CC BY
15
УДК: 615.065
DOI: 10.37489/2588-0519-2024-1-30-44 EDN: GXECQV
ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ORIGINAL RESEARCH
Нежелательные явления лекарственных средств среди госпитализированных пациентов с COVID-19. Опыт использования инструмента Global Trigger Tool
© Мишинова С. А.1, Колбин С. А.1, Вербицкая Е. В.1, Алексеева Н. П. 12, Гомон Ю. М.1
1 — ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация
2 — ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», математико-механический факультет,
Санкт-Петербург, Российская Федерация
Аннотация. Global Trigger Tool — надёжный метод выявления нежелательных явлений, демонстрирующий положительную прогностическую ценность и значительную чувствительность в том числе среди пациентов с COVID-19.
Цель работы. Создание и применение адоптированного триггерного инструмента на основе Global Trigger Tool для выявления потенциальных нежелательных явлений среди госпитализированных пациентов со среднетяжёлой и тяжёлой формой COVID-19.
Материалы и методы. Исследование включало анализ литературы, анализ спонтанных сообщений в национальной базе Российской Федерации по показанию COVID-19 за период 2020-2022 гг. (n=873) и применение триггерного инструмента в одноцентровом ретроспективном исследовании (n=329). Статистическую обработку проводили методом диспропорциональности с определением коэффициента отношения шансов репортирования. Для выявления значимых эффектов воздействия ассоциаций лекарственных средств применяли симптомно-синдромальный метод, основанный на параметризации эффектов взаимодействия при помощи полиномов Жегалкина, для отбора наиболее значимых ассоциаций использовали точный критерий Фишера.
Результаты. Среди триггеров с частотой 10 и выше по уровню смертности (>80%) лидировали отёк лёгких, гипо-тензия, дыхательная недостаточность, что соответствует симптомам инфекции COVID-19. Диспропорционально высокая частота развития дыхательной недостаточности ассоциирована с применением фавипиравира. Лейкоцитоз ассоциирован с применением тофацитиниба, медикаментозное поражение печени — с применением тоцилизумаба.
Выводы. Выявленные потенциальные риски нежелательных реакций соответствуют современным клиническим рекомендациям по ведению пациентов с COVID-19.
Ключевые слова: фармаконадзор; COVID-19; нежелательные реакции; сигнал; безопасность лекарственных средств; анализ диспропорциональности; количественные методы; лекарственные препараты; когортное исследование; ретроспективное исследование; Global Trigger Tool
Для цитирования: Мишинова С. А., Колбин С. А., Вербицкая Е. В., Алексеева Н. П., Гомон Ю. М. Нежелательные явления лекарственных средств среди госпитализированных пациентов с COVID-19. Опыт использования инструмента Global Trigger Tool. Качественная клиническая практика. 2024;(1):30-44. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2024-1-30-44. EDN: GXECQV
Поступила: 24.01.2024. В доработанном виде: 07.02.2024. Принята к печати: 15.03.2024. Опубликована: 30.03.2024
Adverse drug events among hospitalized COVID-19 patients. Experience with the Global Trigger Tool
© Sofya А. Mishinova1, Aleksey S. Kolbin1, Elena V. Verbitskaya1, Nina P. Alekseeva1,2, Yulia M. Gomon1 1 — First St. Petersburg State Medical University named after academician I. P. Pavlov, St. Petersburg, Russian 2 — St. Petersburg State University, Saint-Petersburg, Russian Federation
Abstract. The Global Trigger Tool is a reliable method for detecting adverse events, demonstrating positive predictive value and significant sensitivity among patients with COVID-19.
The objective of this study was to develop and apply an adapted Global Trigger Tool to identify potential adverse events among hospitalized patients with moderate to severe COVID-19.
Materials and methods. The study included a literature review, analysis of spontaneous reports n=873 in the national database of the Russian Federation for the COVID-19 indication for the period 2020-2022, and application of the trigger tool in a single-center retrospective study n=329. Statistical processing was performed by the method of disproportionality with the
determination of the odds ratio of reporting. The symptom-syndrome method based on parameterization of interaction effects using Zhegalkin polynomials was used to identify significant effects of drug associations; Fisher's exact test was used to select the most significant associations for occurrence.
Results. Among the triggers with a frequency of 10 or higher in terms of mortality rate (>80%), the leading ones were: pulmonary edema, hypotension, and respiratory failure, which is consistent with the COVID-19 clinical course of the disease. A disproportionately high incidence of respiratory failure was associated with favipiravir use. Leukocytosis associated with tofacitinib use and drug-induced liver damage associated with tocilizumab use.
Conclusions. The identified potential adverse events and their associated mortality risks among patients with moderate to severe COVID-19 allow for compliance with current clinical guidelines for the management of patients with COVID-19.
Keywords: pharmacovigilance; COVID-19; adverse drug reaction; signal; drug safety; disproportionality analysis; quantitative methods; drugs; cohort study; retrospective study; Global Trigger Tool
For citation: Mishinova SA, Kolbin AS, Verbitskaya EV, Alekseeva NP, Gomon YM. Adverse drug events among hospitalized COVID-19 patients. Experience with the Global Trigger Tool. Kachestvennaya klinicheskaya praktika = Good Clinical Practice. 2024;(4):30-44. (In Russ.). https://doi.org/10.37489/2588-0519-2024-1-30-44. EDN: GXECQV
Received: 24.01.2024. Revision received: 07.02.2024. Accepted: 15.03.2024. Published: 30.03.2024
Введение / Introduction
Нежелательные явления (НЯ) лекарственных средств (ЛС) — основная причина предотвратимого вреда, связанного с оказанием медицинской помощи. Ни один из существующих на данный момент методов текущей системы фармаконадзора, разработанной более 50 лет назад, не является универсальным и зачастую не применим к современным биотехнологическим ЛС.
