CC BY
14|«1=>'Д1ЖД1Ц ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
NGAL и KIM-1 - ранние мочевые биомаркеры нефротоксичности, опосредованной цисплатином: обсервационное исследование
К.С. Гречухина®1,2, Н.В. Чеботарева1,3, Л.Г. Жукова2, А.С. Дорофеев2, Т.Н. Краснова1
1ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия;
2ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия; 3ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия
Аннотация
Обоснование. Цисплатин широко используется в современной онкологической практике. Несмотря на высокую эффективность, лечение цисплатином сопряжено с высоким риском нефротоксичности, приводя к нарушению функции почек у 1/3 пациентов уже после первого введения. В рутинной практике маркером нарушения функции почек считается повышение уровня сывороточного креатинина, которое наблюдается при утрате 50% функции почек, в связи с чем поиск раннего маркера нефротоксичности остается актуальным. NGAL и KIM-1 - маркеры почечного повреждения, прогностическая ценность которых описана в кардиохирургической и реаниматологической практике: повышение концентрации этих маркеров в моче предшествует развитию почечного повреждения как ишемического, так и прямого токсического. Цель. Оценить значимость NGAL и KIM-1 в моче в качестве ранних маркеров нефротоксичности цисплатина. Материалы и методы. В исследование вошли 50 пациентов, получавших терапию цисплатином в комбинации с фторпи-римидинами или паклитакселом. До начала лечения и в динамике в течение 8 нед с помощью критерия Фридмана оценивали артериальное давление, уровень креатинина, калия, мочевины в плазме крови, суточной протеинурии, уровень NGAL и KIM-1 в моче, скорость клубочковой фильтрации (СКФ). Для оценки прогностической значимости NGAL и KIM-1 в развитии нефротоксичности использовали ROC-анализ.
Результаты. Отмечено статистически значимое нарастание уровня мочевины (/2=17,7; df 4, р=0,001), калия (/2=42; df 4, р<0,001), снижение СКФ (/2=32,3; df 4, р<0,001), появление протеинурии (/2=50,4; df 4, р<0,001). Концентрация NGAL и KIM-1 повышалась уже через неделю после начала терапии цисплатином, достигая максимума к 8-й неделе (/2=200; df 4, р<0,001). Появление NGAL в концентрации 10,743 нг/мл и KIM-1 в концентрации 182,4 пг/мл на первой неделе от введения цисплатина позволяет предсказать развитие нефротоксичности к 8-й неделе с высокой чувствительностью (90,91%) и специфичностью (94,87%), AUC 0,96.
Заключение. Появление NGAL и KIM-1 в моче уже на первой неделе лечения позволяет предсказать развитие нефротоксичности - снижение СКФ менее 60 мл/мин к 8-й неделе терапии с высокой чувствительностью и специфичностью. Оба биомаркера могут рассматриваться как ранние прогностически значимые.
Ключевые слова: нефротоксичность, цисплатин, нежелательные явления, NGAL, KIM-1
Для цитирования: Гречухина К.С., Чеботарева Н.В., Жукова Л.Г., Дорофеев А.С., Краснова Т.Н. NGAL и KIM-1 - ранние мочевые биомаркеры нефротоксичности, опосредованной цисплатином: обсервационное исследование. Современная Онкология. 2022;24(1):119-124. DOI: 10.26442/18151434.2022.1.201285
Введение
Цисплатин представляет собой противоопухолевый препарат на основе платины, который широко используется на протяжении 40 лет в составе схем лечения злокачественных опухолей различных локализаций: рака яичка, опухолей головы и шеи, рака шейки матки, немелкоклеточного и мелкоклеточного рака легкого и т.д. [1].
Механизм действия цисплатина базируется на осуществлении прямого цитостатического эффекта. После либо осу-
ществления пассивной диффузии, либо попадания в клетку через транспортер меди CTR1 молекула препарата образует внутрицепочечные и межцепочечные «сшивки» внутри молекулы ДНК [2, 3].
Несмотря на высокую эффективность цисплатина в отношении опухолевых клеток, остаются два фактора, ограничивающие применение этого препарата в рутинной клинической практике: приобретенная резистентность и нежелательные явления, одним из которых является нефро-
Информация об авторах / Information about the authors
*Гречухина Катерина Сергеевна - аспирант каф. внутренних болезней
ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова», врач-онколог ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова».
