CC BY
101
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 6, 2018
DOi: http://dx .doi .org/10.18821/1560-9545-2018-23-6-282-289 ОБЗОРЫ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018 УДК 616.72: 616
ЧерныхИ.В., Щулькин А.В., Попова Н.М., Полупанов А.С., Якушева Е.Н.
НОВОЕ НАПРАВЛЕНИЕ ПРОфИЛАКТИКИ И ТЕРАПИИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 390029, Рязань, Россия
В обзоре описаны возможности профилактики и терапии болезни Паркинсона посредством влияния на белок-транспортер - гликопротеин-Р (Pgp, ABCBl-белок). В настоящее время в патогенезе паркинсонизма значительная роль отводится нейротоксическим факторам. Pgp является одним из переносчиков, функционирующих в гематоэнцефа-лическом барьере, который препятствует проникновению нейротоксинов в ткань мозга. Pgp - транспортер с широкой субстратной специфичностью, транспортирующий липофильные ксенобиотики в диапазоне масс от 300 до 2000 Da. Функциональная активность Pgp может изменяться под влиянием ряда факторов внешней и внутренней среды. В обзоре представлены результаты экспериментов, в которых изучена принадлежность ряда нейротоксинов, ассоциированных с болезнью Паркинсона, к субстратам, ингибиторам и индукторам белка-транспортера. Приведен ряд исследований, посвященных изучению корреляции между заболеванием и полиморфизмами гена MDR1, кодирующего Pgp. Описаны некоторые работы, свидетельствующие о снижении активности Pgp при болезни Паркинсона. Показано, что ряд лекарственных препаратов, используемых для лечения паркинсонизма, являются субстратами транспортера. Описаны перспективы профилактики болезни Паркинсона, особенно у лиц, чья трудовая деятельность связана с контактом с токсическими веществами, за счет применения индукторов транспортера. Показаны возможности оптимизации лечения болезни Паркинсона у больных с полипрагмазией, принимающих несколько лекарственных препаратов. В статье подчеркивается необходимость дальнейшего изучения этиопатогенеза болезни Паркинсона и определение в нем роли Pgp, что позволит оптимизировать фармакопрофилактику и фармакотерапию заболевания с применением подходов персонифицированной медицины.
Ключевые слова: болезнь Паркинсона; фармакотерапия; фармакопрофилактика; гематоэцефалический барьер; гликопротеин-Р; функциональная активность.
Для цитирования: Черных И.В., Щулькин А.В., Попова Н.М., Полупанов А.С., Якушева Е.Н. Новое направление профилактики и терапии болезни Паркинсона. Неврологический журнал. 2018; 23 (6): 282-289 (Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2018-23-6-282-289.
Для корреспонденции: Попова Наталья Михайловна, кандидат медицинских наук, старший преподаватель кафедры фармакологии с курсом фармации ФДПО ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России, E-mail: p34-66@yandex.ru, orcid.org/0000-0002-5166-8372
Chernykh I.V., Shchulkin A.V., Popova N.M., Polupanov A.S., Yakusheva E.N.
NEW DIRECTION OF PARKINSON'S DISEASE PREVENTION AND THERAPY: REVIEW OF THE LITERATURE
Ryazan State Medical Univercity, Ryazan, 390029, Russia
The review describes the possibilities for prevention and treatment of Parkinson s disease through the influence on the transporter protein - P-glycoprotein (Pgp, ABCBl-protein). Currently, neurotoxic factors play a significant role in the pathogenesis ofpar-kinsonism. Pgp is one of the transporters that functions in the blood-brain barrier and prevents the penetration of neurotoxins into the brain. Pgp has a broad range of substrates including lipophilic xenobiotics with molar mass from 300 to 2000 Da. The Pgp functional activity can change under the influence of different external and internal factors. The review presents the results of experiments in which the belonging of different neurotoxins associated with Parkinson's disease to substrates, inhibitors and inducers of transporter has been studied. A number of studies showed the correlation between the disease and MDR1 (gene encoding Pgp) polymorphisms. Some studies noted the decrease of Pgp activity during Parkinson's disease. Some drugs used for parkinsonism treatment have been shown to be transporter substrates. The review also describes the perspectives of Parkinson's disease prevention, especially in individuals whose work activity is associated with toxic substances contact, through the use of Pgp inductors. The possibilities of optimizing Parkinson's disease treatment in polypragmasy patients taking several drugs are shown. The article emphasizes the need for further studies of Parkinson's disease pathogenesis and the implication of Pgp in it. This will optimize the pharmacological prophylaxis and pharmacotherapy of the disease using personalized medicine approaches.
Keywords: Parkinson's disease; pharmacotherapy; pharmacologic prevention; blood-brain barrier; P-glycoprotein; functional activity.
For citation: Chernykh I.V., Shchulkin A.V., Popova N.M., Polupanov A.S., Yakusheva E.N. New Direction Of Parkinson's Disease Prevention And Therapy: Review Of The Literature. Nevrologicheskiy Zhurnal (Neurological Journal) 2018; 23 (6): 282-289 (Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2018-23-6-282-289.
For correspondence: NatalyaM. Popova, Cand. Sci. Med., Senior Lecturer, Department of Pharmacology of Ryazan State Medical University. Email: p34-66@yandex.ru Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgments. The work was supported by the grant from the Russian Foundation for Basic Research р_а18-415-620003.
REViEws
Information about authors:
Chemykh I.V., orcid.org/0000-0002-5618-7607 Shchulkin A.V., orcid.org/0000-0003-1688-0017 Popova N.M., orcid.org/0000-0002-5166-8372 Polupanov A.S.,orcid.org/0000-0003-4065-7544 Yakusheva E.N., orcid.org/0000-0001-6887-4888
Received 05.10.18 Accepted 05.11.18
Болезнь Паркинсона (БП) - хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы, вызванное разрушением и гибелью нейронов черной субстанции, среднего мозга и других отделов центральной нервной системы, использующих в качестве нейромедиатора дофамин, что проявляется широким спектром двигательных, нервно-психических и сенсорных расстройств. В настоящее время в мире насчитывается более 6 миллионов пациентов с данным заболеванием, в Российской Федерации — около 210 тысяч человек [1, 2]. БП приводит к инвалидизации пациентов и снижает качество жизни не только самого больного, но и его близких [3]. Через 10-20 лет 40-75% пациентов умирает, а около 50% выживших требует постоянного постороннего ухода [4]. Учитывая тяжесть и социальную значимость заболевания, весьма актуальным является поиск новых подходов к его профилактике и лечению.
БП представляет собой результат взаимодействия генетических, конституциональных, возрастных, токсических факторов и механизмов. Несмотря на множество исследований, направленных на поиск основной причины развития заболевания, его этиология в настоящее время окончательно не изучена.