Инструмент Global Trigger Tool (GTT), разработанный Институтом улучшения здравоохранения США (англ. Institute for Healthcare Improvement; IHI), используют для ретроспективного анализа медицинских записей, оценки и отслеживания частоты НЯ с течением времени. Триггеры — ключевые элементы, помогающие идентифицировать потенциальные НЯ [1]. Например, переливание крови — триггер кровотечения, связанного с установкой катетера или назначением антикоагулянта. GTT демонстрирует многообещающую надёжность [2], положительную прогностическую ценность 30,4% (95% ДИ: 13,347,6%), и значительную чувствительность по сравнению с методом спонтанной отчётности [3].
Пациент, находящийся в отделениях интенсивной терапии в тяжёлом состоянии, подвергается большему риску развития НЯ из-за седации и необходимости использования внутрисосудистых и/или дыхательных устройств [4]. К основным клинически значимым факторам риска НЯ у пациентов с COVID-19 относят длительность пребывания в стационаре, комбинированное противовирусное лечение [5]. Частота развития НЯ у пациентов с COVID-19, которую зафиксировали исследователи с помощью GTT, составила от 37,8 до 74,2% [6].
Цель работы / The objective of this study
Создание и применение адоптированного триг-герного инструмента на основе GTT для выявления потенциальных НЯ среди госпитализированных пациентов со среднетяжёлой и тяжёлой формой COVID-19. Определение наличия связи между выявленными НЯ и риском смертельного исхода среди пациентов.
Материалы и методы / Materials and methods
Создание адоптированного триггерного инструмента на основе GTT включало анализ литературы в международных базах данных Medline, PubMed, ClinicalTrials.gov и Cochrane Library [7], анализ спонтанных сообщений («=873) в национальной базе Российской Федерации (АИС РЗН) по показанию COVID-19 за период 2020-2022 гг. [8] и применение триггерного инструмента в одно-центровом ретроспективном исследовании [9], которое было одобрено локальным этическим комитетом при СПб ГУЗ «Городская больница Святого Великомученика Георгия» (выписка из протокола № 6 от 22.12.2020 г.). Подписание информированного согласия участников не требовалось: отбор карточек пациентов осуществлял местный координатор, с проведением рандомизации по дате выписки.
Адоптированный триггерный инструмент был дополнен небайесовским частотным количественным статистическим методом с определением коэффициента отношения шансов репортирования (англ. reporting odds ratio; ROR) для пар «интересуемое НЯ — интересуемое ЛС» [10, 11]. Для выявления ста-
тистически значимых эффектов воздействия ассоциаций ЛС применяли симптомно-синдромальный метод [12], основанный на параметризации эффектов взаимодействия с использованием полиномов Же-галкина, для отбора наиболее значимых для возникновения НЯ ассоциаций ЛС использовали точный критерий Фишера.
Результаты и обсуждение / Results and discussion
В качестве НЯ рассматривали любой инцидент, причинивший вред с точки зрения пациента, требующий любого мониторинга или вмешательства, даже минимального. Алгоритм выявления потенциальных HP представлен на рисунке.
Рис. Алгоритм применения триггерного инструмента среди пациентов с COVID-19 Fig. Algorithm for use of the trigger tool among patients with COVID-19
Примечания: HP — нежелательная реакция; ПСС — причинно-следственная связь; ПЦЦ — положительная прогностическая ценность; MedDRA — Medical Dictionary for Drug Regulatory Affairs; ROR — коэффициент отношения шансов репортирования (reporting odds ratio); PRR — коэффициент пропорциональности репортирования (proportional reporting ratio).
Notes: ADR — adverse drug reaction; PPV — positive predictive value; MedDRA — Medical Dictionary for Drug Regulatory Affairs; ROR — reporting odds ratio; PRR — proportional reporting ratio.
На основании анализа 329 историй болезни было ложительный прогностический потенциал данного выявлено 3292 положительных триггера, общий по- инструмента был равен 72% (см. табл. 1).