E-mail: dr.grechukhina@gmail.com; ORCID: 0000-0002-0616-5477
Чеботарева Наталья Викторовна - д-р мед. наук, доц. каф. внутренних болезней ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова», проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). ORCID: 0000-0003-2128-8560
Жукова Людмила Григорьевна - проф. РАН, д-р мед. наук, проф., зам. дир. по онкологии ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова». ORCID: 0000-0003-4848-6938
Дорофеев Алексей Сергеевич - мл. науч. сотр. лаб. научно-диагностических исследований и лаб. клинической иммунологии ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова». ORCID: 0000-0001-9754-7579
Краснова Татьяна Николаевна - канд. мед. наук, зав. каф. внутренних болезней ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова». ORCID: 0000-0002-7647-3942
*Katerina S. Grechukhina - Graduate Student, Lomonosov Moscow State University, Loginov Moscow Clinical Scientific Center. E-mail: dr.grechukhina@gmail.com; ORCID: 0000-0002-0616-5477
Natalia V. Chebotareva - D. Sci. (Med.), Lomonosov Moscow State University, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). ORCID: 0000-0003-2128-8560
Liudmila G. Zhukova - D. Sci. (Med.), Prof. RAS, Loginov Moscow Clinical Scientific Center. ORCID: 0000-0003-4848-6938
Alexey S. Dorofeev - Res. Assist., Loginov Moscow Clinical Scientific Center. ORCID: 0000-0001-9754-7579
Tatiana N. Krasnova - Cand. Sci. (Med.), Lomonosov Moscow State University. ORCID: 0000-0002-7647-3942
ORIGINAL ARTICLE
NGAL and KIM-1 - early urinary biomarkers of nephrotoxicity mediated by cisplatin: Observational study
Katerina S. Grechukhina*12, Natalia V. Chebotareva1,3, Liudmila G. Zhukova2, Alexey S. Dorofeev2, Tatiana N. Krasnova1
1Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia;
2Loginov Moscow Clinical Scientific Center, Moscow, Russia;
3Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
Abstract
Background. Cisplatin is widely used in modern oncological practice. Despite high efficacy treatment with cisplatin is conjugated with high risk of nephrotoxicity. Approximately one third of patients develop renal disfunction after first injection of cisplatin. In clinical practice serum creatinine elevation is used as a marker of renal damage, which is observed after failure of 50% of kidney function. That is why the finding of early biomarker of nephrotoxicity is still an issue. NGAL and KIM-1 are markers of renal damage, the predictive value of which has been described in cardiac surgery and resuscitation practice: an increase in the concentration of these markers in urine precedes the development of renal damage, both ischemic and direct toxic. Aim. To evaluate the role of NGAL and KIM-1 in urine as early markers of cisplatin nephrotoxicity.
Materials and methods. The study included 50 patients treated with cisplatin in combination with fluoropyrimidines or paclitaxel. Prior to treatment and over a period of 8 weeks, the Friedman test was used to assess blood pressure, plasma creatinine, potassium, urea levels, daily proteinuria, urine NGAL and KIM-1 levels, and glomerular filtration rate (GFR). ROC analysis was used to assess the prognostic significance of NGAL and KIM-1 in the development of nephrotoxicity.
Results. There was a statistically significant increase in the level of urea (/2=17.7; df 4, p=0.001), potassium (/2=42; df 4, p<0.001), a decrease in GFR (/2=32.3; df 4, p<0.001), the appearance of proteinuria (/2=50.4; df 4, p<0.001). The concentration of NGAL and KIM-1 increased already one week after the start of cisplatin therapy, reaching a maximum by 8 weeks (/2=200; df 4, p<0.001). The appearance of NGAl at a concentration of 10.743 ng/ml and KIM-1 at a concentration of 182.4 pg/ml in the first week after administration of cisplatin allows predicting the development of nephrotoxicity by the 8th week with high sensitivity (90.91%) and specificity (94.87%), AUC 0.96.
Conclusion. The appearance of NGAL and KIM-1 in urine already in the first week of treatment allows predicting the development of nephrotoxicity - a decrease in GFR of less than 60 ml/min by the 8th week of therapy with high sensitivity and specificity. Both biomarkers can be considered early prognostically significant.