Токсические факторы в качестве этиологических для БП впервые стали рассматриваться в 80-х годах XX века, когда было выявлено, что прием нелегально произведенного агониста опиоидных рецепторов ме-перидина, содержащего примесь 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МРТР), приводит к формированию необратимого атипичного паркинсонизма [5]. Данное соединение взаимодействует с дофаминовыми транспортерами, избирательно аккумулируется в нигростриатных нейронах и вызывает их гибель.
Установлено, что под влиянием нейротоксинов морфологические маркеры БП — синуклеин-пози-тивные включения выявляются в обонятельных луковицах, нейронах дорсального двигательного ядра блуждающего нерва, ядрах шва и ретикулярной формации, голубом пятне, черной субстанции, а также в вегетативных нейронах еще до манифестации двигательных нарушений [6, 7].
Доказана роль ряда пестицидов и инсектицидов в развитии БП. В многочисленных исследованиях установлена связь повышенного риска развития заболевания с фермерством и проживанием в сельских агропромышленных регионах, что предполагает длительный контакт с данными соединениями [8, 9].
В эксперименте показано, что хроническое системное воздействие ротенона (используется как инсектицид и пестицид) и параквата (применяется
в качестве гербицида) воспроизводит многие клинические, нейрохимические и патоморфологические признаки БП [10].
По данным патоморфологических исследований установлено, что уровень инсектицида диелдрина в хвостатом ядре пациентов с БП достоверно выше, чем в контрольных образцах мозга [11]. Выявлен повышенный риск БП у людей, профессионально контактирующих с хлорорганическими инсектицидами [12].
Молекулярной основой действия указанных выше нейротоксинов являются изменения конформации молекулы пресинаптического белка а-синуклеина и способность существенно ускорять темп образования в нейронах а-синуклеиновых фибрилл и телец Леви [13].
Определенное значение в развитии паркинсонизма придается способности пестицидов нарушать функционирование митохондрий за счет ингибирования комплекса I дыхательной цепи, стимуляции окислительного стресса и реакций апоптоза, снижения активности убиквитин-протеасомной системы [14].
Влияние других нейротоксинов (марганец, железо, метанол и др.) также может способствовать развитию БП за счет агрегации а-синуклеина, повреждения митохондрий, индукции окислительного стресса и инги-бировании япротеасомной активности [15, 16].
Следует отметить, что ряд нейротоксинов (6-ги-дроксидофамин, 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидро-пиридин, ротенон и др.) используют для моделирования паркинсонизма в экспериментах in vivo [17]. Оптимальной моделью является подкожное введением крысам ротенона в дозе 2,5 мг/кг массы тела 1 раз в день в течение 1-4 нед [18-20]. Преимуществом ротеноновой модели является способность нейро-токсина провоцировать дофаминергическую нейро-дегенерацию, наиболее схожую по своим симптомам и молекулярно-биологическим признакам с таковыми у БП. В частности, введение ротенона приводит к избирательной прогрессирующей дегенерации ни-гростриарного пути, подобной той, что наблюдается у пациентов с БП [21], а также к образованию убик-витин- и а-синуклеин-позитивных включений в ни-гральных клетках, которые сходны с тельцами Леви.
Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) - физиологический барьер, защищающий центральную нервную систему от проникновения токсических веществ из системного кровотока. Функционирование ГЭБ обеспечивается наличием в его структуре двух компонентов. Первый из них (структурный/физический барьер) представляет собой плотные контакты между эндотелиоцитами мозговых капилляров, которые ограничивают транспорт водорастворимых
ОБЗОРЫ
молекул. Второй компонент (селективный/биохимический барьер) включает специфические транспортные протеины, расположенные как на люминальной (обращенной в кровь), так и на базальной (обращенной в мозговую ткань) мембранах эндотелиальных клеток, которые функционируют в качестве насосов и препятствуют проникновению в мозг широкого спектра различных веществ, в том числе и жирорастворимых [22, 23].
Для БП, как и для других видов хронической ней-родегенерации (болезнь Альцгеймера, шизофрения, аутизм) и эпилепсии характерна дисфункция ГЭБ с нарушением структуры плотных контактов и дизре-гуляцией белков-транспортеров. Выявлено увеличение проницаемости ГЭБ при паркинсонизме в черном веществе среднего мозга и стриатуме, что связано с изменением экспрессии транспортных белков и белков межклеточных контактов, микроповреждением сосудов, скоплением активированной микроглии. В процессе активации микроглии высвобождаются провоспалительные цитокины с последующим изменением экспрессии белков плотных контактов ZO-1 и окклюдина. Воспалительная гиперэкспрессия белков межклеточной адгезии облегчает миграцию иммунных клеток в область повреждения, увеличивая проницаемость ГЭБ [24,25].
Одним из переносчиков, функционирующих в ГЭБ, является гликопротеин-Р (Pgp, ABCBl-белок), кодируемый геном MDR1 или АВСВ1. Pgp представляет собой эффлюксный АТФ-зависимый трансмембранный белок с молекулярной массой 170 кДа, удаляющий из клетки во внеклеточное пространство и полости органов вещества различной химической природы.
Впервые он был обнаружен R.L. Juliano и V. Ling в опухолевых клетках яичника китайского хомяка в 1976 г. [26]. Поэтому первоначально предполагалось, что основная функция данного белка-транспортера заключается в развитии резистентности опухолевых клеток к химиотерапии. В настоящее время pgp выявлен во многих органах и тканях человека и животных: на билиарной поверхности гепатоцитов, апикальной поверхности эпителиальных клеток тонкого и толстого кишечника, в мембране эпителиоци-тов проксимальных почечных канальцев, в клетках иммунной системы, в эпителиальных клетках коры надпочечников и др. [26, 27].
В ГЭБ Pgp локализован в эндотелиоцитах (на люминальной мембране, в эндоплазматическом ретику-луме, везикулах, ядерной мембране), а также глиаль-ных клетках и нейронах головного мозга [28].
Pgp - белок-переносчик с широкой субстратной специфичностью, транспортирующий липофильные ксенобиотики в диапазоне масс от 300 до 2000 Da. К его субстратам относятся органические катионы, слабые органические основания, некоторые органические анионы и незаряженные соединения, в том числе полипептиды и их производные [26].
Функциональная активность Pgp может изменяться (повышаться или снижаться) под влиянием ряда факторов внешней и внутренней среды, в том
числе и лекарственных веществ [27]. При снижении функционирования Pgp, например, на фоне приема ингибиторов белка-транспортера, проницаемость ГЭБ для его субстратов и их содержание в ткани мозга увеличивается, и, наоборот, повышение активности pgp, например, при приеме индукторов белка-транспортера, приводит к уменьшению концентрации его субстратов в головном мозге [27].