Таблица 1
Распределение триггеров (и=3292) среди пациентов (n=329) c COVID 19 по основным системно-органным классам MedDRA
Table 1
Distribution of triggers (n=3,292) among patients (n=329) with COVID-19 by main System Organ Class MedDRA
Системно-органные классы по MedDRA System organ classes according to MedDRA Триггер, как термин более низкого уровня по MedDRA N=84 Trigger as a lower-level term according to MedDRA Модуль GTT GTT module Положительный триггер N=3292 Positive trigger Связь возможная или вероятная N=2379 Possible or probable connection Связь сомнительная N=913 Doubtful e £ И 3 Умерли N=178 Died Выписаны N=151 Discharged Смертность (%) Mortality (%)
Лабораторные и инструментальные данные Investigations Повышение уровня молочной кислоты в крови >2,2 ммоль/л
Высокий уровень мочевины в крови > 16 ммоль/л
Пониженное содержание эритроцитов < 3,80*1012/л
Повышение уровня аланинами-нотрансферазы > 80 Ед./л
Отклонение от нормы соотношения АСТ/АЛТ (коэффициент де Ритиса > 1,75)
Повышение уровня креатинфос-фокиназы в сыворотке > 200 Ед./л
Повышение уровня аспартатами-нотрансферазы > 100 Ед./л
Низкий уровень гемоглобина < 100 г/л среди пациентов без анемии в анамнезе С 51 28 23 55 20 8 71
Удлинение интервала QT на электрокардиограмме >500 мс M 18 15 3 83 12 3 80
Увеличение АЧТВ >100 секунд M 15 11 4 73 11 0 100
Повышенное международное нормализованное отношение МНО >6 M 4 3 1 75 2 1 67
Травмы, интоксикации и осложнения процедур Injury, poisoning and procedural complications Применение препарата по неутверж-дённым показаниям, не предусмотренное инструкцией M 306 306 0 100 165 141 54
Неэффективность при применении по неутверждённому показанию [умерли РНК+ и получали азитро-мицин, гидроксихлорохин, лопи-навир+ритонавир, тофацитиниб, тоцилизумаб, интерферон бета-1Ь] M 92 90 2 98 89 1 99
Неправильный путь введения [тоцилизумаб] M 7 7 0 100 0 7 0
Системно-органные классы по MedDRA System organ classes according to MedDRA Триггер, как термин более низкого уровня по MedDRA N=84 Trigger as a lower-level term according to MedDRA Модуль GTT GTT module Положительный триггер N=3292 Positive trigger Связь возможная или вероятная N=2379 Possible or probable connection Связь сомнительная N=913 Doubtful —( ОЧ G > Умерли N=178 Died Выписаны N=151 Discharged Смертность (%) Mortality (%)
Лейкоцитоз > 10*109/л С 208 148 60 71 81 67 55
Лимфопения < 1*109/л С 230 101 129 44 57 44 56
Нарушения со стороны крови Тромбоцитопения <100*109/л (кроме пациентов на химиотерапии) M 68 49 19 72 41 8 84
Тромбоцитоз > 400*109/л С 54 45 9 83 10 35 22
и лимфатической Лейкопения < 4*109/л С 60 17 43 28 11 6 65
системы Blood and lymphatic system disorders Нейтропения < 2*109/л M 30 13 17 43 9 4 69
Недостаточность костного мозга:
апластическая анемия, эритроциты < 3,80*10Е12/л, лейкоцитов и тромбоцитов M 22 11 11 50 10 1 91
Лимфоцитоз > 3,20*10Е9/л С 12 9 3 75 2 7 22
Нарушения со сто- Отёк лёгких С 90 88 2 98 88 0 100
роны дыхательной системы, органов грудной клетки Дыхательная недостаточность С 73 62 11 85 62 0 100
Лёгочная эмболия С 31 30 1 97 30 0 100
и средостения Respiratory, thoracic and mediastinal Острый респираторный дистресс-синдром С 17 17 0 100 15 2 88
disorders Бронхоспазм С 5 4 1 80 0 4 0
Инфекции Бактериальная инфекция I 297 102 195 34 59 43 58
и инвазии Infections and infestations Внутрибольничная инфекция I 65 57 8 88 46 11 81
Сепсис I 11 11 0 100 11 0 100
Гипергликемия: > 11,1 ммоль/л
среди пациентов без СД в анамнезе случайное определение в венозной M 75 61 14 81 45 16 74
плазме
Гиперкреатинемия: > 177 мкмоль/л M 50 29 21 58 25 4 86
Нарушения метаболизма и питания Гиперамилаземия превышающая верхнюю границу нормы в три С 19 18 1 95 18 0 100
Metabolic раза, > 330 Ед./л
and nutritional Гипоальбуминемия С 22 17 5 77 7 10 41
disorders Гипогликемия: глюкоза <50 мг/дл
(2,778 ммоль/л) среди пациентов без СД в анамнезе случайное M 17 15 2 88 12 3 80
определение в венозной плазме
Ненамеренное снижение массы тела M 3 3 0 100 3 0 100
Гипокалиемия > 6,5 ммоль/л M 5 2 3 40 2 0 100
Системно-органные классы по MedDRA System organ classes according to MedDRA Триггер, как термин более низкого уровня по MedDRA N=84 Trigger as a lower-level term according to MedDRA Модуль GTT GTT module Положительный триггер N=3292 Positive trigger Связь возможная или вероятная N=2379 Possible or probable connection Связь сомнительная N=913 Doubtful —( ОЧ G > Умерли N=178 Died Выписаны N=151 Discharged Смертность (%) Mortality (%)
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Renal and urinary tract disorders Лейкоцитурия С 74 56 18 76 37 19 66
Гликозурия M 66 50 16 76 31 19 62
Острая задержка мочи M 6 3 3 50 1 2 33
Макрогематурия M 3 2 1 67 2 0 100
Нарушения со стороны сосудов Vascular disorders Гипотензия, неуточненная M 78 73 5 94 73 0 100
Тромбоз С 13 11 2 85 7 4 64
Гематома мягких тканей С 7 7 0 100 1 6 14
Носовое кровотечение M 4 4 0 100 4 0 100
Артериальная гипертензия С 3 3 0 100 1 2 33
Острое нарушение мозгового кровообращения С 3 3 0 100 3 0 100
Фибрилляция предсердий С 60 48 12 80 41 7 85
Синусовая брадикардия С 25 22 3 88 5 17 23
Инфаркт миокарда С 7 7 0 100 7 0 100
Внутрижелудочковая блокада С 9 4 5 44 1 3 25
Синусовая тахикардия: ЧСС > 100 С 6 4 2 67 2 2 50
Неполная блокада правой ножки пучка Гиса С 8 3 5 38 2 1 67
Трепетание предсердий С 3 3 0 100 3 0 100
Полная блокада правой ножки пучка Гиса С 2 2 0 100 2 0 100
Токсическая кардиомиопатия С 2 2 0 100 2 0 100
АВ-блокада второй степени С 1 1 0 100 1 0 100
Стенокардия С 1 1 0 100 1 0 100
