Новая технология терапии острого инфаркта миокарда
Непосредственной причиной развития острого крупноочагового инфаркта миокарда в большинстве случаев оказывается тромботическая окклюзия коронарной артерии (КА). Единственный эффективный способ экстренной помощи пациенту в этом случае - восстановление коронарного кровотока с использованием медикаментозного или механического разрушения тромба с последующей реканализацией коронарной артерии.
леонид Полонецкий,
завлабораторией неотложной и интервенционной кардиологии РНПЦ «Кардиология», доктор медицинских наук, профессор
Владимир Мирончик,
ведущий научный сотрудник лаборатории неотложной и интервенционной кардиологии РНПЦ «Кардиология», кандидат медицинских наук
татьяна Денисевич,
научный сотрудник лаборатории неотложной и интервенционной кардиологии РНПЦ «Кардиология»
Сергей Савенко,
младший научный сотрудник лаборатории неотложной и интервенционной кардиологии РНПЦ «Кардиология»
В качестве тромболитических средств используются стрептокиназа и производные рекомбинантного тканевого активатора плазминогена альтеплаза и метализе. Но при этом основная цель тромболизиса - реперфузия миокарда - достигается только в 50-70% случаев. Неудовлетворенность данными результатами явилась основанием для поиска новых возможностей повышения эффективности тромболитических препаратов.
Ключевой рецептор, ответственный за агрегацию тромбоцитов, с последующим формированием тромба - GP ИЬ/Ша, локализованный в мембране тромбоцита [1], при переходе в активное состояние приводит к образованию между соседними тромбоцитами фибриновых «мостиков», которые связывают их в своеобразную сеть - основу формирующегося тромба.
В настоящее время синтезированы и внедрены в клиническую практику препараты-антагонисты GP
ИННОВАЦИИ В КАРДИОЛОГИИ
производные моноклональных антител к этому рецептору (абсиксимаб - Рео-Про), циклические пептиды (эптифи-батид - интегрилин) и низкомолекулярные непептидные соединения (тирофибан - агграстат, ламифибан, фрадафибан).
Пилотные испытания РеоПро и интегри-лина показали, что в сочетании с тром-болизисом они ускоряют лизис тромба, открытие инфаркт-связанной артерии, снижают риск реоклюзии и дополнительно сохраняют 20 жизней на 1 тыс. пациентов [2].
В группе комбинированного лечения пациентов с ОИМ редуцированной дозой альтеплазы и абциксимабом геморрагические осложнения наблюдались несколько чаще, чем в других группах исследования, но эти различия были статистически незначительны [3]. Результаты изысканий показали, что использование ингибитора GP ИЬ/Ша рецепторов тромбоцитов усиливает тромболизис и свидетельствует о целесообразности уменьшения дозы тромболитика.
Однако перспектива широкого применения тромболитических препаратов с выраженной фибриноспецифичностью и возможностью болюсного введения в нашей стране в ближайшее время невелика в связи с чрезвычайно высокой стоимостью (1 рабочая доза альтеплазы или метализе - около 1800 долл.).
Дополнение тромболитической терапии антитромбоцитарными препаратами -антагонистами GP ИЬ/Ша рецепторов тромбоцитов (интегрилин, тирофибан, РеоПро) исключается не только из-за высокой стоимости (1000-1400 долл.), но и в связи с отсутствием их регистрации в Беларуси.
Многолетний опыт применения выпускаемой у нас стрептокиназы показал невысокую ее эффективность- частые серьезные гипотензивные осложнения, отсутствие фибриноспецифичности, возможности болюсного и повторного введения в течение 6-12 месяцев, что
ограничивает использование данного относительно недорогого препарата. В РНПЦ «Кардиология» в течение 17 лет изучается препарат алпростадил (стабильная форма простагландина Е1), что позволило подтвердить исключительное многообразие механизмов его действия и точек приложения. Алпро-стадил - наиболее мощный ингибитор активации и адгезии тромбоцитов, усиливающий фибринолиз, подавляющий пролиферацию гладкомышечных клеток интимы сосудов, восстанавливающий функциональное состояние эндотелия, улучшающий метаболизм в ишемизированной ткани, обладающий гиполипидемическим и вазодилатирую-щим действием [4]. При внутривенном его введении больным, которым выполнялись операции аорто-коронарного шунтирования, трансплантации сердца, отмечалось снижение среднего легочного давления на 20-30% наряду с увеличением сердечного индекса, уменьшением одышки и повышением толерантности к физической нагрузке [5]. Особый интерес представляет анти-тромботическое действие алпростади-ла. Доказано, что он является одним из самых мощных ингибиторов активации тромбоцитов [6]. Тромболитический эффект препарата объясняется значительным повышением уровней плазми-ногена, плазмина, тканевого активатора плазминогена, фибринопептида А, активацией калликреин-кининовой системы [7]. Имеются данные о взаимодействии алпростадила с тромболитическими средствами. Он ускорял наступление реперфузии, повышал эффективность ТЛТ и, что очень важно, позволял использовать меньшую дозу тромболити-ка [8]. Отмечалось улучшение коронарного кровотока и уменьшение размеров инфаркта. Кроме того, снижался риск ретромбоза. В клинических условиях показано потенцирование эффекта тканевого активатора плазминогена при острых тромбозах периферических артерий [8].