С повышением активности Pgp в ГЭБ связывают развитие лекарственно-резистентной эпилепсии, неэффективность фармакотерапии острого нарушения мозгового кровообращения и болезни Альцгеймера [29].
О зависимости между функционированием Pgp и БП свидетельствуют исследования, посвященные изучению корреляции между полиморфизмами гена MDR1, кодирующего транспортер, и развитием заболевания.
В работе С. Kiyohara и соавт. (2013) на 606 пациентах японской национальности (238 с болезнью Пар-кинсона и 368 здоровых добровольцев) оценивалась корреляция полиморфизма гена MDR1 C3435T с риском развития заболевания. У пациентов с генотипом TT был выявлен повышенный риск развития БП по сравнению с больными с генотипом CC. У лиц с аллелью Т, употребляющих алкоголь, риск развития БП был значительно выше по сравнению с пациентами с СС генотипом, не употребляющими алкоголь [30].
На 288 пациентах с БП и 313 контрольных пациентах шведской популяции была выявлена корреляция между наличием полиморфного маркера С1236Т гена MDR1 и заболеванием, в то же время полиморфизмы 2677G/T/A и 3435C/T являлись незначимыми [31].
Также мета-анализ S.S.S.J. Ahmed и соавт. (2016) показал отсутствие корреляции в европейской и азиатской популяциях между наличием полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 и развитием БП на ал-лельных, гомозиготных, рецессивных и доминантных моделях. С другой стороны авторы обнаружили статистическую значимость влияния полиморфизма С1236Тна рецессивной модели [32]. В исследовании С. Funke и соавт. (2009) на 300 больных и 302 контрольных пациентах европейской популяции также не было выявлено ассоциации развития БП ни с одним из изучаемых 10 мононуклеотидных полиморфизмов гена MDR1 [33].
Таким образом, в работах по исследованию взаимосвязи полиморфизмов гена MDR1 и формированием БП получены противоречивые результаты, поэтому данный вопрос требует дальнейшего изучения.
В патогенезе БП немаловажную роль играет церебральное воспаление, медиаторами которого являются цитокины; при этом многие из них (фактор некроза опухолей, интерферон-у, интерлейкин-ф, интерлейкин-6) модулируют функционирование Pgp, что косвенно свидетельствует об изменении активности белка-транспортера под влиянием данных цитокинов при БП [34] .
В настоящее время известны некоторые работы, свидетельствующие об изменении активности Pgp при паркинсонизме.
В исследовании R. Kortekaas и соавт. (2005) методом фотонно-эмиссионной томографии установлено возрастание проникновения меченного 11С верапамила -субстрата Pgp— в головной мозг у пациентов с БП [35], что свидетельствует о снижении активности транспортера в ГЭБ. При этом концентрация самого транспортера или количество иРНК гена MDR1 не всегда коррелирует с изменением его эффлюксной активности, что может быть вызвано различиями в транскрипционных и трансляционных процессах [36].
При оценке экспрессии транспортера в ГЭБ среднего мозга крыс показано достоверное 3-кратное увеличение количества Pgp-позитивных клеток при паркинсонизме, моделируемом 28-дневным подкожным введением ротенона 1 раз в сутки, по сравнению с контрольной группой [37].
В работе A.L. Bartels и соавт. (2008) на 10 пациентах с ранней стадией БП не выявлено уменьшения функциональной активности транспортера в ГЭБ, определяемой по объему распределения меченно-го11С-верапамила в мозге, однако показано увеличение проникновения данного субстрата белка-транс-портераво фронтальные отделы головного мозга у больных на поздних стадиях заболевания [38]. Авторы связывают данные результаты с тем, что, вероятно, снижение функции Pgp происходит именно на более поздних стадиях БП.
В посмертном исследовании образцов головного мозга пациентов с БП выявлено снижение уровня иРНК гена MDR1в эндотелиальных клетках стриату-ма [39].
Известно, что распространенность БП выше у пациентов старше 60 лет [1]. В работе M. Bauer и соавт. (2017) показано, что распределение меченного 11С-верапамила в ткань мозга достоверно не отличается у 5 молодых (26±1 год) и 5 пожилых (68±6 лет) здоровых добровольцев мужского пола. Однако после частичного ингибирования транспортера (тарик-видар в дозе 3 мг/кг) объем распределения вещества статистически значимо возрос у пожилых пациентов [40], что свидетельствует об уменьшении функциональной активности Pgp в ГЭБ. Таким образом, с возрастом происходит снижение функционирования транспортера, что может являться одной из причин манифестации БП у пожилых больных.
В ряде исследований изучена принадлежность нейротоксинов, ассоциированных с БП, к субстратам, ингибиторам и индукторам белка-транспортера Pgp.
В работе G. Lecoeur и соавт. (2006) на клеточной линии Caco-2 показано, что фосфорорганический пестицид диазинон является субстратом Pgp, а в эксперименте на самцах крыс Sprague-Dawley выявлено, что он индуцирует экспрессию гена mdrla в кишечнике при его 5-дневном приеме в дозах 2—20 мг/кг [41].
В эксперименте на линии клеток HepG2 установлено, что 1,1-бис(4-хлорофенил)-2,2,2-трихлороэтан (ДДТ) не является субстратом Pgp, однако ингибиру-ет белок-транспортер [42].
В исследованиях in vitro S.E. Lacher и соавт. [45] выявлено, что паракват не стимулирует АТФазную активность в Pgp-рлзитивных мембранах, не инги-
REViEWS
бирует транспорт субстрата Pgp - родамина-123. Резистентность к цитотоксичности, вызванной па-ракватом, не изменяется в клетках, экспрессиру-ющих Pgp, как при наличии, так и при отсутствии ингибиторов транспортера — GF12091 и верапамила, а трансэпителиальная проницаемость не изменяется в клетках, экспрессирующих и неэкспрессирующих транспортер. Результаты данных экспериментов свидетельствуют о том, что паракват не является субстратом Pgp [43]. Однако в другом эксперименте показано, что индукция транспортера внутрибрюшин-ным введением дексаметазона снижает токсичность параквата: угнетает его легочную аккумуляцию и усиливает кишечную экскрецию, что говорит о принадлежности гербицида к субстратам Pgp [44].
В исследованиях in vitro на трех транспортных моделях (стимуляция АТФазной активности в Pgp-экспрессирующих мембранах; ксенобиотик-индуци-рованная цитотоксичность; ингибирование эффлюкса родамина-123) установлено, что ряд нейротоксинов — диазинон, ротенон, ион 1-метил-4-фенил-4-фенил-пиридина (MPP) — являются субстратами Pgp [45].
