, рыбе, морепродуктах; пища, приготовленная с добавками [7]. С изменением возраста пациентов значение различных триггеров меняется: уменьшается роль пищевой гиперчувствительности, нарастает значение IV типа аллергии, сенсибилизации к ингаляционным аллергенам, из инфекционных агентов возрастает роль микрогрибов МаЬэведа [6].
Патогенез атопического дерматита до настоящего времени недостаточно понятен. Дефект в функционировании эпидермального барьера и воспаление кожи являются двумя отличительными признаками атопического дерматита. Нарушения кожного барьера ассоциируется с мутациями гена филаггрина [5]. Этот ген кодирует синтез эссенциально-го структурного протеина, необходимого для формирования кожного барьера. Дефект функционирования эпидермально-го барьера при атопическом дерматите формируется с участием разных механизмов: из-за снижения регулирующего влияния генов, определяющих процессы
ороговения, таких как филаментсоеди-няющий белок, филаггрин; уменьшения уровней церамидов; повышенных уровней эндогенных протеолитических белков. Барьерная функция при атопическом дерматите может быть также повреждена вследствие недостатка определенных эндогенных ингибиторов протеаз в ато-пической коже, экзогенными протеазами золотистого стафилококка и клещей домашней пыли, мылами и детергентами, которые способны изменять местно рН и усиливать благодаря этому активность эндогенных протеаз. Наблюдается также неполноценный врожденный иммунный ответ, что приводит к усилению частоты бактериальных и вирусных инфекций кожи у пациентов с атопическим дерматитом. Так, имеет место снижение провомикробных пептидов, таких как казелицидины, отвечающих за первую линию защиты от многих инфекционных агентов. Нарушение кожного барьера ведет к трансэпирмальной потере воды и усилению абсорбции в кожу аллергенов и микробной ее колонизации. Наиболее частыми инфекционным агентом является золотистый стафилококк, колонизирующий кожу более чем у 90% пациентов с атопическим дерматитом. Взаимодействие различных факторов инициирует развитие в коже людей с атопическим дерматитом иммунного воспаления. Воспаление в коже обусловлено Т-клеточным ответом (вначале преимущественно Т-хелпер-2, а затем преимущественно Т-хелпер-1 типами). В результате иммунного ответа высвобождаются хемокины
Таблица 1
Диагностические критерии атопического дерматита у детей [7]
Обязательные критерии (должны присутствовать): зуд, экзематозный дерматит (острый, подострый, хронический), типичная морфология и воз-растспецифический паттерн, хроническое или рецидивирующее течение
Важные критерии (наблюдаются в большинстве случаев и позволяют предположить диагноз): ранний возраст начала, атопия (в личном или семейном анамнезе, 1дЕреактивность), сухость кожи
Сопутствующие признаки (позволяют предположить диагноз атопического дерматита, но не являются специфическими): атипичный сосудистый ответ (бледность лица, белый дермографизм, замедленный белый ответ), кератоз волосистых частей/гиперлинейность ладоней/ихтиоз, глаз-ные/периорбитальные изменения, другие местные признаки (периоральные изменения, периаурикулярные повреждения), перифолликулярные, подчеркнутость/лихенификация/пруригиозные изменения
Состояния, которые должны быть исключены: контактный (аллергический, простой (раздражительный), себорейный дерматит, псориаз, чесотка, импетиго, медикаментозные экзантемы, периоральный дерматит, ихтиоз, синдромы иммунного дефицита (синдром Вискотта-Олдрича, гипер-1дЕсиндром и др.), дефицит цинка (энтеропатический акродерматит), Т-клеточная лимфома
Возможные варианты, сопутствующие атопическому дерматиту: вульгарный ихтиоз, кератоз волосистой части головы, нуммулярная экзема, себорейная экзема
Таблица 2 Комплексная оценка тяжести атопического дерматита [4]
Кожа/степень соматической тяжести АД Влияние на качество жизни и психологическая благополучие (здоровье)
Чистая Нормальная кожа, нет признаков активности АД Нет нарушений Не влияет на качество жизни
Легкий Участки сухой кожи, непостоянный зуд (с или без небольших участков покраснения) Легкое Незначительное влияние на повседневную активность, сон и психологическое здоровье
Средней тяжести Участки сухой кожи, непостоянный зуд, покраснение (с или без экскориаций и локализованного утолщения кожи) Среднее Средней степени влияние на повседневную активность и психологическое здоровье, часто нарушает сон
Тяжелый Обширные участки сухой кожи, постоянный зуд, покраснение (с или без экскориаций, обширные утолщение кожи, кровоизлияния, мокнутие, трещины и нарушение пигментации) Тяжелое Тяжелое ограничение повседневной активности и психосоциального функционирования, еженочное нарушение сна
и провоспалительные цитокины, такие как интерлейкины-4 и 5, фактор некроза опухолей альфа, которые промотируют повышенную продукцию иммуноглобулина Е и системный воспалительный ответ, приводящие к зудящему воспалению кожи [7, 9, 13].