Многочисленные данные о благоприятных гемодинамических, антитромбо-
тических и фибринолитических эффектах алпростадила [6, 8, 9, 10] явились предпосылкой для применения его при тромболитической терапии инфаркта миокарда в сочетании с полной или половинной стандартной дозой стреп-токиназы, что могло бы способствовать увеличению частоты и сокращению времени достижения реперфузии, повышению безопасности и экономической эффективности лечения.
На базе нашего центра наблюдались 156 больных острым инфарктом миокарда (ОИМ) с продолжительностью заболевания до 6 часов. 53 пациентам 1-й основной группы (ОГ-1) тромбо-лизис (ТЛ) проводился стандартной (1500 тыс. МЕ) дозой стрептокиназы (Ск) в сочетании с 40 мкг алпростадила (А). 22 пациентам 2-й основной группы (ОГ-2) вводилась половинная (750 тыс. МЕ) доза Ск и 40 мкг алпростадила. Контрольную группу (КГ) составил 81 пациент с традиционной реперфузи-ей стандартной дозой Ск в течение 30 мин. У всех пациентов на 1, 3, 7 и 14-е сутки исследовалась агрегация тромбоцитов, активность плазминоге-на, Хагеман-зависимый фибринолиз, динамика сегмента ST ЭКГ, показателей ЭКТГ-60, мониторинг сердечного ритма.
Комбинированный ТЛ в ОГ-1 с высокой степенью достоверности (р<0,001) уменьшил время достижения реперфузии до 54 мин. по сравнению с 147 мин. в контрольной группе. В ОГ-2 с редуцированной дозой Ск был получен аналогичный результат (55 мин.).
Частота достижения реперфузии у пациентов 1-й и 2-й основных групп также практически совпадала (84 и 80% соответственно), существенно превышая этот показатель (68,1%) в КГ (табл. 1).
Количество реперфузионных аритмий II - V класса по Ьжп у пациентов основных групп было сопоставимо (42,3 и 40%) и в 2 раза меньше (р<0,01), чем в контрольной.
При тромболизисе редуцированной дозой стрептокиназы в сочетании
№2(108) Февраль 2012 НАУКА И ИННОВАЦИИ 13
Таблица 1. Показатели эффективности ТЛТ пациентов с острым ИМ стандартной дозой стрептокиназы и стрептокиназой в сочетании с алпростадилом
с алпростадилом достоверное (р<0,001) снижение скорости агрегации тромбоцитов на 49,4%, повышение активности плазминогена и ускорение (р<0,05) Хагеман-зависимого фибринолиза отмечалось уже в первые сутки. Аналогичные результаты были получены и в ОГ-1.
Анализ динамики ЭКТГ-60 выявил снижение суммарного показателя ишемии миокарда (I ST) в основных группах к исходу первых суток на 5557%, что на 15-17% больше, чем в ГК, а ограничение зоны инфарцированного миокарда к третьим суткам - на 17-25%.
Полученные нами данные были сопоставлены с результатами исследования «PARADIGM», в котором оценивалась эффективность тромболизиса при ОИМ с использованием стандартной дозы стрептокиназы и антагониста GP IIb/IIIa ламифибана (табл. 2).
Время достижения реперфузии в исследовании «PARADIGM» оказалось в 1,5 раза большим, частота ее достижения сопоставима с полученными нами результатами.