Keywords: nephrotoxicity, cisplatin, adverse events, NGAL, KIM-1
For citation: Grechukhina KS, Chebotareva NV, Zhukova LG, Dorofeev AS, Krasnova TN. NGAL and KIM-1 - early urinary biomarkers of nephrotoxicity mediated by cisplatin: Observational study. Journal of Modern Oncology. 2022;24(1):119-124. DOI: 10.26442/18151434.2022.1.201285
токсичность [4]. Она описана на заре применения циспла-тина в онкологической практике и до настоящего времени остается крайне значимой, поскольку встречается приблизительно у 30% пациентов, получивших одно введение препарата в дозе 50-100 мг/м2 [1]. В ряде случаев повреждение почек на фоне терапии цисплатином является необратимым и лимитирует последующее применение химиопрепаратов в лечении пациентов, что является критически важным для их жизненного прогноза [1, 5]. Как правило, нефротоксич-ность проявляется снижением уровня скорости клубочко-вой фильтрации (СКФ), повышением уровня сывороточного креатинина и развитием протеинурии [6, 7].
Именно поэтому крайне важен поиск ранних биомаркеров, которые бы позволили прогнозировать развитие снижения СКФ до того, как повреждение почек станет необратимым. На текущий момент в качестве биомаркеров используется уровень сывороточного креатинина, однако он не может считаться «идеальным» и «ранним» биомаркером, поскольку повышение креатинина в плазме крови происходит после утраты около 50% функции почек [8].
По данным мировой литературы, мочевые биомаркеры NGAL (липокалин, ассоциированный с желатиназой ней-трофилов) и К1М-1 (молекула повреждения почек-1) могут расцениваться как многообещающие и потенциально актуальные в диагностике раннего почечного повреждения при проведении химиотерапии цисплатином. Показано, что экспрессия NGAL повышается в дистальных сегментах нефро-на сразу же после ишемического или прямого токсического повреждения ткани почки [9-11]. Увеличение его концентрации прямо коррелирует с уровнем сывороточного креатини-на, но при этом скорость нарастания значительно превыша-
ет таковую у креатинина. В настоящее время опубликованы данные, которые демонстрируют значимость NGAL как маркера острого почечного повреждения (ОПП) в кардиологической и реаниматологической практике [12-13].
Уровень KIM-1 в моче в свою очередь повышается либо при развитии ишемического повреждения, либо вследствие прямого нефротоксического действия [14]. Уже через 48 ч после реперфузионного повреждения можно обнаружить увеличение экспрессии KIM-1 в клетках проксимальных канальцев нефрона [15].
Цель исследования - оценить значимость NGAL и KIM-1 в моче в качестве ранних маркеров нефротоксичности цис-платина.
Проведение исследования было одобрено на заседании локального этического комитета при ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова» (протокол №2/2020 от 17.02.2020).
Материалы и методы
В исследование вошли 50 пациентов, 48% (24) мужчин и 52% (26) женщин, получавших химиотерапию цисплатином в комбинации с химиопрепаратами, не обладающими выраженной нефротоксичностью: 5-фторурацил - 24% (n=12), ка-пецитабин - 10% (5), паклитаксел - 66% (33). В исследование включались пациенты с различными локализациями опухолей (по Международной классификации болезней 10-го пересмотра): рак носо- и ротоглотки - 22% (11), рак гортани -18% (9), рак пищевода - 10% (5), рак желудка - 20% (5), рак молочной железы - 32% (16), рак шейки матки - 8% (4). Медиана возраста пациентов составила 49 [24-75] лет. Критерием исключения стало исходное снижение расчетной СКФ (рСКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2 по формуле CKD-EPI.
Рис. 1. Изменение уровня систолического АД (a), рСКФ (b), мочевины (с), калия (d), суточной протеинурии (e) в разных временных точках: 0 нед (0w), 1 нед (1w), 2 нед (2w), 4 нед (4w), 8 нед (8w) от начала терапии цисплатином.
Fig. 1. Dynamic of systolic arterial pressure (a), estimated glomerular filtration rate (b), urea (c), potassium (d), daily proteinuria (e) in sequential timepoints from the start of cisplatin therapy: 0 week (0w), 1 week (1w), 2 weeks (2w), 4 weeks (4w), 8 weeks (8w).
140 130 120 110 100 90
X2=5,78; df 4, p=0,216
I J Ï
2w 4w
Временная точка
b
i
Хг=32,3; df 4, p<0,001
1 T
I
2w 4w
Временная точка
1 -
!
X-17,7; df 4, p=0,001
i
?
2w 4w
Временная точка
i
Ï
jk f
X2=42; df 4, p<0,001
I
2w 4w
Временная точка
î
T
1 5
X2=50,4; df 4, p<0,001
T
2w 4w
Временная точка
a
120-
100
80
60-
0w
1w
8w
0w
1w
8w
d
c
9
7
5
3
0w
8w
0w
1w
8w
e
0
0w
1w
8w
Оценивали пол, возраст больных, индекс массы тела, наличие артериальной гипертензии до лечения, тип препарата-компаньона, локализацию опухоли.
