CC BY
503
Ш Р&йСГ ДЕТСКОЙ
ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ
Изолированная нейтропения у детей: от педиатра к гематологу (обзор литературы)
1 2015 III
Н.Б. Юдина, Н.В. Брежнева
БУЗ Воронежской области «Воронежская областная детская клиническая больница № 1»; Россия, 394087, Воронеж, ул. Ломоносова, 114
Контакты: Наталья Борисовна Юдина n.yudina@list.ru
В практике детского гематолога пациенты с изолированной нейтропенией занимают определенное место, на их долю приходится около 15—20 % случаев всех обращений на консультацию к гематологу или педиатру. «Реактивный лимфоцитоз» — наиболее распространенная трактовка этого состояния специалистами «негематологического» профиля, которая приводит к определенному замешательству. В статье представлен обзор литературы с акцентом на проблему приобретенной изолированной нейтро-пении у детей, которая не связана с врожденной и приобретенной миелосупрессией, синдромами врожденной нейтропении, гипер-спеленизмом.
Ключевые слова: транзиторная нейтропения, хроническая аутоиммунная нейтропения, неонатальная изоиммунная нейтропения, идиосинкразия, ТВАЫ-синдром, тяжелая хроническая нейтропения
DOI: 10.17650/2311-1267-2015-1-75-80
Isolated neutropenia in children: from the pediatrician to a hematologist (literature review)
N.B. Yudina, N. V. Brezhneva
Voronezh Regional Childrens Clinical Hospital № 1; 114 Lomonosov St., Voronezh, 394087, Russia
In the practice of pediatric hematologist, patients with isolated neutropenia occupy a certain place and account for about 15—20 % of all requests for a consultation with a hematologist or a pediatrician. "Reactive lymphocytosis" is the most common interpretation of this state by experts of "hematological" type, which leads to a certain confusion. The article presents a review of the literature with an emphasis on the problem of acquired isolated neutropenia in children, which is not associated with congenital and acquired myelosuppression, congenital neutropenia syndromes, and hyperspelenism.
Key words: transient neutropenia, chronic autoimmune neutropenia, neonatal isoimmune neutropenia, idiosyncrasy, TRALI-syndrome, severe chronic neutropenia
введение
Нейтропения (гранулоцитопения), как гематологическое состояние, наиболее характерна для детского возраста. Нейтропенические синдромы у детей патогенетически являются следствием нарушения миелопоэза в костном мозге, в ряде случаев связанным с генетическими дефектами, следствием процесса перераспределения нейтрофилов в пристеночном и циркулирующем клеточном пуле и повышенной деструкцией гранулоцитов в периферической крови. Возможно и сочетание этих патогенетических механизмов. Поэтому варианты нейтропенических состояний у детей весьма многочисленны и являются компетенцией детских гематологов и иммунологов. Корректное определение патогенетического механизма развития нейтропении у пациента необходимо для определения тактики ведения — наблюдения и проведения оптимальной терапии.
Терминология
Изолированная нейтропения у детей — снижение абсолютного числа нейтрофилов менее 1,5 х 109/л у детей старше года и 1,0 х 109/л у детей в возрасте от 2 недель до 1 года [1, 2]. Данное состояние наблюдается при разных ситуациях — от варианта нормы до жизне-угрожающих приобретенных и врожденных заболеваний. Клинические проявления, как и осложнения, зависят от тяжести нейтропении. Абсолютное количество нейтрофилов в пределах 1,0—1,5 х 109/л расценивается как легкая нейтропения и практически не влияет на частоту инфекционных эпизодов. Абсолютное количество нейтрофилов в пределах 0,5—1,0 х 109/л трактуется как умеренная нейтропения, при которой увеличивается риск инфекций у детей. Абсолютное число нейтрофилов 0,2—0,5 х 109/л классифицируется как тяжелая нейтропения, которая ассоциирована с высоким риском инфекций у большинства пациен-
Р
. Журнал
нодго
тов. Количество нейтрофилов 0,2 х 109/л и менее, определяемое как агранулоцитоз, несет риск тяжелых, жизне-угрожающих инфекций, как правило, с преобладанием оппортунистической флоры. Эти критерии оценки тяжести нейтропении по числу нейтрофилов в общем анализе крови были определены на основании клинического опыта наблюдений за пациентами с онкологической патологией, получающими химиотерапию, а также в клинических исследованиях в группах пациентов с изолированной нейтропенией, имеющих дифференцированный риск инфекций в зависимости от числа нейтрофилов [3].