Хирургические и медицинские процедуры Surgical and medical procedures Переливание препаратов крови и крови С 35 29 6 83 22 7 76
Остановка кровотечения С 20 16 4 80 11 5 69
Отмена лечения медицинским работником M 21 11 10 52 4 7 36
Терапия для нейтрализации антикоагулянта менадиона натрия бисульфит M 13 11 2 85 10 1 91
Терапия инсулином у пациента без сахарного диабета в анамнезе M 19 11 8 58 9 2 82
Ампутация левой нижней конечности на уровне верхней трети бедра С 1 1 0 100 1 0 100
Системно-органные классы по MedDRA System organ classes according to MedDRA Триггер, как термин более низкого уровня по MedDRA N=84 Trigger as a lower-level term according to MedDRA Модуль GTT GTT module Положительный триггер N=3292 Positive trigger Связь возможная или вероятная N=2379 Possible or probable connection Связь сомнительная N=913 Doubtful —( ОЧ С > Умерли N=178 Died Выписаны N=151 Discharged Смертность (%) Mortality (%)
Нарушения со стороны нервной системы Nervous system disorders Отёк головного мозга С 46 45 1 98 45 0 100
Психомоторное возбуждение M 25 22 3 88 14 8 64
Головная боль M 3 3 0 100 0 3 0
Голов окружение M 3 3 0 100 1 2 33
Желудочно- кишечные нарушения Gastrointestinal disorders Антибиотик-ассоциированная диарея M 28 23 5 82 8 15 35
Тошнота [домперидон, метоклопрамид] M 21 18 3 86 12 6 67
Запор M 8 8 0 100 6 2 75
Абдоминальный дискомфорт [дротаверин,папаверина гидрохлорид] С 8 7 1 88 3 4 43
Диарея M 8 7 1 88 3 4 43
Желудочно-кишечное кровотечение M 7 5 2 71 3 2 60
Асцит С 3 1 2 33 1 0 100
Общие нарушения и реакции в месте введения General disorders and administration site conditions Прогрессирование заболевания: отрицательная динамика на КТ и РГ С 26 24 2 92 14 10 58
Гипотермия: < 36 M 16 14 2 88 12 2 86
Полиорганная недостаточность С 2 2 0 100 2 0 100
Нарушения со стороны иммунной системы Immune system disorders Аллергия M 11 11 0 100 6 5 55
Нарушения со стороны печени и желчевыводя-щих путей Hepatobiliary disorders Медикаментозное поражение печени M 14 10 4 71 3 7 30
Билирубинемия общий билирубин >120 мкмоль/л M 3 1 2 33 1 0 100
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Skin and subcutaneous tissue disorders Декубитальная язва С 8 8 0 100 8 0 100
Системно-органные классы по MedDRA System organ classes according to MedDRA Триггер, как термин более низкого уровня по MedDRA N=84 Trigger as a lower-level term according to MedDRA Модуль GTT GTT module Положительный триггер N=3292 Positive trigger Связь возможная или вероятная N=2379 Possible or probable connection Связь сомнительная N=913 Doubtful —( ОЧ G > Умерли N=178 Died Выписаны N=151 Discharged Смертность (%) Mortality (%)
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани Musculoskeletal and connective tissue disorders Артралгия M 1 1 0 100 0 1 0
Миалгия M 1 1 0 100 0 1 0
Примечания: PPV — положительная прогностическая ценность; С — модуль «уход»; M — модуль «лекарства»; I — модуль «интенсивная терапия». Note: PPV — positive predictive value; C — module «care»; M — module «medicines»; I — module «intensive care»; MedDRA — Medical Dictionary for Drug Regulatory Affairs.
Как показано в табл. 1, из 2379 триггеров с возможной и вероятной причинно-следственной связью наиболее частыми были: изменение лабораторных и инструментальных показателей (465, 20%); травмы, интоксикации и осложнения процедур (403, 17%), из которых 306 случаев применения ЛС по не-утверждённым показаниям; нарушения со стороны крови и лимфатической системы (393, 16%) в том числе лейкоцитоз и лимфопения.
С помощью 1-критерия для двух независимых выборок подтвердили влияние патогенетического и этиотропного (противовирусного) лечения на количество обнаруженных триггеров (табл. 2). Среднее количество положительных триггеров на одного пациента в выборке получающих этио-тропную и патогенетическую терапию СОУГО-19 («=316) — составило 10±6, в выборке без патогенетического и этиотропного (противовирусного) лечения («=13) 6±4 триггеров, 1=3,84; [£=0,002; 95% ДИ 6,736-1,913]. Была обнаружена статистическая значимость между средним количеством триггеров среди пациентов, получающих только 1 ЛС, и пациентов, получающих в качестве патогенетической и этиотропной терапии сочетание трёх и более ЛС 8±3 и 11±5 соответственно (1=3,5; р<0,01).
Среднее количество триггеров на одного умершего «пролеченного» пациента было больше, чем
среднее количество триггеров на одного выжившего «пролеченного» пациента и равно 13±6 против 7±3, полученное эмпирическое значение 1=11,1 находилось в зоне значимости р<0,01 и косвенно подтверждало, что количество триггеров коррелирует со смертностью. Как видно из табл. 2, пребывание пациента в ОРИТ влияло на количество выявленных триггеров (1=9,8; р<0,01), а длительность госпитализации не влияло (1=1,6; p>0,05).
Для обнаружения потенциальных проблем безопасности рассматриваемых ЛС патогенетической и этиотропной терапии СОУГО-19 каждый положительных триггер был присвоен конкретному ЛС в листе назначений конкретного пациента. Из 7929 потенциальных триггеров 5328 расценены как имевшие возможную или вероятную причинно-следственную связь с назначением конкретного ЛС. Максимальный удельный вес показал дек-саметазон — 1651 потенциальных НР на 230 пациентов, на втором месте гидроксихлорохин — 886 потенциальных НР на 118 назначений, на третьем месте азитромицин — 882 потенциальных НР на 121 назначений, далее фавипиравир — 611, лопи-навир+ритонавир — 410, интерферон бета-1Ь — 367, левилимаб — 280, тофацитиниб — 184, тоци-лизумаб — 53, барицитиниб — 4, олокизумаб — 0 НР.