Снижение активности Pgp в ГЭБ может привести к аккумуляции нейротоксинов - субстратов белка-транспортера в ткани головного мозга и, как следствие, способствовать развитию нейрогенеративных процессов и манифестации болезни Паркинсона. Следует отметить, что фармакотерапию заболевания начинают уже при выраженной клинической симптоматике, когда 70% дофаминергических нейронов разрушено [46], и она направлена исключительно на повышение качества жизни пациентов. Одним из перспективных направлений профилактики возникновения и дальнейшего прогрессирования заболевания, особенно у лиц, по роду деятельности контактирующих с токсическими веществами, является применение индукторов Pgp.
В настоящее время индуцирующее влияние на белок-транспортер выявлено у ряда лекарственных средств - дексаметазона, карбамазепина, морфина, рифампицина, ретиноевой кислоты, фенотиазина и др. Однако, помимо влияния на Pgp, они обладают широким спектром побочных эффектов, а веществ, селективно активирующихтранспортер, в настоящее время не синтезировано.
Известно, что возраст дебюта БП выше у женщин, чем у мужчин [47]. Это связано с более высоким содержанием дофамина в неостриатуме, обусловленным активностью эстрогенов [47]. Поскольку эстрогены оказывают стимулирующее влияние на Pgp [48], можно предположить, что именно повышение активности белка-транспортера в ГЭБ способствует уменьшению риска развития заболевания у женщин, а проведение заместительной терапии в климактерическом периоде способствовало бы профилактике БП.
Современная фармакотерапия БП включает применение дофаминергических средств: аналогов дофамина (леводопа), ингибиторов моноаминооксида-зы (селегелин), агонистов дофаминовых рецепторов (прамипексол, пирибедил) [49]. На культуре крысиных эндотелиальных клеток мозга GPNT показано,
ОБЗОРЫ
что ряд противопаркинсонических средств: леводопа, бромокриптин, перголид и прамипексол являются субстратами Pgp, [50-52]. Известно, что бромокриптин также является ингибитором транспортера [50].
Как было сказано выше, БП чаще манифестирует в пожилом возрасте и сопровождается наличием других заболеваний, что требует применения у конкретного больного нескольких лекарственных препаратов. При назначении противопаркинсониче-ских средств-субстратов pgp необходимо учитывать, что их проникновение через гематоэнцефалический барьер может повышаться при комбинации с ингибиторами белка-транспортера. К ингибиторам pgp относится ряд препаратов, широко применяемых в кардиологической практике (верапамил, варфарин, карведилол, нифедипин, амиодарон и др.), а также нейропротекторы - мексидол и афобазол [53-55]. Поэтому при комбинированной этиопатогенетиче-ской терапии может потребоваться снижение доз противопаркинсонических препаратов.
Таким образом, детальное изучение этиопато-генеза БП и определение в нем роли Pgp позволит оптимизировать фармакопрофилактику и фармакотерапию заболевания с применением подходов персонифицированной медицины.
Финансирование. Работа поддержана грантом Российского фонда фундаментальных исследований р_а18-415-620003.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Раздорская В.В., Юдина Г.К., Воскресенская О.Н. Статистика амбулаторных случаев болезни Паркинсона. Журн. не-врол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 2012; 9: 72-6.
2. Таряник Е.А. Анализ показателей поверхностной и стиму-ляционной электронейромиографии у пациентов с разными формами болезни Паркинсона. Междунар. мед. журн.. 2014; 3: 49-53.
3. Bertram L., Tanzi R.E. The genetic epidemiology of neurodegenerative disease. The J. of Clin. Invest.2005; 115 (6): 1449-57.doi: 10.1172/JCI24761
4. Hely M.A., Reid W.G., Adena M.A., Halliday G.M., Morris J.G. The Sydney multicenter study of Parkinson's disease: the inevitability of dementia at 20 years. Mov. Disord. 2008; 23 (6): 837-44. doi: 10.1002/mds.21956.
5. Gerlach M., Riederer P., Przuntek H., Youdim M.B. MPTP mechanisms of neurotoxicity and their implications for Parkinson's disease. Eur. J. Pharmacol. 1991; 208(4): 273-86.doi. org/10.1016/0922-4106(91)90073-Q.
6. Del Tredici K., Rub U., De Vos R.A., Bohl J.R., Braak H. Where does Parkinson disease pathology begin in the brain? J. Neu-ropathol. Exp. Neurol. 2002; 61 (5): 413-26. doi.org/10.1093/ jnen/61.5.413.
7. Braak H., Del Tredici K., Rub U., de Vos R.A., Jansen Steur E.N., Braak E. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease. Neurobiol. Aging. 2003; 24 (2): 197-211. doi.org/10.1016/S0197-4580(02)00065-9.
8. Dick F.D., De Palma G., Ahmadi A., Scott N.W., Prescott G.J., Bennett J. et al. Environmental risk factors for Parkinson's disease and parkinsonism: the Geoparkinson study. Occup. Environ. Med. 2007; 64 (10): 666-72.
9. Gatto N.M., Cockburn M., Bronstein J., Manthripragada A.D., Ritz B. Well-water consumption and Parkinson's disease in rural
California. Environ. Health. Perspect. 2009; 117: 1912-18. doi: 10.1097/01.ede.0000339930.62094.27.
10. Meredith G.E., Sonsalla P.K., Chesselet M.F. Animal models of Parkinson's disease progression. Acta Neuropathol. 2008; 115: 385-8. https://doi.org/10.1007/s00401-008-0350-x.
11. Corrigan F.M, Wienburg C.L., Shore R.F., Daniel S.E., Mann D. Organochlorine insecticides in substantia nigra in Parkinson's disease. J. Toxicol. Environ. Health. A. 2000; 59: 229-34. doi. org/10.1080/009841000156907
12. Dutheil F., Beaune P., Tzourio C., Loriot M.A., Elbaz A. Interaction between ABCB1 and professional exposure to organochlo-rine insecticides in Parkinson disease. Arch. Neurol. 2010; 67 (6): 739-45. doi: 10.1001/archneurol.2010.101.
13. Uversky V.N., Li J., Fink A.L. Pesticides directly accelerate the rate of alpha-synuclein fibril formation: a possible factor in Parkinson's disease. FEBS Lett. 2001; 500 (3): 105-8. doi. org/10.1016/S0014-5793(01)02597-2.
14. Franco R., Li S., Rodriguez-Rocha H., Burns M., Panayiotidis M.I. Molecular mechanisms of pesticide-induced neurotoxicity: Relevance to Parkinson's disease. Chem. Biol. Interact. 2010; 188 (2): 289-300. doi: 10.1016/j.cbi.2010.06.003.
15. Powers K.M., Smith-Weller T., Franklin G.M., Longstreth W.T., Swanson P.D., Checkoway H. Parkinson's disease risks associated with dietary iron, manganese, and other nutrient intakes. Neurology. 2003; 60 (11): 1761-6. doi: https://doi.org/10.1212/01. WNL.0000068021.13945.7F.
