CC BY
391
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Нейтропении: старая проблема -новое прочтение. Советы гематолога кардиологу
Черепанова В.В.1, Михайлова З.Д.2, Михайлова Ю.В.3, Синькова В.В.4
1ГБУЗ Нижегородской области «Городская клиническая больница № 33», Нижний Новгород, Россия
2 ГБУЗ Нижегородской области «Городская клиническая больница № 38», Нижний Новгород, Россия
3 ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород, Россия
4 ГБУЗ Нижегородской области «Борская центральная районная больница», Нижегородская область, г. Бор, Россия
В статье представлены вопросы этиологии, классификации и дифференциальной диагностики нейтропе-ний. Рассматриваются лекарственные препараты, наиболее часто назначаемые практикующими кардиологами для лечения различной соматической патологии, - как причина гаптенового (лекарственного) агранулоцитоза. Представлены алгоритм диагностики приобретенной нейтропении и протокол лечения фебрильной нейтропении больных без онкопатологии.
Для цитирования: Черепанова В.В., Михайлова З.Д., Михайлова Ю.В., Синькова В.В. Нейтропении: старая проблема - новое прочтение. Советы гематолога кардиологу // Кардиология: новости мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 1. С. 47-50. (1ок 10.24411/2309-19082019-11006.
Статья поступила в редакцию 15.01.2019. Принята в печать 14.02.2019.
Neutropenia: this old problem is a new reading. Hematologist tips for the cardiologist
Cherepanova V.V.1, MikhailovaZ.D.2, Mikhailova Yu.V.3, Sinkova V.V.4
1 City Clinical Hospital # 33, Nizhny Novgorod, Russia
2 City Clinical Hospital # 38, Nizhny Novgorod, Russia
3 Privolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod, Russia
4 Bor Central District Hospital, Bor, Russia
Questions of etiology, classification and differential diagnosis of neutropenia are presented in this article. Cardiologists often prescribe drugs that cause drug agranulocytosis. An algorithm for diagnosing acquired neutropenia and a treatment protocol for febrile neutropenia presented in noncancerous patients.
For citation: Cherepanova V.V., Mikhailova Z.D., Mikhailova J. V., Sinkova V.V. Neutropenia: this old problem is a new reading. Hematologist tips for the cardiologist. Kardiologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Cardiology: News, Opinions, Training]. 2019; 7 (1): 47-50. doi: 10.24411/2309-1908-2019-11006. (in Russian) Received 15.01.2019. Accepted for publication 14.02.2019.
Ключевые слова:
нейтропении, диагностика, протокол лечения фебрильной нейтропении
Keywords:
neutropenia, diagnosis, treatment's protocol for febrile neutropenia
Снижение числа лейкоцитов в периферической крови называют лейкопенией. Среди всех видов лейкопений наибольшее практическое значение имеет нейтропения. У взрослых людей белой расы содержание нейтрофилов может колебаться в пределах от 1500 до 7000 в 1 мкл. Однако в настоящее время принято считать, что нейтропения предполагает количественные нарушения гранулоцитов с числом циркулирующих нейтрофилов менее 2500 в 1 мкл [1].
Выделяют следующие формы нейтропений: 1) с мягким течением (mild), когда количество нейтрофилов колеблется от 2499 до 1800 в 1 мкл; 2) с умеренным течением (moderate) - количество нейтрофилов колеблется от 1799 до 500 в 1 мкл; 3) с тяжелым течением (severe) -количество нейтрофилов менее 500 в 1 мкл [2].
В клинической практике встречаются состояния, когда количество циркулирующих нейтрофилов составляет
менее 100 в 1 мкл. В таких случаях используют понятие «агранулоцитоз», которое фактически означает почти полное отсутствие в периферической крови гранулоцитов, более тяжелое течение и риск для жизни пациента.
Нейтропении могут быть острыми, если диагноз установлен недавно, и хроническими, когда длительность заболевания составляет более 3 мес.