Среди лабораторных параметров оценивали общий анализ крови (с определением гемоглобина - Hb и числа тромбоцитов), креатинин сыворотки крови с расчетом СКФ CKD-EPI, уровень суточной протеинурии, мочевины сыворотки крови. В моче c помощью иммуноферментного анализа определяли концентрацию NGAL и KIM-1. Все показатели изучали до начала лечения и в динамике в следующих временных точках: через 1 нед от первого введения препарата (1w), 2 нед (2w), 4 нед (4w), 8 нед (8w).
Статистический анализ проводили с помощью программы Jamovi (версия 2.0.0). При анализе выборки в связи с ненормальным распределением лабораторных и клинических показателей для статистической обработки использовали непараметрический критерий Фридмана. Для попарного анализа выборок использовали критерий Дарбина-Коно-вера. Для сравнения несвязанных выборок (анализ влияния препарата-компаньона или локализации опухоли) использовали непараметрический критерий Краскела-Уоллиса. Корреляционный анализ проводили с помощью непараметрической корреляции Спирмена. За статистически значимую разницу принимали значение p<0,005.
Для оценки информативности NGAL и KIM-1 в моче в качестве ранних биомаркеров нефротоксичности применен
ROC-анализ, позволяющий оценить чувствительность и специфичность тестов с определением точки «отсечения». Сравнение ROC-кривых проводили с помощью оценки площади под кривыми - AUC.
Результаты
Артериальная гипертензия с повышением систолического артериального давления (АД) выше 130 мм рт. ст. и диа-столического АД выше 90 мм рт. ст. развилась у 14 (28%) из 50 пациентов, однако различия не достигли статистической значимости (%2=5,78; степень свободы df 4, />=0,216); рис. 1, а. При попарном сравнении отмечено достоверное увеличение уровня АД в первые 2 нед после начала терапии цисплати-ном (p=0,034).
Снижение рСКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 на 8-й неделе лечения отмечено у 11 (22%) больных (рис. 1, b). Медиана рСКФ в группе составила 93,5 (межквартильный размах IQR 80,3-106,0) мл/мин/1,73 м2 до начала лечения и 78,0 (IQR 63,5-91,5) мл/мин/1,73 м2 к 8-й неделе от начала терапии. При этом статистически значимое снижение рСКФ отмечено уже через 14 дней с момента начала терапии (p=0,003).
Снижение рСКФ не зависело от препарата-компаньона: при сравнении групп (1 - 5-фторурацил, 2 - капецитабин, 3 -паклитаксел) между собой критерием Краскелла-Уоллиса не отмечено значимой разницы (x2KW=1,97, p=0,374); рис. 2.
Рис. 2. Изменение СКФ в подгруппах пациентов, получавших терапию 5-фторурацилом (1), капецитабином (2), паклитакселом (3) в комбинации с цисплатином.
Fig. 2. Dynamics of eGFR in subgroups of patients treated with 5-fluorouracil (1), capecitabine (2), paclitaxel (3) in combination with cisplatin.
s -40
-: «-- M
1 2 3
(n=12) (n=5) (n=33)
Химиотерапия
Рис. 3. Динамика уровня NGAL (a) и KIM-1 (b) в моче в разных временных точках: О нед (Ow), 1 нед (1w), 2 нед (2w), 4 нед (4w), 8 нед (8w) от начала терапии цисплатином.
Fig. 3. Dynamics of urine NGAL (a) and KIM-1 (b) in sequential timepoints from the start of cisplatin therapy: О week (Ow), 1 week (1w), 2 weeks (2w), 4 weeks (4w), 8 weeks (8w).