16. Werneck A.L., Alvarenga H. Genetics, drugs and environmental factors in Parkinson's disease. A case-control study. Arq. Neuropsiquiatr. 1999; 57 (2): 347-55. oi.org/10.1590/S0004-282X1999000300001
17. Fabricius K., Barkholt P., Jelsing J., Hansen H.H. Application of the physical disector principle for quantification of dopami-nergic neuronal loss in a rat 6-hydroxydopamine nigral lesion model of Parkinson's disease. Front. Neuroanat. 2017; 109 (11) (accessed 5 August 2018). Available at: https://www.frontiersin. org/articles/10.3389/fnana.2017.00109/full.doi.org/10.3389/ fnana.2017.00109
18. Schober A. Classic toxin-induced animal models of Parkinson's disease: 6-OHDA and MPTP. Cell Tissue Res. 2004; 318 (1): 215-24. doi.org/10.1007/s00441-004-0938-y.
19. Cannon J.R., Tapias V., Mee N.H., Honick A.S., Drolet R.E., Greenamyre J.T. A highly reproducible rotenone model of Parkinson's disease Neurobiology of Disease. 2009; 34 (2): 279-90. doi.org/10.1016/j.nbd.2009.01.016.
20. Миронов А.Н., ред. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К; 2012.
21. Betarbet R., Sherer T.B., MacKenzie G., Garcia-Osuna M., Panov A.V. , Greenamyre J.T. Chronic systemic pesticide exposure reproduces features of Parkinson's disease. Nature Neuroscience. 2000; 3: 1301-6.doi.org/10.1038/81834.
22. Begley D.J. ABC transporters and the blood-brain barrier. Curr. Pharm. Des. 2004; 10 (12): 1295-312. doi. org/10.2174/1381612043384844.
23. Miller D.S., Bauer B., Hartz A.M.S. Modulation of P-glycopro-tein at the blood-brain barrier: opportunities to improve central nervous system pharmacotherapy. Pharmacol. rev. 2008; 60 (2): 196-209. doi:10.1124/pr.107.07109.
24. Кувачева Н.В., Салмина А.Б., Комлева Ю.К., Малиновская Н.А., Моргун А.В., Пожиленкова Е.А. и др. Проницаемость гематоэнцефалического барьера в норме и при нарушениях развития головного мозга и нейродегенерации. Журн. не-врол. и психиатр. им. С. С. Корсакова. 2013; 4: 80-5.
25. Desai B.S., Monahan A.J., Carvey P.M., Hendey B. Blood-brain barrier pathology in Alzheimer's and Parkinson's disease: implications for drug therapy. Cell. Transplant. 2007; 16: 285-99.doi. org/10.3727/000000007783464731.
26. Sharom F.J. The P-glycoprotein multidrug transporter. Essays. Biochem. 2011; 50: 161-78. doi: 10.1042/bse0500161.
27. Гацанога М.В., Черных И.В., Щулькин А.В., Якушева Е.Н.,
Попова Н.М. Можно ли оценивать принадлежность лекарственных веществ к субстратам гликопротеина-P на самках кроликов породы шиншилла. Наукамолодых - Eruditio Juve-nium. 2016; 3: 5-10.
28. Schlachetzki F., Pardridge W.M. P-glycoprotein and caveolin-1alpha in endothelium and astrocytes of primate brain. Neuroreport. 2003; 14 (16): 2041-6.
29. Ma A., Wang C., Chen Y., Yuan W. P-glycoprotein alters blood-brain barrier penetration of antiepileptic drugs in rats with medically intractable epilepsy. Drug Des. Devel. Ther. 2013; 7: 144754. doi: 10.2147/DDDT.S52533
30. Kiyohara C., Miyake Y., Koyanagi M., Fujimoto T., Shirasawa S., Tanaka K.et al. Fukuoka Kinki Parkinson's Disease Study Group. MDR1 C3435T polymorphism and interaction with environmental factors in risk of Parkinson's disease: a case-control study in Japan. Drug Metab Pharmacokinet. 2013; 28 (2): 138-43.doi.org/10.2133/dmpk.DMPK-12-RG-075.
31. Westerlund M., Belin A.C., Olson L., et al. Expression of multi-drug resistance 1 mRNA in human and rodent tissues: reduced levels in Parkinson patients. Cell Tissue Res 2008; 334: 179-85. doi.org/10.1007/s00441-008-0686-5.
32. Ahmed S.S.S.J., Husai R.S.A., Kumar S., Ramakrishnan V. Association between MDR1 gene polymorphisms and Parkinson's disease in Asian and Caucasian populations: a metaanalysis. J. Neurolog. Sc. 2016; 368: 255-62. doi.org/10.1016/j. jns.2016.07.041.
33. Funke C., Soehn A.S., Tomiuk J., Riess O., Berg D. J. Genetic analysis of coding SNPs in blood-brain barrier transporter MDR1 in European Parkinson's disease patients. Neural. Transm. (Vienna). 2009; 116(4): 443-50. doi: 10.1007/s00702-009-0196-y.
34. Ахметжанов В.К., Шашкин Ч.С., Джамантаева Б.Д Болезнь Паркинсона. Патофизиология экстрапирамидной системы. Современные представления о причинах возникновения и патогенезе паркинсонизма. Нейрохирургия и неврология Казахстана. 2016; 2 (43): 44-51.
35. Kortekaas R., Leenders K.L., van Oostrom J.C., Vaalburg W., Bart J., Willemsen A.T. et al. Blood-brain barrier dysfunction in parkinsonian midbrain in vivo. Ann Neurol. 2005; 57 (2): 176-9.doi.org/10.1002/ana.20369.
36. Guhaniyogi J., Brewer G. Regulation of mRNA stability in mammalian cells. Gene. 2001; 265 (1-2): 11-23. doi.org/10.1016/ S0378-1119(01)00350-X.
37. Малиновская Н.А. Роль НАД+-зависимых механизмов в регуляции нейрон-глиальных взаимодействий при ишемии головного мозга и нейродегенерации: дисс ... д-ра мед.наук: 14.03.03. Кемерово.2014.
38. Bartels A.L., van Berckel B.N., Lubberink M., Luurtsema G., Lammertsma A.A., Leenders K.L. Parkinsonism Relat Disord. Blood-brain barrier P-glycoprotein function is not impaired in early Parkinson's disease. 2008; 14 (6): 505-8. doi: 10.1016/j. parkreldis.2007.11.007.