Причинами острых (транзиторных) нейтропений, по данным P.E. Newburger (2016), могут быть: а) лекарственные средства (антимикробные, антиревматоидные, анти-тиреоидные препараты и др.); б) инфекции - вирусные (цитомегаловирус, вирусы Эпштейна-Барр, иммунодефицита человека, гепатита В или С, influenca, parvovirus b19), бактериальные (Anaplasma Bruzella, Eherihia, paratiphoid, M. tuberculosis, tularemia, typhoid), протозойные (Plasmodium species); в) антитела (неонатальная изоиммунная нейтропения) [3].
По данным литературы, потенциальный риск развития гаптенового агранулоцитоза имеют такие часто используемые лекарственные препараты, как: анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) (парацетамол, диклофенак и др.); гипотензивные препараты (каптоприл, метилдопа, нифедипин) и противоаритмиче-ские (пропафенон); антибиотики и противотуберкулезные препараты (пенициллины, цефалоспорины, доксициклин, гентамицин, ванкомицин, рифампицин, метронидазол, ни-трофурантоин и др.); Н2-гистаминоблокаторы (ранитидин, циметидин); диуретики (гидрохлоротиазид, буметанид, хлорталидон, спиронолактон, этакриновая кислота, мета-золамид); сахароснижающие препараты (хлорпропамид, толбутамид) и антитиреоидные (метамазол натрия, ме-тилтиоурацил, пропилтиоурацил); иммуносупрессанты; другие (аллопуринол, колхицин, D-пеницилламин, этанол, левамизол, леводопа) [4-8].
Продолжает обсуждаться гематотоксичность НПВС (чаще - фенилбутазон, метамизол натрия, реже - индо-метацин). В 2014 г. был реабилитирован метамизол натрия. Выявлена значительно большая частота развития лекарственного агранулоцитоза при его приеме у финнов и шведов. По данным систематического обзора (2016), включавшего результаты 22 исследований, более безопасным признан парацетамол в сравнении с метамизолом натрия [9]. При развитии фебрильной лихорадки предпочтительны такие анальгетики-антипиретики, как ибупро-фен, индометацин, напроксен [10, 11].
Лекарственная или идиосинкразическая нейтропения чаще развивается у женщин. Развитие лекарственно-ассоциированной нейтропении в большинстве случаев непредсказуемо, данная реакция может дебютировать через 7-40 дней после отмены препарата, что важно помнить при назначении потенциально угрожающих медикаментов [4].
Существует несколько классификаций хронических нейтропений, которые основаны на этиологических факторах, патофизиологических механизмах, кинетических параметрах клеток и др. Одна из наиболее удобных -классификация H.A. Papadaki и соавт. (2002), основанная на клинических и лабораторных признаках [1].
Выделяют хронические нейтропении:
А. Врожденные.
1. Тяжелые врожденные нейтропении.
2. Редкие врожденные синдромы, сопровождающиеся нейтропенией.
3. Нарушения метаболизма, сопровождающиеся нейтропенией.
4. Расовые, этнические или семейные нейтропении.
Б. Приобретенные.
1. Первичные или идиопатические нейтропении.
2. Вторичные нейтропении.
3. Нейтропении как следствие воздействия химических соединений.
Приобретенные нейтропении изучены в настоящее время недостаточно. При этом получены новые сведения о патогенезе этих синдромов, особенно в отношении иммунных нейтропений.
Приобретенные хронические нейтропении (ПХН) встречаются в клинической практике значительно чаще, чем врожденные. Нейтропении, которые сопровождают какое-либо основное заболевание, называют вторичными. Выделяют 5 основных групп вторичных нейтропений.
A. Нейтропения вследствие гемопатий.
Б. Нейтропения вследствие аутоиммунных заболеваний.
B. Нейтропения вследствие инфекций.
Г. Нейтропения вследствие гиперспленизма.
