CC BY
21
ТРЕНДЫ И БРЕНДЫ
PEMffllUM |12|2017| 19
Ирина ШИРОКОВА, Юлия ПРОЖЕРИНА, к.б.н., «Ремедиум»
10.21518/1561-5936-2017-12-19-21
Новая страница в лечении
МЕТАСТАТИЧЕСКОЙ МЕЛАНОМЫ
При том что меланома кожи не является таким широко распространенным онкологическим заболеванием, как, например, рак легкого, кишечника, молочной железы и простаты, данная патология является одной из наиболее значимых проблем здравоохранения, а ее лечение — одной из его первостепенных задач. Важным шагом на этом пути стало включение самых современных средств фармакотерапии меланомы в обновленный список ЖНВЛП на 2018 г.
• ЦИФРЫ И ФАКТЫ
Количество случаев злокачественных заболеваний в мире неуклонно растет и к 2035 г. может достигнуть 24 млн (по сравнению с 14,1 млн в 2012 г.) [1]. Особое место в структуре онкологической патологии занимает злокачественная опухоль кожи — меланома. Еще несколько десятилетий назад она считалась сравнительно редким заболеванием, но в последние годы быстро распространяется по всему миру [2, 3]. Меланома кожи занимает 5—7-е место в структуре онкологической заболеваемости белого населения США, Западной Европы и Австралии. Количество случаев заболевания меланомой постоянно увеличивается. Так, в США за последние 30 лет этот показатель вырос более чем на 60%. Наибольший рост заболеваемости зафиксирован среди женщин 15—39 лет (около 3% в год) и среди людей старше 65 лет (5% в год) [4]. Согласно данным Национального онкологического института (NCI), в 2015 г. в США было зарегистрировано 73 870 новых случаев меланомы и в 2014 г. порядка 9 180 человек умерли от этой патологии [3]. В Европе в 2012 г. было отмечено более 100 000 новых случаев меланомы кожи и зафиксировано более 20 000 летальных исходов [5]. За последние 10 лет прирост смертности от меланомы в России составил 26% [6]. Во многом это связано с недостаточной информированностью населения и запоздалой диагностикой заболевания [7].
Ключевые слова:
меланома, таргетные препараты, онкоиммунология
По прогнозам, на протяжении следующих 10 лет количество больных мела-номой в развитых странах удвоится [8].
• ОТ ДИАГНОСТИКИ К ЛЕЧЕНИЮ
Меланома кожи — злокачественная опухоль, образующаяся из клеток-мела-ноцитов, которые способны вырабатывать пигмент меланин, отвечающий за цвет кожи. Точные причины возникновения опухоли остаются неизвестными, однако доказано, что воздействие ультрафиолета при длительном нахожде-
■И!
Keywords: melanoma, targeted drugs, oncoimmunology
Unlike lung, intestinal, breast and prostate cancer, melanoma of the skin is not as common, but this pathology is one of the most significant healthcare problems, and its treatment is one of its primary tasks. An important step in this path was the inclusion of the most modern medicinal drugs to treat melanoma into the updated 2018 VED list.
Irina SHIROKOVA, Julia PROZHERINA, PhD in biological sciences, Remedium. A NEW PAGE IN THE TREATMENT OF METASTATIC MELANOMA.
нии под солнцем или в солярии способствует развитию этой формы рака [1, 9]. Биологической особенностью ме-ланомы является склонность к раннему метастазированию, а значит, высокая агрессивность и значительная смертность при несвоевременном выявлении заболевания [4].
Пациенты с метастатической мелано-мой обычно имеют очень короткую ожидаемую продолжительность жизни, измеряющуюся в месяцах; менее четверти больных живут более года с момента установления диагноза [8]. Около 85% случаев меланомы в США и Европе выявляются на ранних стадиях, около 8% — на стадиях с поражением регионарных лимфоузлов, лишь 4% — на стадии распространенной болезни, и порядка 4% приходится на меланому без выявленного первичного очага [4]. Такие успехи объясняются несколькими факторами: ростом информированности населения о симптомах мелано-мы, повышением онкологической настороженности врачей общей практики, инвестициями национальных систем здравоохранения в поиск инновационных методов борьбы с меланомой. Только Национальный институт рака (США) ежегодно тратит на такие исследования более 100 млн долл. Порядка 44% этой суммы идет на изучение возможностей лекарственного лечения метастатической меланомы, а около 10% — на изучение новых диагностических методов [4].