39. Westerlund M., Belin A.C., Olson L., Galter D. Expression of multi-drug resistance 1 mRNA in human and rodent tissues: reduced levels in Parkinson patients. Cell Tissue Res. 2008; 334 (2): 179-85. doi: 10.1007/s00441-008-0686-5
40. Bauer M., Wulkersdorfer B., Karch R., Philippe C., Jager W., Stanek J. et al. Effect of P-glycoprotein inhibition at the blood-brain barrier on brain distribution of (R)-[11 C]verapamil in elderly vs. young subjects. Br. J. Clin. Pharmacol. 2017; 83 (9): 1991-9. doi: 10.1111/bcp.13301.
41. Lecoeur S., Videmann B., Mazallon M. Effect of organophos-phate pesticide diazinon on expression and activity of intestinal P-glycoprotein. Toxicol. Lett. 2006; 161: 200-9. doi.org/10.1016/j. toxlet.2005.09.003.
42. Shabbir A., DiStasio S., Zhao J. et al. Differential effects of the organochlorine pesticide DDT and its metabolite p,p'-DDE on P-glycoprotein activity and expression. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2005; 203: 91-8. doi.org/10.1016/j.taap.2004.07.011.
43. Lacher S.E., Gremaud J.N., Skagen K., Steed E., Dalton R., Kent D. et al. Absence of P-glycoprotein transport in the pharmacoki-
REViEws
netics and toxicity of the herbicide paraquat. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2014; 348(2): 336-5. doi: 10.1124/jpet.113.209791
44. Dinis-Oliveira R.J., Remiao F., Duarte J.A., Ferreira R., Navarro A.S., Bastos M.L. et al. P-glycoprotein induction: an antidotal pathway for paraquat-induced lung toxicity. Free Radic. Biol. Med. 2006; 41: 1213-24. doi.org/10.1016/j. freeradbiomed.2006.06.012
45. Lacher S.E., Skagen K., Veit J., Dalton R., Woodah E.L. P-glyco-protein transport of neurotoxic pesticides J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015; 355(1): 99-107. doi: 10.1124/jpet.115.226373PMCID: PMC4576670 /
46. Иллариошкин С.Н. Основные принципы терапии болезни Паркинсона. Рос. мед. журн. 2004; 12(10): 604-8.
47. Haaxma C.A., Bloem B.R., Borm G.F., Oyen W.J.G., Leenders K.L., Eshuis S. et al. Gender differences in Parkinson's disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2007; 78(8): 819-24.
48. Щулькин А.В., Черных И.В., Якушева Е.Н., Никифоров А.А., Попова Н.М., Давыдов В.В. Влияние эстрадиола на функционирование ABCB1-белка в эксперименте. Вестн. Урал. мед. акад. науки. 2017; 14(4): 427-34.
49. Нодель М.Р. Стратегия и тактика терапии ранних стадий болезни Паркинсона. Неврол. журн. 2016: 3; 173-81.doi 10.18821/1560-9545-2016-21-3-173-181.
50. Vautier S., Milane A., Fernandez C., Buyse M., Chacun H., Farinotti R. Interactions between antiparkinsonian drugs and ABCB1/P-glycoprotein at the blood-brain barrier in a rat brain endothelial cell model. Neurosci Lett. 2008; 442(1): 19-23. doi: 10.1016/j.neulet.2008.06.055.
51. Soares-da-Silva P., Serrao M.P., Vieira-Coelho M.A., Pestana M. Evidence for the involvement of P-glycoprotein on the extrusion of taken up L-DOPA in cyclosporine A treated LLC-PK1 cells. Br. J. Pharmacol. 1998; 123: 13-22. doi.org/10.1038/sj.bjp.0701572
52. Soares-Da-Silva P., Serrao M.P. Outward transfer of dopamine precursor L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-dopa) by native and human P-glycoprotein in LLC-PK(1) and LLC-GA5 col300 renal cells. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000; 293: 697-704.
53. Щулькин А.В., Якушева Е.Н., Попова Н.М. Роль глико-протеина-Р в рациональной фармакотерапии в кардиологии. Рац. фармакотер. в кардиол. 2013; 9 (6): 701-7.
54. Якушева Е.Н., Щулькин А.В., Черных И.В.Оценка принадлежности мексидола к субстратам, ингибиторам или индукторам гликопротеина-P. Экспер. и клин.фарм. 2015; 78 (5): 19-23.
55. Черных И.В., Щулькин А.В., Якушева Е.Н., Гацанога М.В., Попова Н.М. Изучение принадлежности фабомотизола к субстратам гликопротеина-P Рос.медико-биол. вестн. им. акад. И.П. Павлова. 2017; 25 (4): 538-50.
56. Якушева Е.Н., Черных И.В., Щулькин А.В., Гацанога М.В. Влияние афобазола на функциональную активность и экспрессию гликопротеина-P в эксперименте. Экспер. и клин. фарм. 2017; 80 (9): 69-72.
REFERENCES
1. Razdorskaia V.V., Iudina G.K., Voskresenskaia O.N. Statistics of outpatient cases of Parkinson's disease. Neuroscience and Behavioral Physiology. 2012; 9: 72-6 (in Russian).
2. Taryanik Ye.A.Analysis of surface and stimulation electroneu-romyography indices in patients with different forms of Parkinson's disease.Mezhdunarodnyy meditsinskiy zhurnal. 2014; 3: 49-53 (in Russian).
3. Bertram L., Tanzi R.E. The genetic epidemiology of neurodegenerative disease. TheJ. ofClin. Invest.2005; 115 (6): 1449-57. doi: 10.1172/JCI24761
4. Hely M.A., Reid W.G., Adena M.A., Halliday G.M., Morris J.G. The Sydney multicenter study of Parkinson's disease: the inevitability of dementia at 20 years. Mov. Disord. 2008; 23 (6): 837-44. doi: 10.1002/mds.21956.
5. Gerlach M., Riederer P., Przuntek H., Youdim M.B. MPTP mechanisms of neurotoxicity and their implications for Par-
ОБЗОРЫ
kinson's disease. Eur. J. Pharmacol. 1991; 208(4): 273-86. doi. org/10.1016/0922-4106(91)90073-Q.
6. Del Tredici K., Rub U., De Vos R.A., Bohl J.R., Braak H. Where does Parkinson disease pathology begin in the brain? J. Neu-ropathol. Exp. Neurol. 2002; 61 (5): 413-26. doi.org/10.1093/ jnen/61.5.413.
7. Braak H., Del Tredici K., Rub U., de Vos R.A., Jansen Steur E.N., Braak E. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease. Neurobiol. Aging. 2003; 24 (2): 197-211. doi. org/10.1016/S0197-4580(02)00065-9.
8. Dick F.D., De Palma G., Ahmadi A., Scott N.W., Prescott G.J., Bennett J. et al.Environmental risk factors for Parkinson's disease and parkinsonism: the Geoparkinson study. Occup. Environ. Med. 2007; 64 (10): 666-72.