Д. Нейтропения, обусловленная пролиферативным заболеванием больших гранулярных лимфоцитов [12].
По данным C. Gibson и N. Berliner (2014), причины хронических нейтропений у взрослых могут быть:
1) врожденные (конституциональная, этническая, доброкачественная семейная, циклическая нейтропении);
2) приобретенные [ассоциированная с инфекциями (постинфекционная, активная инфекция - сепсис, вирусы); лекарственно-индуцированная нейтропения (агранулоцитоз, нейтропения средней тяжести); аутоиммунные нейтропении (первичные или вторичные аутоиммунные, синдром Фелти); злокачественные заболевания (острый лейкоз, миелодисплазия, миелома, лимфома и др.), в том числе паранеопластический гематологический синдром [13]; диетические причины (дефицит витамина В12, фолиевой кислоты, меди, общее недоедание];
3) нейтропении при воздействии химических соединений (цитотоксические препараты и др.), а также воздействие острого и хронического облучения [14].
Среди заболеваний, сопровождающихся нейтропенией, следует обратить внимание на общий варьирующий иммунодефицит (CVID - common variable immunodeficiency). Это генетически гетерогенная поздно проявляющаяся недостаточность иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgM). Среди аутоиммунных манифестаций CVID в 20-50% случаев встречаются аутоиммунные цитопении (тромбоцитопении, гемолитические анемии, нейтропении) [15].
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Основные проявления нейтропении - это инфекционные осложнения. Их частота и тяжесть зависят от степени выраженности нейтропении. Самым ранним проявлением активности инфекции у больных нейтропенией считается лихорадка [16].
Фебрильная лихорадка - повышение температуры тела, измеренной в ротовой полости, >38,3-38,5 °С однократно или >38 °С более 2 раз на протяжении 12 ч (Infectious Diseases Society of America, IDSA) [17]. При измерении температуры тела в подмышечной области указанные значения должны быть скорректированы путем вычитания 0,4 °С.
Фебрильная нейтропения (ФН) - снижение абсолютного числа нейтрофилов <0,5х109/л (или <1,0х109/л с ожидаемым дальнейшим снижением в течение ближайших 48 ч менее <0,5х109/л) в сочетании с фебрильной лихорадкой [18].
Черепанова В.В., Михайлова З.Д., Михайлова Ю.В., Синькова В.В. НЕЙТРОПЕНИИ: СТАРАЯ ПРОБЛЕМА - НОВОЕ ПРОЧТЕНИЕ. СОВЕТЫ ГЕМАТОЛОГА КАРДИОЛОГУ
Наиболее частые проявления фебрильной нейтропе-нии у больных без онкопатологии: изолированная лихорадка (неизвестного происхождения) - 30%, язвенные поражения гортани, острый тонзиллит, инфекции верхней челюсти - 18,4%, пневмония - 18,4%, септицемия - 14,5%, глубоко расположенные абсцессы, абдоминальные или тазовые, - 39% и другие инфекции; в 12% случаев данный вид патологии заканчивается летальным исходом [19].
Возбудители инфекции: в 18% - грамположительные кокки; в 12% - грамотрицательные бациллы; другие микроорганизмы - в 3% случаев. В 68% случаев не удается выделить возбудителей из крови или других биологических жидкостей [20].
При тяжелых поражениях кроветворной системы (агранулоцитоз) в полости рта и на миндалинах развиваются некротические изменения [21].
ЛАБОРАТОРНАЯ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ХРОНИЧЕСКИХ НЕЙТРОПЕНИЙ
Нейтропения - сниженное количество гранулоцитов, выявляемое при обследовании пациентов с лихорадкой, инфекцией. Постановка диагноза «нейтропения» требует использования разнообразных лабораторных высокоспецифических исследований.
При выявлении нейтропении в общем анализе крови (ОАК) необходимо повторное исследование числа нейтрофилов, как минимум ежемесячно в течение 3 мес (определение хронического характера и степени тяжести нейтропении).