Среди всех злокачественных новообразований человека метастатическая ме-ланома справедливо считается одной из опухолей, наиболее устойчивых к терапии. Доступные до недавнего времени и считавшиеся традиционными методы лечения метастатической мела-номы (химиотерапия, биотерапия и их комбинации) действительно являлись паллиативными. Их применение не только не приводило к излечению заболевания, но и не продлевало жизнь пациентов [2].
ТРЕНДЫ И БРЕНДЫ
20 |12|2017| РШШииМ
Неблагоприятная ситуация, сложившаяся в лечении метастатической мелано-мы, значительно изменилась лишь в последние несколько лет [2]. Благодаря развитию молекулярной биологии опухолей и успехам в понимании иммунологических механизмов появилось два новых класса лекарственных препаратов:
4 таргетные препараты на основе ингибиторов тирозинкиназных рецепторов (ВЩ MEK, NRAS); + онкоиммунологические препараты на основе ингибиторов антигенов/рецепторов цитотоксических Т-лимфо-цитов (CTLA4, PD1) [2, 3, 5]. Согласно данным аналитиков, объем фармацевтического рынка препаратов для лечения меланомы (цитотоксичес-кие ЛС, таргетные препараты и иммунологические ЛС суммарно) за период
с 2013 по 2020 г. существенно вырастет. При этом среди указанных групп наибольший рост продаж будет отмечаться для препаратов новых классов соединений, т. е. для таргетных препаратов (BRAБ- и МЕК-ингибиторы), и в особенности иммунологических онкопрепа-ратов (рис.) [10].
• ТАРГЕТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ — ШАГ К ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНЕ
В наступающей эре новых таргетных препаратов терапия направлена на конкретные молекулярные «поломки» у конкретных пациентов. Сегодня в арсенале врачей уже появились подобные ЛС. Это новые препараты для лечения
пациентов с метастатической мелано-мой, имеющих специфическую «мутацию» (около 50% пациентов), которую препарат способен подавить [11]. Исследования последних лет показали, что наблюдаемое в клинической практике разнообразие форм течения мела-номы является отражением ее молеку-лярно-генетической гетерогенности. В исследованиях были установлены различные генетические повреждения, наблюдаемые в опухоли, и на этой основе в настоящее время проводится разработка ряда препаратов, имеющих направленный механизм действия на определенные звенья внутриклеточных сигнальных процессов. Среди всего ряда таргетных ЛС наиболее изученными являются ингибиторы BRAБ вемурафе-ниб и дабрафениб. Мутации BRAБ-онко-гена считаются наиболее важными и
часто встречающимися генетическими повреждениями при меланоме. Важно отметить, что наличие данной мутации является неблагоприятным фактором прогноза [12—14]. Обнадеживающие результаты получены и при исследовании других BRAБ-ингибиторов — GSK2118436, ингибиторов МЕК, с-К1Т и прочих и их комбинаций. Комбинированная терапия ингибиторами ВМБ и МЕК позволяет повысить эффективность проводимого лечения по сравнению с монотерапией, а также за счет подавления гиперактивации сигнального пути MAPK снижает число побочных эффектов и откладывает развитие резистентности. Эти препараты хорошо изучены и эффективны у пациентов данной неблагоприятной группы [15, 16].
В связи с тем, что при назначении данной группы препаратов требуется предварительный скрининг генетических мутаций в клетке, данный метод фармакотерапии можно рассматривать как шаг к персонализированной медицине в лечении онкобольных [2, 17].
• ОНКОИММУНОЛОГИЯ — ПРОРЫВ В ЛЕЧЕНИИ МЕТАСТАТИЧЕСКОЙ МЕЛАНОМЫ
Среди новых направлений в лечении запущенных стадий меланомы кожи специалисты выделяют регуляторы иммунного ответа, которые активируют клетки иммунной системы и оберегают их от преждевременной гибели. Иммуно-онкологические препараты в первую очередь были изучены и доказали свою эффективность при терапии метаста-
тической меланомы кожи, увеличивая продолжительность жизни пациентов. По наблюдениям ученого, на фоне лечения примерно в 20% случаях достигается длительный положительный эффект [1].