9. Gatto N.M., Cockburn M., Bronstein J., Manthripragada A.D., Ritz B. Well-water consumption and Parkinson's disease in rural California. Environ. Health. Perspect. 2009; 117: 1912-18. doi: 10.1097/01.ede.0000339930.62094.27.
10. Meredith G.E., Sonsalla P.K., Chesselet M.F. Animal models of Parkinson's disease progression. Acta Neuropathol. 2008; 115: 385-8. https://doi.org/10.1007/s00401-008-0350-x.
11. Corrigan F.M, Wienburg C.L., Shore R.F., Daniel S.E., Mann D. Organochlorine insecticides in substantia nigra in Parkinson's disease. J. Toxicol. Environ. Health. A. 2000; 59: 229-34. doi. org/10.1080/009841000156907
12. Dutheil F., Beaune P., Tzourio C., Loriot M.A., Elbaz A. Interaction between ABCB1 and professional exposure to organochlo-rine insecticides in Parkinson disease. Arch. Neurol. 2010; 67 (6): 739-45. doi: 10.1001/archneurol.2010.101.
13. Uversky V.N., Li J., Fink A.L. Pesticides directly accelerate the rate of alpha-synuclein fibril formation: a possible factor in Parkinson's disease. FEBS Lett. 2001; 500 (3): 105-8. doi. org/10.1016/S0014-5793(01)02597-2.
14. Franco R., Li S., Rodriguez-Rocha H., Burns M., Panayiotidis M.I. Molecular mechanisms of pesticide-induced neurotoxicity: Relevance to Parkinson's disease. Chem. Biol. Interact. 2010; 188 (2): 289-300. doi: 10.1016/j.cbi.2010.06.003.
15. Powers K.M., Smith-Weller T., Franklin G.M., Longstreth W.T., Swanson P.D., Checkoway H. Parkinson's disease risks associated with dietary iron, manganese, and other nutrient intakes. Neurology. 2003; 60 (11): 1761-6. doi: https://doi.org/10.1212/01. WNL.0000068021.13945.7F.
16. Werneck A.L., Alvarenga H. Genetics, drugs and environmental factors in Parkinson's disease. A case-control study. Arq. Neuropsiquiatr. 1999; 57 (2): 347-55. oi.org/10.1590/S0004-282X1999000300001
17. Fabricius K., Barkholt P., Jelsing J., Hansen H.H. Application of the physical disector principle for quantification of dopami-nergic neuronal loss in a rat 6-hydroxydopamine nigral lesion model of Parkinson's disease. Front. Neuroanat. 2017; 109(11) (accessed 5 August 2018). Available at: https://www.frontier-sin.org/articles/10.3389/fnana.2017.00109/full.doi.org/10.3389/ fnana.2017.00109
18. Schober A. Classic toxin-induced animal models of Parkinson's disease: 6-OHDA and MPTP. Cell Tissue Res. 2004; 318 (1): 215-24. doi.org/10.1007/s00441-004-0938-y.
19. Cannon J.R., Tapias V., Mee N.H., Honick A.S., Drolet R.E., Greenamyre J.T. A highly reproducible rotenone model of Parkinson's disease Neurobiology of Disease. 2009; 34 (2): 279-90. doi.org/10.1016/j.nbd.2009.01.016.
20. Mironov A.N., ed. A guide to preclinical drug research. Moscow.:Grif i K; 2012 (in Russian).
21. Betarbet R., Sherer T.B., MacKenzie G., Garcia-Osuna M., Panov A.V. , Greenamyre J.T. Chronic systemic pesticide exposure reproduces features of Parkinson's disease. Nature Neuroscience. 2000; 3: 1301-6. doi.org/10.1038/81834.
22. Begley D.J. ABC transporters and the blood-brain barrier. Curr. Pharm. Des. 2004; 10 (12): 1295-312. doi.org/10.2174/ 1381612043384844.
23. Miller D.S., Bauer B., Hartz A.M.S. Modulation of P-glycopro-
tein at the blood-brain barrier: opportunities to improve central nervous system pharmacotherapy. Pharmacol. rev. 2008; 60(2): 196-209.doi:10.1124/pr. 107.07109.
24. Kuvacheva N.V., Salmina A.B., Komleva Y.K., Malinovska-ya N.A., Morgun A.V., Pozhilenkova E.A. et al. Permeability of hematoencefalic barrier in norm, with disorder of development of the brain and neurodegeneration. Neuroscience and Behavioral Physiology. 2013; 4: 80-5 (in Russian).
25. Desai B.S., Monahan A.J., Carvey P.M., Hendey B. Blood-brain barrier pathology in Alzheimer's and Parkinson's disease: implications for drug therapy. Cell. Transplant. 2007; 16: 285-99.doi. org/10.3727/000000007783464731.
26. Sharom F.J. The P-glycoprotein multidrug transporter. Essays. Biochem. 2011; 50: 161-78. doi: 10.1042/bse0500161.
27. Gatsanoga M.V., Chernykh I.V., Shchulkin A.V., Yakusheva E.N., Popova N.M. The method of assessment of drugs belonging to the substrates of P-glycoprotein on female rabbits. Nauka molodykh - Eruditio Juvenium. 2016; 3: 5-10 (in Russian).
28. Schlachetzki F., Pardridge W.M. P-glycoprotein and caveolin-1alpha in endothelium and astrocytes of primate brain. Neuroreport. 2003; 14 (16): 2041-6.
29. Ma A., Wang C., Chen Y., Yuan W. P-glycoprotein alters blood-brain barrier penetration of antiepileptic drugs in rats with medically intractable epilepsy. Drug Des. Devel. Ther. 2013; 7: 144754. doi: 10.2147/DDDT.S52533
30. Kiyohara C., Miyake Y., Koyanagi M., Fujimoto T., Shirasawa S., Tanaka K.et al. Fukuoka Kinki Parkinson's Disease Study Group. MDR1 C3435T polymorphism and interaction with environmental factors in risk of Parkinson's disease: a case-control study in Japan. Drug Metab Pharmacokinet. 2013; 28 (2): 138-43.doi.org/10.2133/dmpk.DMPK-12-RG-075.
31. Westerlund M., Belin A.C., Olson L., et al. Expression of multi-drug resistance 1 mRNA in human and rodent tissues: reduced levels in Parkinson patients. Cell Tissue Res 2008;334:179-85. doi.org/10.1007/s00441-008-0686-5.
32. Ahmed S.S.S.J., Husai R.S.A., Kumar S., Ramakrishnan V. Association between MDR1 gene polymorphisms and Parkinson's disease in Asian and Caucasian populations: a metaanalysis. J. Neurolog. Sc. 2016; 368: 255-62.doi.org/10.1016/j. jns.2016.07.041.