Для диагностики атопического дерматита у детей традиционно применяют диагностические критерии и проводят дифференциальную диагностику со сходными болезнями (табл.1).
Преимущественная локализация поражений при атопическом дерматита зависят от возраста ребенка: 1) младенцы (0-2 года жизни) - разгибательные поверхности конечностей, лицо (лоб, щеки, подбородок), шея, волосистая часть кожи головы, туловище; 2) дети (2 года - пубертат) - сгибательные поверхности конечностей, шея, запястья, лодыжки; 3) подростки/взрослые - сги-
бательные поверхности конечностей, кисти, стопы [13].
Атопический дерматит, начавшись в раннем возрасте, протекает длительно, с возрастом меняется не только локализация поражений, но характер местных изменений. Так, для младенцев до 2 лет жизни характерно мокнутие, для детей с 2 до 10-12 лет - гиперемия, инфильтрация и шелушение кожи, с наступлением пубертата (10-12 лет) начинает преобладать лихенификация. Поэтому современные классификации атопического дерматите построены с учетом возрастной эволюции клинических проявлений атопического дерматита. Выделяют младенческую, детскую и подростковую (взрослую) формы атопического дерматита [2, 3]. В последние годы рекомендуют оценивать не только тяжесть кожных поражений при атопическом дерматите, но и степень влияния заболевания на ка-
чество жизни и психологический статус пациента (табл. 2). Такой подход чрезвычайно важен, так как современные алгоритмы терапии заболевания построены с учетом степени тяжести атопического дерматита.
В терапии атопического дерматита в настоящее время используют различные терапевтические воздействия, направленные на контроль основных симптомов заболевания (табл. 3).
В лечении пациентов с атопическим дерматитом принят ступенчатый подход. В совместном европейском и американском консенсусе 2006 г. рекомендованы 4 ступени терапии: 1-я ступень терапии назначается при сухой коже без признаков воспаления - базисная терапия (увлажнение кожи, эмоллиенты, исключение ирритантов, идентификация и исключение специфических триггеров); 2-я ступень лечения показана при легком
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№2^ 2013
46
Таблица з| Дифференцированная терапия признаков атопического дерматита [7]
Признак АД Лечебное воздействие Механизм действия
Сухость кожи Эмоллиенты, увлажняющие средства, барьерные средства Увлажняют сухую кожу и восстанавливают дефектный кожный барьер
Иммунная дисфункция Исключение триггеров Помогают предупредить выявленные аллергические реакции и воспалительный ответ
Топические кортикостероиды Широкий спектр противовоспалительной активности
Топические ингибиторы кальциневрина Мишеневидная противовоспалительная активность
Оральные противовоспалительные средства (азатиоприн, циклоспорин, микофенолат и др.) Системная противовоспалительная активность
Фототерапия Предположительно противовоспалительная активность
Инфекции кожи Топические или оральные антиинфекционные средства Лечение кожной бактериальной, грибковой или вирусной инфекции
Антисептические ванны Предположительно уменьшают нагрузку по колонизации и суперинфицированию кожи
Другое Антигистаминные Предположительно седативный эффект может помочь в улучшении сна, опосредованно уменьшая ночной зуд и последующие кожные экскориации
и среднетяжелом атопическом дерматите - низкой и средней активности топические глюкокортикостероиды и/или топические ингибиторы кальциневрина; 3-я ступень терапии предпочтительна при среднетяжелом и тяжелом атопиче-ском дерматите - средней силы и высокоактивные топические глюкокортико-стероиды и/или топические ингибиторы кальциневрина; 4-ю ступень выбирают при резистентном, тяжелом атопическом дерматите - системная терапия, фототерапия [6]. В последнем британском консенсусе также рекомендованы 4 ступени терапии: 1-я ступень соответствует нормальной коже - эмоллиенты; 2-я ступень соответствует легкому течению атопиче-ского дерматита - эмоллиенты; топические кортикостероиды низкой активности или только эмоллиенты; 3-ю ступень необходимо выбрать при среднетяжелом атопическом дерматите - эмоллиенты; средней силы топические кортикосте-роиды (использовать для подмышечных ямок и паховых областей только в течение 7-14 дней), на лицо и шею назначать топические стероиды низкой активности, но при тяжелых поражениях допустимы стероиды средней активности не более 3-5 дней, такролимус; 4-я ступень соответствует тяжелому атопическому дерматиту - эмоллиенты, топические стероиды высокой активности (использовать для подмышечных ямок и паховых областей только в течение 7-14 дней), такролимус, фототерапия, системная терапия [4].