Исследование антинейтрофильных антител (ANCA) может помочь в диагностике приобретенной аутоиммунной нейтропении, но должно быть интерпретировано в контексте клинических данных и результатов исследования костного мозга.
Другие лабораторные тесты могут включать иммуно-ферментный анализ, исследование ДНК- и РНК-инфекций методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), исследование концентрации витамина В12, фолиевой кислоты, меди, специфические иммунологические исследования для исключения аутоиммунных заболеваний.
III этап диагностики проводится гематологом и предусматривает изучение и оценку мазков костного мозга и трепанобиоптатов. Исследование костного мозга при изолированной нейтропении в большинстве тяжелых
и среднетяжелых случаев необходимо для определения глубины миелосупрессии, а также для исключения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).
Молекулярно-генетическое исследование необходимо проводить для выявления генетических случаев нейтро-пений. На последнем этапе осуществляется диагностика семейных, расовых или этнических нейтропений, а также более редких синдромов (синдром Чедиака-Хигаси, гипер-Ig M-синдром, связанный с Х-хромосомой, и т.д.).
ПРОТОКОЛ ЛЕЧЕНИЯ ФЕБРИЛЬНОЙ НЕЙТРОПЕНИИ У БОЛЬНЫХ БЕЗ ОНКОПАТОЛОГИИ
(по данным Е. Andres, R. Mourot-Cotten и соавт., 2017)
■ Немедленная отмена любого подозрительного лекарства.
■ Немедленная госпитализация.
■ Ежедневный мониторинг клинической картины и ОАК.
■ Первоначальное определение гемодинамической и респираторной функции для того, чтобы наиболее точно проводить поиск потенциального источника инфекции.
■ Микробиологическое исследование образцов крови, мочи, кала, мазков из гортани.
■ Немедленное назначение антибиотиков широкого спектра (<1 ч после госпитализации), в первую очередь пиперациллин (12 г/сут) или цефотаксим (3 г/сут) в комбинации с нетромицином (5 мг/кг в сутки) или амикацином (15 мг/кг в сутки) в случае сепсиса, исключая аллергию к ß-лактамам или ß-лактам-индуцированный агранулоцитоз. 2-я линия антибактериальной терапии - по результатам микробиологического исследования и данным антибиотико-грамм. Применяют гликопептидные антибиотики, карбапенемы в комбинации с амфотерицином или вориконазолом (в случае грибковых инфекций) [19].
Таким образом, знание практикующими кардиологами наиболее частых причин нейтропений позволит в кратчайшие сроки провести диагностический поиск с целью верификации диагноза. Оказание неотложной помощи таким пациентам в соответствии с протоколом повысит качество жизни этих больных и улучшит прогноз.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Черепанова Валентина Васильевна (Cherepanova Valentina V.) - доктор медицинских наук, консультант ГБУЗ Нижегородской области «Городская больница № 33», Нижний Новгород, Россия E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-7730-3988
Михайлова Зинаида Дмитриевна (Mikhailova Zinaida D.) - доктор медицинских наук, доцент, консультант ГБУЗ Нижегородской области «Городская клиническая больница № 38», Нижний Новгород, Россия E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-0926-6038
Михайлова Юлия Васильевна (Mikhailova Yulia V.) - студентка VI курса ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород, Россия E-mail: [email protected]
Синькова Виктория Викторовна (Sinkova Viktoria V.) - врач-терапевт взрослой поликлиники ГБУЗ Нижегородской области «Борская центральная районная больница», Бор, Нижегородская область, Россия E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-2285-2725
ЛИТЕРАТУРА
1. Papadaki H.A., Eliopoulos G.D. An overview on the diagnosis, classification and differential diagnosis of chronic neutropenias // Haema. 2002. Vol. 5. P. 39-49.
2. Boocock G.R., Morrison J.A., Popovic M., Richards N. et al. Mutations in SBDS are associated with Schwachman-Diamond syndrome // Nat. Genet. 2003. Vol. 33, N 1. P. 97-101.