33. Funke C., Soehn A.S., Tomiuk J., Riess O., Berg D. J. Genetic analysis of coding SNPs in blood-brain barrier transporter MDR1 in European Parkinson's disease patients. Neural. Transm. (Vienna). 2009; 116 (4): 443-50. doi: 10.1007/s00702-009-0196-y.
34. Akhmetzhanov V.K., Shashkin Ch.S., Jamantaeva B.D. Parkinson's disease. Pathophysiology of extrapyramidal system. Modern concepts of the causes and pathogenesis of Parkinson's disease. Neyrokhirurgiya i nevrologiya Kazakhstana. 2016; 2(43): 44-51 (in Russian).
35. Kortekaas R., Leenders K.L., van Oostrom J.C., Vaalburg W., Bart J., Willemsen A.T. et al. Blood-brain barrier dysfunction in parkinsonian midbrain in vivo. Ann Neurol. 2005; 57 (2): 176-9.doi.org/10.1002/ana.20369.
36. Guhaniyogi J., Brewer G. Regulation of mRNA stability in mammalian cells. Gene. 2001; 265 (1-2): 11-23. doi.org/10.1016/ S0378-1119(01)00350-X.
37. Malinovskaya N.A. Role of NAD + -dependent mechanisms in the regulation of neuron-glial interactions in cerebral ischemia and neurodegeneration: diss ... Dr. med. nauk: 14.03.03. Kemerovo (in Russian).
38. Bartels A.L., van Berckel B.N., Lubberink M., Luurtsema G., Lammertsma A.A., Leenders K.L. Parkinsonism Relat Disord. Blood-brain barrier P-glycoprotein function is not impaired in early Parkinson's disease. 2008; 14 (6): 505-8. doi: 10.1016/j. parkreldis.2007.11.007.
39. Westerlund M., Belin A.C., Olson L., Galter D. Expression of multi-drug resistance 1 mRNA in human and rodent tissues: reduced levels in Parkinson patients. Cell Tissue Res. 2008; 334 (2): 179-85. doi: 10.1007/s00441-008-0686-5
40. Bauer M., Wulkersdorfer B., Karch R., Philippe C., Jager
W., Stanek J. et al. Effect of P-glycoprotein inhibition at the blood-brain barrier on brain distribution of (R)-[11 C]verapamil in elderly vs. young subjects. Br. J. Clin. Pharmacol. 2017; 83 (9): 1991-9. doi: 10.1111/bcp.13301.
41. Lecoeur S., Videmann B., Mazallon M. Effect of organophos-phate pesticide diazinon on expression and activity of intestinal P-glycoprotein. Toxicol. Lett. 2006; 161: 200-9. doi.org/10.1016/j. toxlet.2005.09.003.
42. Shabbir A., DiStasio S., Zhao J. et al. Differential effects of the organochlorine pesticide DDT and its metabolite p,p'-DDE on P-glycoprotein activity and expression. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2005; 203: 91-8. doi.org/10.1016/j.taap.2004.07.011.
43. Lacher S.E., Gremaud J.N., Skagen K., Steed E., Dalton R., Kent D. et al. Absence of P-glycoprotein transport in the pharmacokinetics and toxicity of the herbicide paraquat. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2014; 348 (2): 336-5. doi: 10.1124/jpet.113.209791
44. Dinis-Oliveira R.J., Remiao F., Duarte J.A., Ferreira R., Navarro A.S., Bastos M.L. et al. P-glycoprotein induction: an antidotal pathway for paraquat-induced lung toxicity. Free Radic. Biol. Med. 2006; 41: 1213-24. doi.org/10.1016/j.freerad-biomed.2006.06.012
45. Lacher S.E., Skagen K., Veit J., Dalton R., Woodah E.L. P-glyco-protein transport of neurotoxic pesticides J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015; 355 (1): 99-107. doi: 10.1124/jpet.115.226373PMCID: PMc4576670 /
46. Illarionishkin S.N. Basic principles of therapy of Parkinson's disease. Rossiyskiy meditsinskiy zhurnal. 2004; 12 (10): 604-8 (in Russian).
47. Haaxma C.A., Bloem B.R., Borm G.F., Oyen W.J.G., Leenders K.L., Eshuis S. et al. Gender differences in Parkinson's disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2007; 78 (8): 819-24.
48. Shchulkin A.V., Chernykh I.V., Yakusheva E.N., NikiforovA.A., Popova N.M., Davydov V.V. Estradiol influence on functioning of ABCB1-protein in experiment. Vestnik ural'skoy meditsins-koy akademicheskoy nauki. 2017; 14 (4): 427-34 (in Russian).
REViEWS
49. Nodel M.R. Strategy and therapeutic approaches to the treatment of early stages of Parkinson''s disease. Nevrologicheskiy zhur-nal. 2016: 3; 173-81. doi 10.18821/1560-9545-2016-21-3-173181 (in Russian).
50. Vautier S., Milane A., Fernandez C., Buyse M., Chacun H., Farinotti R. Interactions between antiparkinsonian drugs and ABCB1/P-glycoprotein at the blood-brain barrier in a rat brain endothelial cell model. Neurosci Lett. 2008; 442 (1): 19-23. doi: 10.1016/j.neulet.2008.06.055.
51. Soares-da-Silva P., Serrao M.P., Vieira-Coelho M.A., Pestana M. Evidence for the involvement of P-glycoprotein on the extrusion of taken up L-DOPA in cyclosporine A treated LLC-PK1 cells. Br. J. Pharmacol. 1998; 123: 13-22. doi.org/10.1038/sj.bjp.0701572
52. Soares-Da-Silva P., Serrao M.P. Outward transfer of dopamine precursor L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-dopa) by native and human P-glycoprotein in LLC-PK(1) and LLC-GA5 col300 renal cells. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000; 293: 697-704.
53. Shchulkin A.V., Yakusheva E.N., Popova N.M. The role of P-glycoprotein in rational pharmacotherapy in cardiology. Ratsional'naya farmakoterapiya v kardiologii. 2013; 9 (6): 701-7 (in Russian).
54. Yakusheva E.N., Shchulkin A.V., Chernykh I.V. Assessment of the attribution of mexidol to P-Glycoprotein substrates, inhibitors, or inductors. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmak-ologiya. 2015; 78 (5): 19-23 (in Russian).
55. Chernykh I.V., Shchulkin A.V., Yakusheva E.N., Gatsanoga M.V., Popova N.M. Study of fabomotizole belonging to P-glycoprotein substrates. Rossiyskiy mediko-biologicheskiy vestnik imeni akademika I.P. Pavlova. 2017; 25 (4): 538-50 (in Russian).
56. Yakusheva E.N., Chernykh I.V., Shchulkin A.V., Gatsanoga M.V. Experimental study of the influence of afobazole on the functional activity and expression of P-Glycoprotein in rabbits. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya. 2017; 80 (9): 69-72 (in Russian).