Таким образом, топические стероиды в настоящее время рассматриваются как эффективные лекарственные средства для терапии атопического дерматита [12]. В большинстве классификаций топических стероиды дифференцируют по силе их действия, чаще выделяют четыре класса активности: слабые, средней силы, сильные и очень сильные топические стероиды.
Выбор топического стероида определяется возрастом пациента, тяжестью течения атопического дерматита, локализацией патологического процесса. К настоящему времени сложилась следующая стратегия применения топических стероидов: 1) применять слабые стероиды при легком атопическом дерматите, средней силы - при среднетяже-лом процессе, сильные стероиды - при тяжелом течении заболевания; 2) применять слабые стероиды на лицо и шею в течение не более 3-5 дней и только при тяжелых проявлениях использовать стероиды средней силы на эти области; 3) применять средней силы и сильные препараты на короткий период (7-14 дней) на кожу в области подмышечных и паховых складок; 4) не использовать у детей очень сильные стероиды без консультации дерматолога; 5) если топические стероиды не контролируют течение атопического дерматита в течение 7-14 дней, необходимо исключать бактериальную или вирусную инфекции кожи; 6) начинать терапию топическими стероидами необходимо с их однократного в
течение суток применения, и только при неэффективности терапии назначать двукратное нанесение на кожу; 7) при среднетяжелом и тяжелом атопическом дерматите допустимо непрерывное лечение топическими стероидами в течение 2 недель; 8) во время лечения топическими стероидами необходимо продолжить применять эмоллиенты [4, 8].
Обязательное условие эффективности применения топических стероидов - выбор адекватной лекарственной формы. Так, при остром воспалении с мокнутием показаны лосьоны и суспензии, при остром воспалении без мокну-тия предпочтительны кремы, при подо-стром воспалении - кремы и мази, при хроническом воспалении (инфильтрация, лихенизация) показы мази и жирные мази. Определены также наиболее адекватные методы применения топических стероидов: 1) тандем-терапия - чередование через день с индифферентными мазями; 2) ступенчатое лечение - поочередное применение препарата на различные участки поражения; 3) штриховой метод нанесения препарата - применяется у младенцев при значительной площади поражения; 4) метод нисходящей терапии - лечение начинают с препарата более высокой концентрацией, а затем переходят на более низкую концентрацию лекарственного средства. Одномоментно может обрабатываться не более чем 20% поверхности тела. Топические стероиды нельзя наносить под памперс [3].
По критерию соотношения эффективность/безопасность, риск/польза и выраженности атрофогенного потенциала среди наиболее предпочтительных препаратов позиционируется момета-зона фуроат [6]. Препарат мометазона фуроат Элоком® в клинической практике используется очень давно и является одним из наиболее изученных современных топических стероидов. Еще в 1998 г. был опубликован обзор о фармакологических свойствах и терапевтическом применении мометазона фуроата в лечении дерматологических заболеваний [10]. Эффект топических стероидов складывается из геномного (трансактивация) и внегеномного (транспрессия) воздействий. С геномным эффектом ассоциированы как клиническая эффективность, так и потенциальные побочные эффекты стероидов, с внегеномным - только клинические эффекты. У мометазона фуроата в отличие от других топических стероидов при низких дозах преобладает внегеномный эффект, что наряду с низкой биодоступностью объясняет высокий спектр безопасности препарата [1]. На отечественном фармацевтическом рынке Элоком® зарегистрирован в разных лекарственных формах: 0,1% лосьон, 0,1% крем, 0,1% мазь, что является досто-
инством препарата, позволяет выбрать адекватную лекарственную форму в зависимости от клинических проявлений атопического дерматита. Еще одно важное достоинство препарата - отсутствие возрастных ограничений для его применения, Элоком® может применяться с первых дней жизни ребенка, что свидетельствует о его высокой безопасности. В широкомасштабное исследование по изучению эффективности и безопасности Элокома® был вовлечен 22 831 пациент в возрасте от 1 месяца до 97 лет. У 662 детей от 1 месяца до 6 лет, участвовавших в исследовании, наблюдалась очень хорошая переносимость мометазона фуроата, случаев развития атрофии кожи на фоне его применения выявлено не было. При сравнительном исследовании мометазона фуроата и гидрокортизона на область лица переносимость препаратов оказалась сходной. В целом эффективность лечения Элокомом® при экземе достигала 95,1% [11].