Определение количества нейтрофилов в периферической крови у представителей различных рас варьирует. Так, здоровая европейская и азиатская популяция имеет в норме количество циркулирующих грануло-цитов 1,5—7,0 х 109/л, а у некоторых представителей африканской расы это число может быть снижено до 0,4—0,6 х 109/л, что связано со снижением пула гра-нулоцитов в костном мозге. В одном исследовании, проведенном с участием добровольцев афроамерикан-ского происхождения, нейтропения, как физиологическое состояние, определялась примерно в 4,5 % случаев и ассоциировалась с Даффи негативным фенотипом группы крови [4, 5].
Важно отметить, что ложное снижение числа ней-трофилов в общем анализе крови может быть связано с длительной доставкой образца крови от пациента до лаборатории, так как гранулоциты подвержены клам-пингу (т. е. скоплению в образце крови), что влияет на результаты исследования и ведет к некорректной трактовке нейтропении. Подсчет числа нейтрофилов зависит от состояния ребенка — его физической активности, питания и от времени забора крови. Так, у части детей определяемое число нейтрофилов в пределах 1—1,5 х 109/л в раннее время суток является вариантом нормы. Данные факты необходимо учитывать при трактовке общего анализа крови и определении истинного нейтропенического состояния.
Классификация, этиологические факторы
Изолированная нейтропения может быть как тран-зиторной (или острая — в течение первых 3 мес), так и хронической (длительностью более 3 мес). Второй важный вопрос, который встает перед специалистом, — определение участия в генезе нейтропении внутренних факторов (нарушения продукции нейтрофилов) или внешних этиологических моментов (лекарственные препараты, инфекции, аутоиммунный генез). Нейтропения может быть проявлением врожденных нейтро-пенических синдромов у детей (синдромы Костманна, Швахмана—Даймонда, Барта).
Инфекции. Транзиторная, или острая, изолированная нейтропения наиболее часто ассоциирована с вирусными инфекциями [6, 7]. В табл. 1 представлены
инфекционные агенты, потенциально связанные с ней-тропеническим состоянием.
Таблица 1. Инфекционные причины изолированных нейтропений
Инфекции Инфекционные агенты
Вирусные Вирус Эпштейна—Барр, цитомегаловирус, вирус иммунодефицита человека, вирусы гепатитов В, С, D, Е, парвовирус В19, вирусы гриппа
Бактериальные Риккетсиозы, тиф, паратиф, иерсиниоз, туляремия, бруцеллез, туберкулез, грамотрицательная флора у иммунокомпрометированных больных
Простейшие Малярия, токсоплазмоз
Одним из основных этиологических факторов развития изолированной нейтропении являются вирусы: Эпштейна—Барр, приобретенного иммунодефицита, а также группы герпесвирусов [8]. Изолированная нейтропения разной степени тяжести, этиологически связанная с инфекциями, вызвана деструкцией циркулирующих гранулоцитов антинейтрофильными антителами. Грамотрицательный сепсис — одна из причин тяжелой нейтропении у детей, в том числе и у новорожденных, являющейся следствием бактериемии, эндотоксине-мии и активного клеточного фагоцитоза.
Лекарственные препараты. Лекарственно-ассоциированная изолированная нейтропения может быть представлена резким снижением гранулоцитов в общем анализе крови вплоть до нейтропении тяжелой степени, что ярко демонстрируют химиотерапевтиче-ские препараты. Лекарственная, или идиосинкразическая нейтропения, нередко развивается у подростков и у взрослых, чаще у женщин. Точный механизм развития этой уникальной реакции до конца не ясен, не исключены генетические особенности предшественников миелопоэза. Развитие лекарственно-ассоциированной нейтропении в большинстве случаев непредсказуемо, данная реакция может дебютировать через 7—40 дней после отмены препарата, что важно помнить при назначении потенциально угрожающих медикаментов. Лекарственные препараты, ассоциированные с миелотоксичностью, представлены в табл. 2.