Таблица 2
Патогенетическая и этиотропная терапия COVID-19 как фактор риска нежелательных реакций
Table 2
Pathogenetic and etiotropic therapy COVID-19 as a risk factor for pharmacotherapy safety issues
Лечение Treatment Исход Outcome Количество пациентов, N=329 Количество положительных триггеров всех категорий ПСС, N= 3292 Number of positive triggers of all categories of causality
Всего Total Есть результаты лабораторных исследований, n= 274 Lab results are available Нет результатов лабораторных исследований, n= 55 Lab results are not available
Не получали этиотропную и патогенетическую терапию COVID-19 Did not receive etiotropic and pathogenetic therapy COVID-19 Всего Total 13 9 4 76
Умерли Dead 7 4 3 45
Выписаны Discharged 6 5 1 31
Получали этиотропную и патогенетическую терапию COVID-19 Received etiotropic and pathogenetic therapy COVID-19 Всего Total 316 264 51 3216
Умерли Dead 171 136 34 2216
Выписаны Discharged 145 128 17 1000
Пребывание в ОРИТ Stay in the intensive care unit Всего Total 205 162 43 2481
Умерли Dead 148 117 31 2015
Выписаны Discharged 57 45 12 466
Не были в ОРИТ Not hospitalized in the intensive care unit Всего Total 124 112 12 809
Умерли Dead 30 23 7 244
Выписаны Discharged 94 88 6 565
<10 дней госпитализации <10 days of hospitalization Всего Total 110 91 20 1179
Умерли Dead 91 73 18 1088
Выписаны Discharged 19 17 2 91
Лечение Treatment Исход Outcome Количество пациентов, N=329 Количество положительных триггеров всех категорий ПСС, N= 3292 Number of positive triggers of all categories of causality
Всего Total Есть результаты лабораторных исследований, n= 274 Lab results are available Нет результатов лабораторных исследований, n= 55 Lab results are not available
>10 дней госпитализации >10 days of hospitalization Всего Total 219 183 36 2111
Умерли Dead 88 68 20 1171
Выписаны Discharged 131 116 15 940
>3 МНН >3 INNs Всего Total 149 124 25 1672
Умерли Dead 84 69 15 1187
Выписаны Discharged 65 55 10 485
2 МНН 2 INNs Всего Total 113 96 17 1104
Умерли Dead 65 50 15 787
Выписаны Discharged 48 46 2 317
1 МНН 1 INNs Всего Total 54 44 10 438
Умерли Dead 22 17 5 240
Выписаны Discharged 32 27 5 198
Примечания: МНН — международное непатентованное наименование; ПСС — причинно-следственная связь. Notes: INN — international nonproprietary name; PSS — causal relationship.
Среди клинических проявлений потенциальных НР лидировали изменения лабораторных и инструментальных показателей (1077 НР, 20% от общего числа выявленных НР), нарушения со стороны крови и лимфатической системы (841 НР, 16%) и нарушения со стороны дыхательной
системы, органов грудной клетки и средостения (474 НР, 9%).
Результаты выявления потенциальных сигналов безопасности статистическим методом анализа диспропорциональности среди пациентов с СОУГО-19 представлены в табл. 3.
Таблица 3
Результаты выявления потенциальных сигналов безопасности количественным методом у пациентов с COVID-19 по данным ретроспективного когортного исследования
Table 3
Results of detection of potential safety signals by quantitative method among patients with COVID-19 based on data from a retrospective cohort study
МНН INN Триггер, как термин более низкого уровня по MedDRA Trigger as a lower-level term according to MedDRA a b c d x2 P ROR ROR (-) ROR (+)
ТОФА Лейкоцитоз 20 164 313 4832 6,153 0,013 1,883 1,167 3,037
ТОЦИ Медикаментозное поражение печени 2 51 20 5256 7,609 0,006 10,306 2,347 45,251
ФАВИ Дыхательная недостаточность 35 577 108 4609 24,396 0,000 2,589 1,751 3,827
Примечания: ТОФА — тофацитиниб; ТОЦИ — тоцилизумаб; ФАВИ — фавипиравир; a — число пар «интересуемая нежелательная реакция — подозреваемый лекарственный препарат»; b — число пар «другие нежелательные реакции — подозреваемый лекарственный препарат»; c — число пар «интересуемая нежелательная реакция — другие лекарственные препараты»; d — число пар «другие нежелательные реакции — другие лекарственные препараты»; х2 — значение критерия х2 Пирсона; p — уровень значимости; ROR — коэффициент отношения шансов репортирования (odds ratio of reporting); ROR ( — ) — нижняя граница 95% доверительного интервала (ДИ); ROR (+) — верхняя граница 95% ДИ. Notes: TOFA — tofacitinib; TOCI — tocilizumab; FAVI — favipiravir; a is the number of pairs "the adverse reaction of interest — the suspected drug"; b — number of pairs "other adverse reactions — suspected drug"; c — the number of pairs "the adverse reaction of interest — other drugs"; d — number of pairs "other adverse reactions — other drugs"; х2 — Pearson's X2 test value; p — p-value; ROR — odds ratio of reporting; ROR ( — ) — lower limit of the 95% confidence interval (CI); ROR (+) — the upper limit of the 95% CI.