3. Newburger P.E. Autoimmune and other acquired neutropenias // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2016. Vol. 1. P. 38-42.
4. Драгомирецкая Н., Подзолков B. Случай агранулоцитоза, вызванного приемом диклофенака // Врач. 2013. № 2. С. 49-53.
5. Кардиология : национальное руководство / под ред. Ю.Н. Бе-ленкова, Р.Г. Оганова. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. 1232 с.
6. Табеева Р.Г. Непростые простые анальгетики, или о чем надо помнить при выборе анальгетика // РМЖ. 2013. № 21 (10). С. 470-475.
7. Регистр лекарственных средств России РЛС. Энциклопедия лекарств. 25-й вып. / гл. ред. Г.Л. Вышковский. М. : ВЕДАНТА, 2016. 1288 с.
8. Баранов А.А., Денисов И.Н., Чучалин А.Г. Руководство по первичной медико-санитарной помощи. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006. 1584 с.
9. Andrade S., Bartels D.B., Lange R., Sandford L., Gurwitz J. Safety of metamizole: a systematic review of the literature // J. Clin. Pharm. Ther. 2016. Vol. 41, N 5. P. 459-477.
10. Ушкалова Е.А. Профиль безопасности анальгетиков-антипиретиков в педиатрии // РМЖ. 2014. № 22 (21). С. 1526-1529.
11. Ушкалова Е.А., Зырянов С.К., Переверзев А.П. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств : учебное пособие. М. : МИА, 2018. 368 с.
12. Ганапиев А.А., Афанасьев Б.В. Нейтропении. С. 216-238 // Гематология : руководство для врачей. 2-е изд, доп. и исправл. / под ред. Н.Н. Мамаева. СПб. : СпецЛит, 2011. 615 с.
REFERENCES
1. Papadaki H.A., Eliopoulos G.D. An overview on the diagnosis, classification and differential diagnosis of chronic neutropenias. Haema. 2002; 5: 39-49.
2. Boocock G.R., Morrison J.A., Popovic M., Richards N., et al. Mutations in SBDS are associated with Schwachman-Diamond syndrome. Nat Genet. 2003; 33 (1): 97-101.
3. Newburger P.E. Autoimmune and other acquired neutropenias. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016; 1: 38-42.
4. Dragomirecka N., Podzolkov B. A case of agranulocytosis caused by ingestion of diclofenac. Vrach [Physician]. 2013; (2): 49-53. (in Russian)
5. Cardiology: National guidelines. In: Ju.N. Belenkov, R.G. Oganov (eds). Moscow: GEOTAR-Media, 2008: 1232 p. (in Russian)
6. Tabeeva R. G. Difficult simple analgesics, or what to remember when choosing an analgesic. RMZh (RMJ). 2013; 21 (10): 470-5. (in Russian)
7. Register of medicines of Russia radar encyclopedia of medicine. 25th ed. In: G.L. Vyshkovsky (chief editor). Moscow: VEDANTA, 2016: 1288 p. (in Russian)
8. Baranov A.A., Denisov I.N., Chuchalin A.G. Manual of primary health care. Moscow: GEOTAR-Media, 2006: 1584 p. (in Russian)
9. Andrade S., Bartels D.B., Lange R., Sandford L., Gurwitz J. Safety of metamizole: a systematic review of the literature. J Clin Pharm Ther. 2016; 41 (5): 459-77.
10. Ushkalova E. Analgesic safety Profile of anti-pyretics in Pediatrics. RMZh (RMJ). 2014; 22 (21): 1526-9. (in Russian)
11. Ushkalova E.A., Zyryanov S.K., Pereverzev A.P. Clinical pharmacology of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a training manual. Moscow: MIA, 2018: 368 p. (in Russian)
12. Ganeev A.A., Afanasiev B.V. Neutropenia. P. 216-238. In: N. Mamayev (ed.). Hematology: a Manual for physicians. 2nd ed. revised and additional. Saint Petersburg: SpetsLit, 2011: 615 p.