Хроническая изолированная нейтропения (общее число нейтрофилов менее 1,5 х 109/л) определяется длительностью более 3 мес. Число нейтрофилов зависит от времени суток взятия крови и других факторов (питания, физической активности), поэтому при первичной диагностике нейтропенического состояния необходимо провести серию общих анализов крови, чтобы убедиться в стойкости выявленных изменений, особенно в случаях нейтропений легкой и средней степени тяжести. В ситуации стойкого снижения числа гранулоцитов до 0,5—1,0 х 109/л наиболее вероятен вариант аутоиммунной или идиопатической нейтропе-нии [9, 10].
1 1112015 III
Таблица 2. Препараты, вызывающие нейтропению у детей
Возможный патогенетический механизм
Медикаменты непосредственная супрессия супрессия вследствие воздействия метаболитов иммунная деструкция
Нестероидные противовоспалительные средства анальгин ибупрофен индометацин + + + +
Антиконвульсанты производные вальпроевой кислоты карбамазепин + + +
Химиопрепараты + + +
Антибиотики сульфаниламиды пенициллины + +
Транквилизаторы клоназепам фенотиазин + +
Другие ранитидин левамизол деферипрон ритуксимаб наркотические средства (содержащие кокаин) + + + + + + +
Изолированная тяжелая хроническая нейтропения (число гранулоцитов менее 0,5 х 109/л) требует корректной постановки диагноза, так как состояние может быть следствием инфекционного процесса, аутоиммунных заболеваний и врожденных вариантов нейтро-пений. Случаи хронической нейтропении и причины их развития представлены в табл. 3.
Таблица 3. Причины хронических нейтропений у детей и возможные клинические варианты
«Внешние»:
«Внутренние»:
■
нутрициенты — недостаточность: витамин В12, фолаты, медь, альбумины
иммунные — аутоиммунные, врожденные иммунные расстройства, системные аутоиммунные болезни
приобретенный синдром костномозговой недостаточности —
приобретенная апластическая анемия миелодиспластический синдром
врожденный синдром костномозговой недостаточности изолированная нейтропения — тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна), циклическая нейтропения нейтропенические синдромы — болезни сортинга нейтрофильных гранул (синдромы Чедиака—Хигаси, Гизели тип 2, р14-дефицит, синдром Германски—Пудлака тип 2, Кохен-синдром), метаболические болезни (гликогеноз тип 1Ь, синдром Барта, синдром Пирсона), функциональные иммунные нарушения (гипер ^М-синдром, гипоплазия хрящей и волос, иммуноостеодисплазия Шимке), болезни молекулярного гомеостаза (врожденный дискератоз, анемия Фанкони, синдром Швахмана—Даймонда) идиопатическая нейтропения
В ряде случаев у детей хроническая нейтропения может быть связана с питанием, что более характерно для раннего детского возраста. Известно, что дефицит витамина В12, фолиевой кислоты или меди, а также тяжелый белковый дефицит могут влиять на активность миелопоэза и быть причиной нейтропении. Эти дефицитные состояния почти всегда сопровождаются трехростковой цитопенией, нежели изолированным снижением числа нейтрофилов. Их диагностика основывается на данных анамнеза, осмотра и лабораторном исследовании содержания витаминов и микроэлементов в крови. Это непременно необходимо учитывать, особенно в случаях ведения пациентов из социально неадаптированных семей.