a
X2=200; df 4, p<0,001
200150 100 50 0
1w 2w 4w
Временная точка
X2=200; df 4, p<0,001
800' 600 400 200 0
1w 2w 4w
Временная точка
Таблица 1. Данные корреляционного анализа (p) между концентрациями биомаркеров NGAL и KIM-1 в моче, уровнем АД и рутинными лабораторными показателями Table 1. Correlation analysis (p-value) between urine NGAL and KIM-1, arterial pressure and laboratory characteristics
Таблица 2. Информативность биомаркеров NGAL и KIM-1 в моче и точки «отсечения» (cut-off) для прогнозирования нефротоксичности цисплатина
Table 2. Cut-off points and prognostic values for urine NGAL and KIM-1 (ROC analysis of cisplatin nephrotoxicity)
# À т *
! с о н ь É и в т с в ^ т с о X 31 и ф и ц е п и AUC Индекс Юдена
NGAL 1w 10,743 90,91 94,87 0,96 0,858
KIM-1 1w 182,4 90,91 94,87 0,96 0,858
NGAL 2w 29,365 100 48,72 0,70 0,487
KIM-1 2w 277,02 90,91% 94,87 0,96 0,858
X2KW=1'97' P=0.374
20
0-
0w
8w
b
0w
8w
Уровень мочевины достоверно повышался через 4 нед с момента начала введения цисплатина (р=0,003). Медиана уровня мочевины в плазме крови составила 5,20 (IQR 3,40-6,68) мкмоль/л до начала терапии и 4,90 (IQR 4,70-5,30) мкмоль/л через 8 нед (рис. 1, с).
Также отмечено повышение уровня калия в плазме крови, которое достигло статистической значимости (х2=42; df 4, р<0,001); рис. 1, d. Медиана уровня калия до начала лечения составила 4,47 (IQR 4,11-4,73) ммоль/л, а через 8 нед - 5,00 (IQR 4,64-5,29) ммоль/л, при этом статистически значимое повышение отмечено через 2 нед с момента начала терапии (р<0,001).
Закономерно отмечено нарастание суточной альбуминурии (%2=50,4; df 4, р<0,001); рис. 1, е. Медиана суточной альбуминурии во всей выборке пациентов составила: 20 (IQR 10-40) мг/сут до начала лечения и 50 (IQR 40-60) мг/сут - через 8 нед лечения.
Анемия выявлена у всех обследованных пациентов на 8-й неделе лечения цисплатином (х*=163; df 4, р<0,001), при этом у всех пациентов уровень НЬ составил менее 105 г/л. Медиана НЬ во всей выборке пациентов составила 129,0 (IQR 117,0-139,0) г/л до начала терапии и 93,3 (IQR 89,6-97,4) г/л через 8 нед терапии, при этом статистически значимое снижение уровня НЬ отмечено через 7 дней с момента начала терапии (р<0,001).
При оценке NGAL в моче в динамике отмечено нарастание его уровня (%2=200; df 4, р<0,001), при этом значимое повышение отмечено уже через 1 нед после введения препарата (р<0,001). До начала лечения медиана уровня NGAL в моче составила 1,00*10"4 нг/мл, т.е. следовые количества в моче, а через 8 нед терапии отмечено более значимое повышение 160,0 (^ 136,0-174,0) нг/мл (рис. 3, а).
Уровень К1М-1 в моче также прогрессивно нарастал в течение 8 нед от начала терапии (^=200; df 4, р<0,001), причем значимая разница достигнута, как и в случае с NGAL, уже через 7 дней после первого введения (р<0,001). До начала лечения медиана уровня биомаркера К1М-1 в моче составила 0,00 пг/мл, а через 8 нед терапии - 509,00 (IQR 435,0-572,0) пг/мл (рис. 3, Ь).
При выполнении корреляционного анализа не отмечено достоверной связи ни с одним из лабораторных или клинических показателей с увеличением концентрации биомаркеров NGAL или К1М-1 к 4-й или 8-й неделе после начала терапии цисплатином (табл. 1).
При выполнении ROC-анализа для прогнозирования снижения рСКФ на фоне терапии цисплатином установлено, что риск нефротоксичности к 8-й неделе терапии нарастает при повышении уровня NGAL в моче выше 10,743 нг/мл (АиС 0,96) и К1М-1 - выше 182,4 пг/мл (АиС 0,96) уже на первой неделе терапии (табл. 2, рис. 4). Ценность мочевых биомаркеров для прогнозирования нефротоксичности сохранялась также и на 2-й неделе терапии.
Рис. 4. Кривые (ROC) прогноза нефротоксичности цисплатина к 8-й неделе после начала терапии при повышении в моче NGAL выше 10,743 нг/мл и KIM-1 выше 182,4 пг/мл в конце первой недели терапии. Fig. 4. Prognostic ROC-curves of cisplatin nephrotoxicity at 8 weeks after start of therapy with cut-off points NGAL 10.743 ng/ml and KIM-1 182.4 pg/ml at 1w timepoint.
100- 17.....................