Важно отметить, что ряд таких препаратов для лечения меланомы внесен в Перечень ЖНВЛП на 2018 г., а значит, у российских пациентов появилась реальная возможность применения самых современных подходов к терапии множественной меланомы. Речь идет о препаратах дабрафениб (Тафинлар) и траметиниб (Мекинист) компании Novartis, которые применяются для лечения нерезектабельной или метастатической меланомы с мутацией гена Braf V600, а также о ниволумабе (Опдиво)
рисунок Динамика и прогноз продаж препаратов для лечения меланомы
компании Bristol-Myers Squibb (неоперабельная или метастатическая мела-нома) и пембролизумабе (Китруда) компании Merck Sharp Dohme (мелано-ма). По данным объединенного анализа исследований COMBI-V и COMBI-D, применение этих препаратов позволяет достичь длительной выживаемости (5-летняя ОВ - 28%, 3-летняя - 40%). Как отмечает автор работы G. Long:
«Эти результаты опровергают представление о том, что быстрый начальный ответ меланомы на таргетную терапию неизбежно сопровождается последующим быстрым ухудшением, обусловленным вторичной резистентностью опухоли к лечению» [18]. Таргетная терапия показывает быстрое симптоматическое улучшение и высокую частоту ответов на лечение (контроль над забо-
PEMEDUUM I12201J 21
леванием 90%, объективный ответ 48— 53%), причем при достижении полного ответа он может сохраняться более трех лет [15, 16, 19—21]. Кроме того, нежелательные явления на комбинации дабрафениба и траметиниба управляемы и не влияют на эффективность проводимого лечения [22, 23].
ИСТОЧНИКИ
1. Режим доступа: http://medi.ru/News_rss.php?fn_mode=comments&fn_ id=394, свободный.
2. Харкевич ГЮ., Демидов Л.В. Современный взгляд на лекарственное лечение диссеминированной меланомы кожи. Практическая онкология, 2012, 13(2).
3. Vennepureddy A et al. Novel Drugs and Combination Therapies for the Treatment of Metastatic Melanoma. J. Clin. Med. Res., 2016, 8(2).
4. Режим доступа: http://www.medpulse.ru/health/yourshealth/med-icalachievements/21465.html, свободный.
5. Персонализированная медицина: метастатическая меланома, краткий обзор. Подготовлено ESMO для Европейского альянса персонализированной медицины. Режим доступа: http://medstrana.com. Дата обращения: 12.06.2016.
6. В России зарегистрирован первый иммуноонкологический препарат. Режим доступа: http://wwwoncc.ru. Дата обращения: 12.06.2016.
7. Режим доступа: http://www.newizv.ru/potrebitel/2016-02-05/234136-ah-eta-rodinka.html, свободный.
8. Терещенко А. Лечение метастатической меланомы в современных
клинических рекомендациях. Здоровье Украины. Онкология. Тематический номер, 2013.
9. Режим доступа: http://fb.ru/article/192261/melanoma-chto-eto-takoe-simptomyi-bolezni-profilaktika-i-lechenie-melanomyi, свободный.
10. Webster RM. The immune checkpoint inhibitors: where are we now? Nature Reviews Drug Discovery, 2014, 13.
11. Режим доступа: http://fito-center.ru/novosti-mediciny/46854-innova-cionnye-metody-lecheniya-raka-kozhi.html, свободный.
12. Thomas NE et al. JAMA Oncol, 2015, 1(3): 359-368.
13. Jakob JA et al. Cancer, 2012, 18: 4014-4023.
14. Long GV et al. J Clin Oncol, 2011, 29: 1239-1246.
15. Grob et al. Lancet Oncol, 2015 Oct, 16(13): 1389-98.
16. Long GV. Lancet, 2015, 386(9992): 444-451.
17. Robert C et al. N Engl J Med, 2015 Jan 1, 372(1): 30-9.
18. Long GV et al. Journal of Clinical Oncology, 2017, October 9.
19. Schadendorf et al. Eur J Cancer, 2015, 51: 833-40.
20. Grob et al. Annals of Oncology, 2014 July 1, 25(Issue 7): 1428-1436.
21. Robert С. SMR, 2017.
22. Grob J-J et al. ASCO 2016 [abstract 9534].
23. Menzies et al. Annals of Oncology, 2015 February 1, 26(Issue 2): 415-421.