Иммунная и аутоиммунная нейтропения. Неона-тальная изоиммунная нейтропения возникает у новорожденных вследствие фето-материнской нейтрофиль-ной несовместимости и трансплацентарного трансфера материнских антител к специфическим эпитопам, экс-прессируемым на нейтрофилах новорожденных. Полиморфизм рецепторов FcyIIIb, а также генетический дефицит рецептора FcyIIIb у матери играет ключевую роль в развитии этого феномена. В некоторых случаях нейтропения может быть тяжелой степени и вести к развитию омфалита, целлюлита или сепсиса у новорожденного. Как и в случае других иммунных цитопений, процесс может разрешаться спонтанно, через 6—8 нед, с элиминацией материнских антител, но изолированная нейтропения средней или легкой степени может сохраняться у детей до 6-месячного возраста [11].
Р
. Журнал
нодго
Хроническая аутоиммунная нейтропения у детей грудного и младшего возраста имеет доброкачественное течение, несмотря на низкое число нейтрофилов, и спонтанно проходит в возрасте 3—5 лет, средняя длительность заболевания составляет около 17—20 мес. В большинстве случаев оно начинается с фебрильной лихорадки, когда и выявляется нейтропения в общем анализе крови. В дальнейшем лихорадка купируется, а нейтропения сохраняется и требует наблюдения специалиста. У большинства детей определяются ауто-антитела к поверхностным антигенам нейтрофилов [12, 13]. Клиническая значимость исследования ауто-антител у пациентов с умеренной и тяжелой нейтропе-нией без эпизодов возвратной лихорадки и инфекций дискутабельна.
У взрослых детей с хронической аутоиммунной нейтропенией необходимо исключать врожденные иммунологические заболевания — аутоиммунный лимфо-пролиферативный синдром и общую вариабельную иммунологическую недостаточность, что требует проведения специальных диагностических исследований [14, 15].
Изолированная нейтропения может быть частью проявлений системных аутоиммунных заболеваний — системной красной волчанки, ревматоидного артрита и синдрома Фелти, имеющих системную симптоматику и, соответственно, специфические иммунологические черты. Нейтропения купируется при лечении основного заболевания.
Клиническиепроявления
Клинические проявления изолированной нейтро-пении — разнообразие, в том числе по частоте инфекционных эпизодов. Тщательный инфекционный анамнез пациентов с нейтропенией является начальной ступенью обследования. Важен семейный и социальный анамнез, информация об условиях проживания, наличии домашних животных. Воспаления ротовой полости (стоматит, гингивит, периодонтит, потеря зубов), другие общие инфекционные процессы (целлю-лит, синусит, отит, фарингит, пневмония, гастроинте-стинальный синдром, флегмона, нейтропенический колит, сепсис) — все эти состояния требуют тщательного клинического анализа. Важно помнить, что при нейтропении общий воспалительный ответ редуцирован, типичные симптомы воспаления (боль, напряжение, гиперемия тканей) выражены нечетко или вообще отсутствуют, что диктует необходимость постоянного мониторинга клинического состояния пациента [16].
лабораторная диагностика
Несмотря на то, что нейтропения — элементарный математический подсчет клеток, выявляемый при обследовании пациентов с лихорадкой, инфекцией или при плановом диспансерном обследовании, коррект-
ная постановка диагноза «нейтропения» требует использования разнообразных лабораторных дорогостоящих высокоспецифичных исследований.
В общем анализе крови при снижении числа гра-нулоцитов может отмечаться моноцитоз, умеренная эозинофилия, что иногда обращает на себя внимание педиатра при направлении ребенка на консультацию к гематологу. При выявлении нейтропении в общем анализе крови необходимо повторное исследование числа нейтрофилов, как минимум ежемесячно в течение 3 мес.
Исследование костного мозга при изолированной нейтропении в большинстве тяжелых и среднетяжелых случаев необходимо для определения глубины миело-супрессии, а также исключения острого миелоидного лейкоза. Тщательное исследование костного мозга и периферической крови в сочетании с цитогенетиче-ским исследованием костного мозга необходимо перед началом терапии гранулоцитарным колониестимули-рующим фактором (Г-КСФ) при тяжелой врожденной нейтропении.