75- .û и f AUC NGAL 1w=0,96 AUC KIM-1 1w=0,96
I ■Û Ü 50-s Cû и Cû ^ IT ~ KIM-1 1w NGAL 1w
25-
0-
100 -75 -50 -25 0 Специфичность
Обсуждение
Нефротоксичность, ассоциированная с терапией цисплатином, остается актуальной проблемой на протяжении всего времени использования препарата в клинической практике. В нашем исследовании среди 50 включенных пациентов снижение рСКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 зарегистрировано у 22% (11) пациентов. По данным литературы, у 1/3 пациентов развивается повреждение почек на фоне циспла-тинсодержащих схем химиотерапии в течение 3 мес [5]. Мы не получили статистически значимых различий в подгруппах пациентов, получавших разные препараты-компаньоны, т.е. токсичность проявляется вне зависимости от препарата, который используется в комбинации с циспла-тином. Наши данные подтверждаются и другими клиническими исследованиями, оценивающими эффективность и безопасность применения цисплатина в различных химио-терапевтических режимах [10, 16-18].
После внутривенного введения приблизительно 60-90% цисплатина связывается с белками плазмы и экскретирует-ся почками в течение первых 24 ч. Повреждение почек, ассоциированное с цисплатином, связано с прямым действием на клетки канальцев [2, 16].
Описано несколько гипотетических механизмов нефроток-сичности цисплатина: препарат вызывает запуск сигнальных каскадов MAPK, p53, ROS, что в свою очередь приводит к апоптозу клеток, активации оксидативного стресса либо через нарушение дыхательной цепи в митохондриях, либо через активацию системы цитохрома P450 (CYP) [1], гиперэкспрессия провоспалительных факторов (прежде всего интерлей-кина-1 и фактора некроза опухоли а), активация клеточного провоспалительного иммунитета (тучных клеток, NK-кле-ток, макрофагов и Т-лимфоцитов) [19] и непосредственное влияние на сосуды почек с развитием повреждения ишеми-ческого характера (патологическая вазоконстрикция возникает из-за нарушенной функции эндотелиоцитов) [1].
Лабораторно и клинически поражение почек проявляется стандартными отклонениями: нарастанием уровня кре-атинина, мочевины, снижением СКФ, появлением проте-инурии. Все указанные признаки отмечены у пациентов в нашем исследовании со статистически значимой достоверностью.
Также отмечено, что у всех обследованных пациентов развивается анемия (уровень Hb менее 120 г/л). Учитывая ми-елосупрессивный характер действия цисплатина, наиболее вероятно, что выявленные изменения возникают как гематологические нежелательные явления (что также отмечено в регистрационных клинических исследованиях) [20-23].
Нами не выявлено статистически значимого повышения АД, что наиболее вероятно связано с небольшим сроком наблюдения - артериальная гипертензия, вызванная повреждением почек, проявляется позднее 8-недельного срока.
Доказано, что нарастание уровня сывороточного креати-нина возникает при утрате более 1/2 функции почек. В связи с этим фактом постоянно остается актуальным поиск ранних биомаркеров нефротоксичности [8].
Нами отмечено достоверное повышение уровня маркеров канальцевого повреждения NGAL и К1М-1 уже через неделю после начала терапии цисплатином, в дальнейшем эти маркеры нарастали, достигая максимума к 8-й неделе лечения. Кроме того, появление обоих биомаркеров в моче уже на первой неделе лечения позволяет предсказать развитие нефротоксичности - снижение рСКФ менее 60 мл/мин к 8-й неделе терапии с высокой чувствительностью и специфичностью.
NGAL - липокалин, ассоциированный с желатиназой ней-трофилов, изучен как маркер, сигнализирующий о повреждении клеток проксимальных канальцев почек. Экспрессия NGAL значительно повышается сразу после ишемического или токсического повреждения почек, в том числе описано повышение этого биомаркера при использовании цисплати-на [10, 11, 24].
Описана роль NGAL в качестве прогностического биомаркера почечного повреждения в кардиологической практике. Так, после использования апротинина у пациентов, впоследствии перенесших ОПП, уровень NGAL значительно повышался уже в первые часы [13, 25].
Также отмечена прогностическая значимость NGAL как предиктора смертности от ОПП после кардиохирургических операций [26-28].
К1М-1 - молекула повреждения почек-1, экспрессия которой повышается в ответ на повреждение клеток дис-тальных канальцев почек. При ишемическом повреждении почек К1М-1 может быть обнаружена в моче уже через 48 ч [15]. Как на животных моделях, так и на пациентах показано, что уровень К1М-1 повышается уже после однократного введения цисплатина, а скорость увеличения концентрации прямо коррелирует с тяжестью последующего ОПП [29]. Нарастание уровня К1М-1 предшествовало развитию ОПП, поскольку темпы нарастания К1М-1 превышали темпы нарастания сывороточного креатинина [18, 19].