Критериям статистических сигналов безопасности соответствовали 527 пар «интересуемая НР — подозреваемый ЛС». Обращает на себя внимание сравнительно высокая частота таких НР, как дыхательная недостаточность [КОЯ=2,59; 95% ДИ: 1,753,82], ассоциированная с применением фавипира-вира; лейкоцитоз [ЯОЯ=1,88; 95% ДИ: 1,17-3,03], ассоциированный с применением тофацитиниба, и медикаментозное поражение печени [К0Я=10,30; 95% ДИ: 2,35-45,25] при приёме тоцилизумаба (табл. 4).
Рассматриваемые противовирусные ЛС по-разному влияли на уровень смертности среди пациентов низкого и высокого риска неблагоприятного исхода (табл. 4)
Как видно из табл. 4, высокий уровень смертности был характерен для МНН: азитромицин, гидрок-сихлорохин, лопинавир+ритонавир, фавипиравир, интерферон бета-1Ь. Напротив, применение бари-цитиниба, олокизумаба, тоцилизумаба, левилимаба, тофацитиниба имеет положительное влияние.
Важно уточнить, что в качестве терапии СОУГО-19 пациенты получали различные комбинации из 11 рассмотренных МНН, в среднем по 2±1,
что затрудняет выделение подгрупп пациентов для контроля клинической безопасности проводимой терапии СОУГО-19 традиционным методом. Использование параметризации ассоциаций МНН полиномами Жегалкина позволило организовать поиск наиболее значимо влияющих на смертность сочетаний ЛС, в том числе ассоциированных с показателем смертности, превышающим 80% (табл. 5.)
Включение в терапию одного из ЛС (олокизумаб, барицитиниб, тоцилизумаб) было связано со снижением риска отёка лёгкого (р=0,037) и повышением риска антибиотик-ассоциированной диареи (р=0,001). Применение наиболее часто используемой пары фавипиравир в комбинации с дексаметазоном было связано с статистически значимым повышением уровня тромбоцитов (р=0,002), креатинфосфоки-назы (р<0,001), частоты возникновения внутрижелу-дочковой блокады (р=0,006), лейкоцитурии (р=0,011) и гипотермии (р=0,034). Назначение тройной схемы фавипиравир+левилимаб+дексаметазон приводило к статистически значимому снижению уровня глюкозы (р=0,004) и альбумина (р=0,024) и, наоборот, повышению уровня аланинаминотрансферазы (р=0,017) и тромбоцитов (р=0,002).
Таблица 4
Смертность в группах риска
Table 4
Mortality in risk groups
МНН Общая смертность (%) Смертность в группе низкого риска (%) Смертность в группе высокого риска* (%)
Без лечения С лечением Без лечения С лечением Без лечения С лечением
Азитромицин 51,4 58,7 39,2 52 85,5 90,5
Барицитиниб 54,6 0 44,8 0 - -
Гидроксихлорохин 56,4 50 45,1 43 86,2 88,9
Дексаметазон 54,5 53,9 45 43,9 94,7 84,2
Левилимаб 54,8 50 45,6 36,1 87,1 85,7
Лопинавир+ритонавир 51,9 63,5 41,2 57,1 87,1 85,7
Олокизумаб 54,3 0 - - 88 0
Тофацитиниб 56,1 32,1 46,3 22,7 88,6 66,7
Фавипиравир 50,4 63,7 43,1 48,3 83,7 90,9
Тоцилизумаб 55,3 0 45,3 0 88 0
Интерферон бета-lb 52 64,3 41,4 58,1 87,3 84,6
Примечания: МНН — международное непатентованное наименование; * — новообразования (C00 — D48), болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушениями обмена веществ (E00 — E90), болезни нервной системы (G00 — G99), болезни системы кровообращения (I00 — I99), болезни органов дыхания (J00 — J99), комбинация > 3 хронических заболеваний, возрасте > 65 лет, госпитализация в ОРИТ. Notes: INN — international nonproprietary name; * — neoplasms (C00 — D48), diseases of the endocrine system, nutritional disorders and metabolic disorders (E00 — E90), diseases of the nervous system (G00 — G99), diseases of the circulatory system (I00 — I99), diseases of the respiratory system (J00 — J99), combination of > 3 chronic diseases, age > 65 years, hospitalization in the ICU.
Таблица 5
Приращение триггеров с высокой смертностью при действии сочетания трёх лекарственных средств
Table 5
The increment of triggers with high mortality during the action of a combination of three drugs
Триггеры Количество положительных триггеров d. plus Ассоциация p. plus
Отёк лёгких 88 39,441 Фавипиравир без дексаметазона и без тофацитиниба 0,041
Гипотензия 73 31,073 Азитромицин+фавипиравир без гидроксихлорохина 0,018
Уровень мочевины в крови > 16 ммоль/л 65 21,678 Сочетание левилимаба с фавипиравиром без тофацитиниба <0,0001
Отклонение от нормы соотношения АСТ/АЛТ 51 44,154 Гидроксихлорохин в сочетании с фавипиравиром без левилимаба 0,022
Отёк головного мозга 45 20,272 Фавипиравир без тофацитиниба и левилимаба 0,003
Повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке > 200 Ед./л 42 54,647 Гидроксихлорохин+ фавипиравир 0,044
Триггеры Количество положительных триггеров d. plus Ассоциация p. plus
Лёгочная эмболия 30 52,323 Тофацитиниб+фавипиравир без левилимаба 0,041
Гиперкреатинемия > 177 мкмоль/л 29 92,620 Гидроксихлорохин+интерферон бета-1б без лопинавир+ритонавира 0,006
Гиперамилаземия > 330 Ед./л 18 17,785 Азитромицин+дексаметазон без фавипиравира 0,014
Гипогликемия <50 мг/дл 15 44,796 Гидроксихлорохин+интерферон бета-1б без азитромицина 0,018
Удлинение интервала ОТ >500 мс 15 38,509 Фавипиравир без дексаметазона и без левилимаба 0,029
Гипотермия 14 22,078 Азитромицин +гидроксихлорохин+дексаметазон 0,005
Недостаточность костного мозга 11 66,077 Тофацитиниб+Фавипиравир без левилаба 0,003
Терапия для нейтрализации антикоагулянта 11 62,023 Гидроксихлорохин+интерферон бета-1б без азитромицина <0,0001
Увеличение АЧТВ >100 секунд 11 27,708 Дексаметазон+интерферон бета-1б без азитромицина <0,0001
26,117 Дексаметазон+лопинавир+ритонавир без азитромицина <0,0001
Примечания: d. plus — положительная разность между процентом триггеров при наличии указанной ассоциации МНН и без нее; p. plus — значимость отклонения от нуля этой разности. Notes: d. plus — the positive difference between the percentage of triggers with and without the specified INN association; p. plus — the significance of the deviation from zero of this difference.