Ни у одного из наших пациентов в течение 30 суток не было серьезных геморрагических осложнений, рецидивов инфаркта и летальных исходов. При этом стоимость комбинированного тромболизиса стандартной дозой Ск в сочетании с алпростадилом была меньше в среднем в 35 раз при сопоставимой эффективности процедуры. Таким образом, предложенный метод значительно повышает эффективность традиционного ТЛ Ск за счет более быстрого (в 2-3 раза) достижения реперфузии, положительных сдвигов в системе гемостаза и ограничения очага ишемического повреждения миокарда. Использование данной технологии в условиях неотложной кардиологии способствует повышению безопасности за счет снижения количества тяжелых гипотензивных реакций и жизнеопасных реперфузионных аритмий.
Показатель Стрептокиназа, стандартная доза (1500000 МЕ) n=81 Стрептокиназа,стан-дартная доза (1500000 МЕ) + алпростадил 40 мкг n=53 Стрептокиназа, редуцированная доза (750000 МЕ) + алпростадил 40 мкг n=22
Среднее время реперфузии (снижение уровня сегмента ST > 50%), мин. 146,8±21,2 54,2 ± 3,3** 55,4 ± 3,5**
Средний уровень снижения сегмента ST к 90 мин., % 46,6 69,9 62,4
Количество пациентов с достигнутой реперфузией КА, % 68,1 83,7 80
Достоверность различий с контрольной группой **p<0,01
Таблица 2. Сравнительная оценка эффективности и стоимости ТЛТ стрептокиназой с использованием антагониста ОР ПЬ/Ша (ламифибана) и Рд Е1 (алпростадила)
Показатель Стрептокиназа, (стандартная доза) + ламифибан Стрептокиназа, (стандартная доза) +алпростадил Стрептокиназа, (редуцированная доза) +алпростадил
Время достижения реперфузии, мин. 88 54,2 ± 3,3 55,4 ± 3,5
Частота достижения реперфузии, % 80,1 83,7 80
Рецидив ИМ, реваскуляризация, летальность на 30-е сутки, % 8,9 11,4 2,1 нет нет
Геморрагические осложнения, % 3 нет нет
Фармакоэкономика (1 пациент), долл. 1245 35 30
Литература
1. Plow E.F., Ginsberg M.N. Cellular adhesion: GP 2b 3a as a prototypic adhesion receptor// Prog. Hemost. Tromb. - 1989. Vol. 9.
2. Topol E.J. The GUSTO V Investigators: Reperfusion therapy for acute myocardial infarction with fibrinolytic therapy and platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition: the Gusto V randomized trial // Lancet. - 2001. Vol. 357.
3. Antman E.M., Gibson C.M., Lemos J.A. et. al. Combination reperfusion therapy with abciximab and reduced dose reteplase: results from TIMI 14// European Heart Journal. - 2000. Vol. 21.
4. Kinlough-Rathbone R.L., Packham M.A., Mustard J.F. The effect of prostaglandin E, on platelet function in vitro and in vivo // Brit. J. Haematol. - 1970. Vol. 19.
5. Ambulatory pump driven prostaglandin E1 infusion as pharmacologic bridging before heart transplantation in chonic refractory heart failure / R.Pacher, P.Meng, B.Stanek et al. // Europ. Heart J. XVII Congress of the Europ. Society of Cardiol. - 1995. Vol.16.
6. Полонецкий И.Л. Эффективность применения простагландина Е1 при стенозирующих поражениях коронарных, бра-хиоцефальных и периферических артерий (клинико-инструментальное исследование): Автореф. дис. канд. мед. наук. - Мн., 1997.
7. Studies on Pharmacokinetics, Platelets Function and Fibrinolytic Activating Under Various Prostaglandin E| Infusion Regimens / T. Simmet, P. Fitscha, B.A. Pescar et al. // Prostaglandins in Clin. Res. - New York: Alan R. Liss Inc., 1987.
8. Effects of Aspirin and Prostaglandin E1 on in vitro Thrombolysis with Urokinase / W. Terres, Ch. Beythein, W. Kupper, W. Bliefeld // Circulation. - 1989. Vol.79.
9. Intracoronary Prostaglandin E1 Plus Streptokinase in Acute Myocardial Infarction / B. Sharma, R. Wyeth, H. Gimenez, J. Fran-ciosa // Am. J. Card. - 1986. VoL 58, N13.
10. Полонецкий Л.З., Полонецкий И.Л. Применение простагландина Е1 (алпростадила) в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Медицинские новости». №1, 2003.