Появление и нарастание NGAL и К1М-1 в моче происходит задолго до повышения уровня креатинина, а следовательно, снижения рСКФ и развития классического ОПП [9, 15]. Таким образом, NGAL и К1М-1 могут считаться ранними маркерами повреждения почек, а их появление помогает прогнозировать развитие почечного повреждения на фоне химиотерапии цисплатином. У таких пациентов целесообразно более тщательно контролировать функцию почек: определить уровень суточной про-теинурии (что является более информативным, чем однократный общеклинический анализ мочи). У отдельных пациентов возможно рассмотреть редукцию дозы циспла-тина либо замену цисплатина на карбоплатин до клинически значимого снижения уровня СКФ, что позволит получать противоопухолевую терапию более длительно, так как снижение СКФ будет в той временной точке, когда функция почек уже выраженно нарушена (повреждено более 50% нефронов).
Заключение
Ухудшение функции почек отмечено у 22% больных с солидными метастатическими опухолями при лечении циспла-тинсодержащими схемами в течение 8 нед. Препараты-компаньоны, исходные показатели креатинина и СКФ, цифры АД не влияют на риск развития нефротоксичности. Концентрации NGAL и К1М-1 повышаются в моче уже в конце первой недели терапии, являясь ранними предикторами ухудшения функции почек. Определение указанных биомаркеров в моче
может иметь важное значение для выбора пациентов, которые нуждаются в более тщательном обследовании и наблюдении, для того, чтобы противоопухолевая терапия могла проводиться максимально эффективно без нарушения режимности.
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the
conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Источник финансирования. Результаты получены в рамках научно-исследовательской работы, финансированной ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова».
Funding source. The results were obtained as part of a research work funded by Loginov Moscow Clinical Scientific Center.
Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом при ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова» (протокол .№2/2020 от 17.02.2020). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.
Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of Loginov Moscow Clinical Scientific Center (№2/2020, 17.02.2020). The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.
AMTEPATyPA/REFERENCES
1. Ozkok A, Edelstein CL. Pathophysiology of cisplatin-induced acute kidney injury. Biomed Res Int. 2014;2014:967826. DOI:10.1155/2014/967826
2. Browning RJ, Reardon PJT, Parhizkar M, et al. Drug Delivery Strategies for Platinum-Based Chemotherapy. ACS Nano. 2017;11:8560-78. D0I:10.1021/acsnano.7b04092
3. Dasari S, Tchounwou P. Cisplatin in cancer therapy: Molecular mechanisms of action. Eur J Pharmacol. 2014;740:364-78. D0I:10.1016/j.ejphar.2014.07.025
4. Hill JM, Speer RJ. Organo-platinum complexes as antitumor agents. Anticancer Res. 1982;2:173-85.
5. Kostovska I, Trajkovska T, Topuzovska S, et al. Urinary nephrin is earlier, more sensitive and specific marker of diabetic nephropathy than microalbuminuria Urinarni nefrin je raniji, osetljiviji i specificniji marker dijabetesne nefropatije nego mikroalbuminurija. JMed Biochem. 2020;39(1):83-90. D0I:10.2478/jomb-2019-0026
6. Atilano-Roque A, Wen X, Aleksunes LM, et al. Nrf2 activators as potential modulators of injury in human kidney cells. Toxicol Rep. 2016;3:153-9. DOI:10.1016/j.toxrep.2016.01.006
7. Hauser PV, Collino F, Bussolati B, et al. Nephrin and endothelial injury. Curr Opin NephrolHypertens. 2009;18:3-8. D0I:10.1097/MNH.0b013e32831a4713
8. McCullough PA, Bouchard J, Waikar SS, et al. ADQIConsensus on AKI Biomarkers and Cardiorenal Syndromes. Contrib Nephrol. 2013;182:13-29. D0I:10.1159/000349963
9. Mishra J, Dent C, Tarabishi R, et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) as a biomarker for acute renal injury after cardiac surgery. Lancet. 2005;365:1231-8. D0I:10.1016/S0140-6736(05)74811 -X
10. Moore DH, Blessing JA, McQuellon RP, et al. Phase III study of cisplatin with or without paclitaxel in stage IVB, recurrent, or persistent squamous cell carcinoma of the cervix: A Gynecologic 0ncology Group study. J Clin Oncol. 2004;22:3113-9. D0I:10.1200/JC0.2004.04.170