Заключение / Conclusion
Выявление факторов риска НР представляет практический интерес в отношении прогнозирования их развития в реальной клинической практике [5]. К подтверждённым клинически значимым факторам, увеличивающим риск НР у пациентов с COVID-19, отнесены наличие этиотропной и патогенетической терапии, особенно комбинированной в количестве 3 и более ЛС, пребывание пациента в ОРИТ.
Лидеры по числу спонтанных сообщений в АИС РЗН «нарушения со стороны печени и желчевыво-дящих путей» в данном исследовании встречались редко (м=11), как и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (м=69).
Среди триггеров, встречавшихся с частотой 10 и выше, по уровню смертности (>80%) лидировали: отёк лёгких, гипотензия, дыхательная недостаточность, что соответствует представлениям о кли-
ническом течении заболевания СОУГО-19. Диспропорционально высокая частота развития дыхательной недостаточности, ассоциирована с применением фавипиравира. Лейкоцитоз был ассоциирован с применением тофацитиниба, а медикаментозное поражение печени — с применением тоцилизумаба.
Выявленные с помощью адоптированного триг-герного инструмента потенциальные НР и связанные с ними риски смертельного исхода среди пациентов со среднетяжёлой и тяжёлой формой СОУГО-19 позволяют заключить неудовлетворительный уровень безопасности, характерный для МНН: азитромицин, гидроксихлорохин, лопинавир, ритонавир, фавипи-равир, интерферон бета-1Ь. Напротив, применение барицитиниба, олокизумаба, тоцилизумаба, левили-маба, тофацитиниба имеет положительное влияние на частоту значимых потенциальных НР и исход госпитализации, что соответствует современным клиническим рекомендациям по ведению пациентов с СОУГО-19.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Участие авторов
Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: Мишинова С. А. — концепция исследования, написание текста рукописи; Колбин А. С. — концепция исследования, редактирование текста рукописи; Вербицкая Е. В. — статистический анализ данных; Алексеева Н. П. — симптомно-синдромальный анализ многомерных категориальных данных на основе полиномов Жегалкина; Гомон Ю. М. — концепция ретроспективного исследования, местная координация на базе исследовательского центра.
Финансирование
Работа выполнялась без спонсорской поддержки. Соответствие принципам этики
Исследование было одобрено на заседании локального независимого этического комитета при СПб ГУЗ «Городская больница Святого Великомученика Георгия», протокол заседания № 6, 22.12.2020 г.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Мишинова Софья Андреевна — ассистент кафедры клинической фармакологии и доказательной медицины ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, Российская Федерация Автор, ответственный за переписку e-mail: [email protected] ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-9692-2370 РИНЦ SPIN-код: 3719-8737
Колбин Алексей Сергеевич — д. м. н., профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии и доказательной медицины ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, Российская Федерация
ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-1919-2909 РИНЦ SPIN-код: 7966-0845
Вербицкая Елена Владимировна — к. б. н., доцент кафедры клинической фармакологии и доказательной медицины ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, Российская Федерация ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-3770-993X РИНЦ SPIN-код: 4701-8118
ADDITIONAL INFORMATION Conflict of interests
The authors declare no conflict of interest. Authors' participation
All the authors confirm that they meet the International Committee of Medical Journal Editors criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Mishino-va SA — study concept, manuscript writing; Kolbin AS — study concept, manuscript editing; Verbitskaya EV — statistical analysis of data; Alexeeva NP — Symptom-syndromal analysis of multivariate categorical data based on Zhegalkin polynomials; Gomon JM — retrospective study concept, local coordination on the basis of the research center.
Financing
The work was carried out without sponsorship. Ethics approval
The Bioethics Committee at the Local Independent Ethics Committee at St. George's City Hospital of St. George the Great Martyr, Minutes of Meeting No. 6, 22.12.2020.