13. Алексеева О.П., Михайлова З.Д. Паранеопластические синдромы в клинике внутренних болезней: учебное пособие. 2-е изд., доп. и перераб. Н. Новгород : Изд-во НижГМА, 2016. 122 с.
14. Gibson C., Berliner N. How we eva^te and treat neutropenia in adults // Blood. 2014. Vol. 124, N 8. P. 1251-1258.
15. Podjasek J.C., Abraham R.S. Autoimmune cytopenias in common variable immunodeficiency // Front. Immunol. 2012. Vol. 3. P. 189.
16. Орлова Р.В., Чубенко В.А. Фебрильная нейтропения, инфекционно-токсический шок // Практ. онкология. 2006. № 7 (2). С. 69-76.
17. Сакаева Д.Д., Орлова Р.В., Рыков И.В., Шабаева М.М. Практические рекомендации по лечению инфекционных осложнений фе-брильной нейтропении и назначению колониестимулирующих факторов у онкологических больных // Злокачественные опухоли 2017. Т. 7, № 3-S2. С. 486-495.
18. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology. Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections. Version 2.2016. 154 р.
19. Andres E., Mourot-Cottet R., Maloisel F. et al. History and outcome of febrile neutropenia outside the oncology setting: a retrospective study of 76 cases related to non-chemotherapy drugs // J. Clin. Med. 2017. Vol. 6, N 10. P. 92.
20. Mourot-Cottet R., Maloisel F., Severac F. et al. Idiosyncratic drug-induced severe neutropenia and agranulocytosis in elderly patients (>75 years): a monocentric cohort study of 61 cases // Drugs Real World Outcomes. 2016. Vol. 3, N 4. P. 393-399.
21. Бутов М.А. Пропедевтика внутренних болезней : учебное пособие. 2-е изд. М. : ФОРУМ; ИНФРА-М, 2016. 512 с.
13. Alekseeva O.P., Mikhailova Z.D. Paraneoplastic syndromes in the clinic of internal diseases: Textbook. 2nd ed. revised and additional. Nizhniy Novgorod: Isd-vo NizhGMA, 2016: 122 p. (in Russian)
14. Gibson C., Berliner N. How we evaluate and treat neutropenia in adults. Blood. 2014; 124 (8): 1251-8.
15. Podjasek J.C., Abraham R.S. Autoimmune cytopenias in common variable immunodeficiency. Front Immunol. 2012; 3: 189.
16. Orlova R.V., Chubenko V.A., Febrile neutropenia, infectious-toxic shock. Prakticheskaya onkologiya [Practical Oncology]. 2006; 7 (2): 69-76. (in Russian)
17. Sakaeva D.D., Orlova R.V., Rykov I.V., Shabaeva M.M. Practical recommendations for the treatment of infectious complications of febrile neutropenia and the appointment of colony stimulating factors in cancer patients. Zlokachestvennye opukholi [Malignant Tumours ]. 2017; 7 (3-S2): 486-95. (in Russian)
18. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology. Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections. Version 2.2016. 154 p.
19. Andres E., Mourot-Cottet R., Maloisel F., et al. History and outcome of febrile neutropenia outside the oncology setting: a retrospective study of 76 cases related to non-chemotherapy drugs. J Clin Med. 2017; 6 (10): 92.
20. Mourot-Cottet R., Maloisel F., Severac F., et al. Idiosyncratic drug-induced severe neutropenia and agranulocytosis in elderly patients (>75 years): a monocentric cohort study of 61 cases. Drugs Real World Outcomes. 2016; 3 (4): 393-9.
21. Butov M. Propedeutics of internal diseases: Textbook. 2nd ed. Moscow: FORUM; INFRA-M, 2016: 512 p. (in Russian)