11. Yuen PST, Jo SK, Holly MK, et al. Ischemic and nephrotoxic acute renal failure are distinguished by their broad transcriptomic responses. Physiol Genomics. 2006;25:375-86. D0I:10.1152/physiolgenomics.00223.2005
12. Wagener G, Gubitosa G, Wang S, et al. Urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin and acute kidney injury after cardiac surgery. Am J Kidney Dis. 2008;52:425-33. D0I:10.1053/j .ajkd.2008.05.018
13. Devarajan P. Review: Neutrophil gelatinase-associated lipocalin: A troponin-like biomarker for human acute kidney injury. Nephrology. 2010;15:419-28. D0I:10.1111/j.1440-1797.2010.01317.x
14. Vaidya VS, 0zer JS, Dieterle F, et al. Kidney injury molecule-1 outperforms traditional biomarkers of kidney injury in preclinical biomarker qualification studies. Nat Biotechnol. 2010;28:478-85. D0I:10.1038/nbt.1623
Статья поступила в редакцию /
The article received: 16.11.2021
Статья принята к печати /
The article approved for publication: 15.03.2022
15. Bonventre J. Kidney injury molecule-1 (KIM-1): A urinary biomarker and much more. Nephrol Dial Transplant. 2009;24:3265-8. D0l:10.1093/n dt/gfp010
16. Von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT, et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol. 2005;23:4602-8. D0I:10.1200/JC0.2005.07.757
17. Thongprasert S, Napapan S, Charoentum C, et al. Phase II study of gemcitabine and cisplatin as first-line chemotherapy in inoperable biliary tract carcinoma. Ann Oncol. 2005;16:279-81. D0I:10.1093/annonc/mdi046
18. Al-Batran SE, Hartmann JT, Probst S, et al. Phase III trial in metastatic gastroesophageal adenocarcinoma with fluorouracil, leucovorin plus either oxaliplatin or cisplatin: A study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. J Clin Oncol. 2008;26:1435-42. D0I:10.1200/JC0.2007.13.9378
19. Izzedine H, Ederhy S, Goldwasser F, et al. Management of hypertension in angiogenesis inhibitor-treated patients. Ann Oncol. 2009;20:807-15. D0I:10.1093/annonc/mdn713
20. Dieterle F, Sistare F, Goodsaid F, et al. Renal biomarker qualification submission: A dialog between the FDA-EMEA and Predictive Safety Testing Consortium. Nat Biotechnol. 2010;28:455-62. D0I:10.1038/nbt.1625
21. Hartmann JT, Lipp HP. Toxicity of platinum compounds. Expert Opin Pharmacother. 2003;4:889-901. D0I:10.1517/14656566.4.6.889
22. Rizo-Topete LM, Rosner MH, Ronco C. Acute kidney injury risk assessment and the nephrology rapid response team. Blood Purif. 2017;43:82-8. D0I:10.1159/000452402
23. Shao X, Tian L, Xu W, et al. Diagnostic value of urinary kidney injury molecule 1 for acute kidney injury: A meta-analysis. PLoS ONE. 2014;9. D0I:10.1371/journal.pone.0084131
24. Mishra J, Mori K, Ma Q, et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin: A novel early urinary biomarker for cisplatin nephrotoxicity. Am J Nephrol. 2004;24:307-15. D0I:10.1159/000078452
25. Wagener G, Gubitosa G, Wang S, et al. Increased incidence of acute kidney injury with aprotinin use during cardiac surgery detected with urinary NGAL. Am J Nephrol. 2008;28:576-82. D0I:10.1159/000115973
26. Cruz DN, de Cal M, Garzotto F, et al. Plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin is an early biomarker for acute kidney injury in an adult ICU population. Intensive Care Med. 2010;36:444-51. D0I:10.1007/s00134-009-1711-1
27. Nguyen MT, Devarajan P. Biomarkers for the early detection of acute kidney injury. Pediatr Nephrol. 2008;23:2151-7. D0I:10.1007/s00467-007-0470-x
28. Wheeler DS, Devarajan P, Ma Q, et al. Serum neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) as a marker of acute kidney injury in critically ill children with septic shock. Crit Care Med. 2008;36:1297-303. D0I:10.1097/CCM.0b013e318169245a
29. Nickolas TL, 0'Rourke MJ, Yang J, et al. Sensitivity and specificity of a single emergency department measurement of urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin for diagnosing acute kidney injury. Ann Intern Med. 2008;148:810-9. D0I:10.7326/0003-4819-148-11-200806030-00003
OMNIDOCTOR.RU