Таким образом, терапия атопическо-го дерматита у детей является комплексной, строится по ступенчатому принципу, высокоэффективными в лечении являются топические глюкокортикостероиды, в качестве одного из препаратов выбора
может рассматриваться препарат моме-тазона фуроата Элоком®.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Емельянов А.В., Монахов К.Н. // Дерматолопя. -2003. - № 2. - С. 38-40.
2. Жерносек В.Ф., Суковатых Т.Н., Дюбкова Т.П. // Мед. панорама. - 2007. - № 3. - С. 4-10.
3. Клинический протокол диагностики, лечения и профилактики атопического дерматита. Приложение 6 / Приказ Министерства здравоохранения Республики Беларусь № 142 от 25.02.2008. - С. 371-397.
4. Atopic eczema in children: management of atopic eczema in children from birth up to the age of 12 years. Clinical guideline. - London, 2007. - 195 p.
5. Barnes K.C. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 125, N 1. - P. 16-29.
6. Diagnosis and treatment of atopic dermatitis in children and adults: European academy of allergology and clinical immunology / American academy of allergy asthma and immunology / PRACTALL consensus report // Allergy. - 2006. - Vol. 61. - P. 969-987.
7. Krakowsky AC, Eichenfield L.F, Dohil M.A. // Pediatrics. - 2008. - Vol. 132, N 4. - P. 812-824.
8. Management of atopic eczema in primary care. A national clinical guideline. - Edinburgh, 2011. - 34 p.
9. Nowak N. // Allergy. - 2009. - Vol. 64. - P. 265-275.
10. Parakash A.., Benfield P. // Drugs. - 1998. - Vol. 55. - N 1. - P. 145-163.
11. SchererR, Nowok K. // Украк журн. дерматологи, венеролги, косметологи. - 2008. - № 3. - С. 1-5.
12. Tan A, Gonzalez M. // J. Drugs Dermatol. - 2012. -Vol. 11, N 10. - P. 1158-1165.
13. Watson W, Kuper S. // Allergy asthma and clinical immunology - 2011. - Vol. 7 (suppl. 1). - P. s4-s10.
Поступила 07.02.2013 г.
2 О-й Белорусский м е д и ц и н с к и й фор у м \
ЗДРАВООХРАНЕНИЕ liä ФАРМЭКСП0
belarusmedka БЕЛАРУСИ 26~29.03.13 Щ Жу™0™"
Минск, Футбольный манеж, пр-т Победителей, 20/2 Тел.: (+375 17) 306 Об 06 (т&с) www.tc.by
Семинары и конференции, проводимые Министерством здравоохранения Республики Беларусь в рамках выставки «Здравоохранение Беларуси-2013» (г. Минск, Футбольный манеж)
12-я Международная научно-практическая конференция по стоматологии
Международный научно-практический симпозиум с обучающим семинаром «Инновационные технологии в здравоохранении: гармонизация требований и внедрение»
Республиканская научно-практическая конференция с обучающим семинаром «Лекарственные средства Республики Беларусь»
Международная научно-практическая конференция
«Избранные вопросы хирургии, анестезиологии и реаниматологии новорожденных»
Республиканская школа клинического фармаколога
«Генерические лекарственные средства и биоаналоги. Таргетная терапия»
Даты и время проведения мероприятий смотрите в марте на сайте www.tc.by (раздел «Конференции и семинары»)
ЮПИ