ABOUT THE AUTHORS
Sofya A. Mishinova — Assistant of the Department of Clinical Pharmacology and Evidence-Based Medicine First St. Petersburg State Medical University named after academician I. P. Pavlov of the Ministry of Health of the Russian Federation, St. Petersburg, Russian Federation Corresponding author e-mail: [email protected] ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9692-2370 RSCI SPIN code: 3719-8737
Aleksey S. Kolbin — Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Clinical Pharmacology and Evidence Based Medicine First St. Petersburg State Medical University named after academician I. P. Pavlov of the Ministry of Health of the Russian Federation, St. Petersburg, Russian Federation ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-1919-2909 RSCI SPIN code: 7966-0845
Elena V. Verbitskaya — PhD, Cand. Sci. (Biology), Associate Professor of the Department of Clinical Pharmacology and Evidence Based Medicine First St. Petersburg State Medical University named after academician I. P. Pavlov of the Ministry of Health of the Russian Federation, St. Petersburg, Russian Federation
ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-3770-993X RSCI SPIN code: 4701-8118
Алексеева Нина Петровна — к. ф.-м. н., доцент, Санкт-Петербургский Государственный Университет, матема-тико-механический факультет, Российская Федерация, Санкт-Петербург
ОИСГО ГО: https://orcid.org/0000-0001-8837-6739 РИНЦ БРШ-код: 2478-2746
Гомон Юлия Михайловна — д. м. н., профессор кафедры клинической фармакологии и доказательной медицины ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, Российская Федерация ОЯСГО ГО: https://orcid.org/0000-0001-7704-9900 РИНЦ БРШ-код: 1839-9558
Nina P. Alexeyeva — PhD, Cand. Sci. (Phys.-Math.), Associate Professor, St. Petersburg State University, Faculty of Mathematics and Mechanics, Saint-Petersburg, Russian Federation ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-8837-6739 RSCI SPIN code: 2478-2746
Yulia M. Gomon — Dr. Sci. (Med.), Professor of the Department of Clinical Pharmacology and Evidence Based Medicine First St. Petersburg State Medical University named after academician I. P. Pavlov of the Ministry of Health of the Russian Federation, St. Petersburg, Russian Federation ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-7704-9900 RSCI SPIN code: 1839-9558
Список литературы / References
1. Griffin FA, Resar RK. IHI Global Trigger Tool for Measuring Adverse Events (Second Edition). IHI Innovation Series white paper. Cambridge, Massachusetts: Institute for Healthcare Improvement; 2009. (Available on www.IHI.org).
2. Sharek PJ. The Emergence of the Trigger Tool as the Premier Measurement Strategy for Patient Safety. AHRQ WebM&M. 2012;2012(5):120.
3. Naessens JM, Campbell CR, Huddleston JM, et al. A comparison of hospital adverse events identified by three widely used detection methods. Int J Qual Health Care. 2009 Aug;21(4):301-7. doi: 10.1093/intqhc/mzp027.
4. Dillner P, Eggenschwiler LC, Rutjes AWS, et al. Incidence and characteristics of adverse events in paediatric inpatient care: a systematic review and meta-analysis. BMJ Qual Saf. 2023 Mar;32(3):133-149. doi: 10.1136/ bmjqs-2022-015298.
5. Крюков А.В., Жирякова А.С., Шевчук Ю.В., и др. Безопасность фармакотерапии у пациентов с COVID-19: обзор литературы. Безопасность и риск фармакотерапии. 2022;10(4):326-344. [Kryu-kov AV, Zhiryakova AS, Shevchuk YuV, et al. Safety of pharmacotherapy in COVID-19 patients: a literature review. Bezopasnost' i risk farmakotera-pii = Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2022;10(4):326-344. (In Russ.)]. doi: 10.30895/2312-7821-2022-10-4-326-344.
6. Alshehail B, Al Jamea Z, Chacko R, et al. Incidence and risk factors of adverse drug reactions in patients with coronavirus disease 2019: A phar-macovigilance experience utilizing an ADR trigger tool. Saudi Pharm J. 2022 Apr;30(4):407-413. doi: 10.1016/j.jsps.2022.01.021.
7. Сыраева Г.И., Мишинова С.А., Колбин А.С., Еременко Е.О. Оценка профиля безопасности лекарственных средств, применяемых для патогенетической терапии новой коронавирусной инфекции (COVID-19): обзор литературы. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2021;23(3):314-329. [Syraeva GI, Mishinova SA, Kolbin AS, Eremenko EO. Safety profile assessment of drug products used for the pathogenetic treatment of COVID-19. Clinical Microbiology
and Antimicrobial Chemotherapy. 2021;23(3):314-329. (In Russ.)]. doi: 10.36488/cmac.2021.3.314-329.
8. Мишинова С.А., Сыраева Г.И., Колбин А.С., и др. Отчет данных российской базы по нежелательным явлениям лекарственных средств, применяемых при новой коронавирусной инфекции (COVID-19), с акцентом на фавипиравир. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2023;25(1):26-33. [Mishinova SA, Syraeva GI, Kolbin AS, et al. Report of the Russian database on adverse drug reactions for COVID-19-related drugs with a focus on favipiravir. Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. 2023;25(1):26-33. (In Russ.)]. \doi: 10.36488/cmac.2023.1.26-33
9. Мишинова С.А., Гомон Ю.М., Колбин А.С., и др. Влияние факторов риска в условиях реальной клинической практики на исходы COVID-19. Качественная Клиническая Практика. 2023;(1):34-46. [Mishinova SA, Gomon YuM, Kolbin AS, et al. Factors associated with adverse outcome among hospitalized patients with moderate to severe COVID-19. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2023;(1):34-46. (In Russ.) doi: 10.37489/2588-0519-2023-1-34-46
10. Bate A, Lindquist M, Edwards IR, et al. A Bayesian neural network method for adverse drug reaction signal generation. Eur J Clin Pharmacol. 1998;54(4):315-21. doi: 10.1007/s002280050466.
11. Evans SJ, Waller PC, Davis S. Use of proportional reporting ratios (PRRs) for signal generation from spontaneous adverse drug reaction reports. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2001;10(6):483-486. doi: 10.1002/pds.677.
12. Алексеева Н.П. Симптомно-синдромальный анализ многомерных категориальных данных на основе полиномов Жегалкина. Вестник СПбГУ. Математика. Механика. Астрономия. 2021;8(66)(3):394-405. [Alekseeva NP. The symptomsyndrome analysis of multivariate categorical data based on Zhegalkin polynomials. Vestnik of Saint Petersburg University. Mathematics. Mechanics. Astronomy. 2021;8(66)(3):394-405. (In Russ.)]. doi: 10.21638/spbu01.2021.302.