В случае тяжелой хронической нейтропении рекомендовано исследование костного мозга с хромосомным анализом (моносомия 7, гены семейства RUNX1) в динамике для выявления трансформации в острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) на ранних стадиях. Длительность периода с момента появления мутации в рецепторах Г-КСФ на клетках-предшественниках мие-лопоэза в костном мозге до клинических проявлений ОМЛ может насчитывать многие годы, поэтому необходим лабораторно-генетический мониторинг [17, 18].
Исследование антинейтрофильных антител методом иммунофлуоресценции или проточной цитометрии может помочь в диагностике аутоиммунной нейтропе-нии, но должно быть интерпретировано в контексте клинических данных и результатов исследования костного мозга, так как эти тесты могут быть как ложнопо-ложительными, так и ложноотрицательными [19, 20].
Молекулярно-генетическое исследование (идентификация мутаций специфических генов) необходимо проводить для выявления генетических случаев ней-тропений.
Другие лабораторные тесты могут включать иммуно-ферментный анализ, исследование ДНК и РНК инфекций методом полимеразной цепной реакции, исследование концентрации витамина В12, фолиевой кислоты, меди, специфические иммунологические исследования для исключения аутоиммунных заболеваний [20, 21].
лечение изолированной нейтропении
Терапия изолированных нейтропений зависит от наличия и тяжести инфекционного эпизода. В случаях приобретенной легкой и умеренной нейтропении риск развития тяжелых инфекционных заболеваний минимален, поэтому целесообразна выжидательная тактика
ведения пациента, в большинстве случаев нейтропения разрешается самостоятельно. В случаях тяжелой нейтро-пении и агранулоцитоза появление лихорадки требует немедленной госпитализации и назначения антибактериальных препаратов широкого спектра действия. В этих случаях антибактериальная терапия должна быть направлена, в том числе и против анаэробной флоры. Обязательно параллельное использование антимико-тических средств.
Использование Г-КСФ патогенетически обосновано в случае тяжелой нейтропении и агранулоцитоза. В настоящее время рекомбинантный человеческий Г-КСФ широко используется для стимуляции продукции нейтрофилов. Рандомизированное контролируемое многоцентровое исследование в рамках Международного регистра пациентов с тяжелой хронической нейтропенией показало, что введение Г-КСФ для поддержания числа гранулоцитов > 1,0 х 109/л достаточно для обеспечения противоинфекционной защиты для многих пациентов [22]. Режим введения Г-КСФ может быть различным (ежедневно, через день или 3 раза в неделю). Препарат используется в течение длительного периода времени (многие годы). Доза Г-КСФ должна корректироваться с учетом роста массы тела ребенка. Пегилированный Г-КСФ имеет определенные преимущества в лечении нейтропений, но достаточно дорог при длительном использовании.
Длительное использование Г-КСФ при лечении хронической врожденной нейтропении повышает риск развития ОМЛ. Согласно исследованиям, проведенным Международным регистром больных с тяжелой хронической нейтропенией, риск развития ОМЛ у больных, получавших Г-КСФ в течение длительного времени, оказался дозозависимым. Пациенты, которые плохо отвечали на терапию Г-КСФ и требовали повышения дозы более чем 8 мкг/кг/сут в катамнезе имели больший риск развития ОМЛ, чем пациенты, получавшие меньшие дозы [23, 24]. Недавние исследования показали, что некоторые мутации (мутации ELANE) ассоциируются с риском развития ОМЛ, но роль Г-КСФ
в развитии ОМЛ у больных с различными формами нейтропений по-прежнему дискутабельна [24]. Терапия Г-КСФ обеспечивает хорошее качество жизни у пациентов, поддерживая нормальное количество гранулоци-тов. На сегодняшний день нет альтернативных лекарственных средств аналогичной эффективности [25, 26].
Глюкокортикостероиды повышают число нейтро-филов, но не стимулируют их продукцию, при этом увеличивается риск развития инфекций и токсических осложнений терапии.
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток может быть рассмотрена как метод радикальной терапии лишь в исключительных случаях (врожденные нейтропении тяжелой степени) [27, 28].
Профилактика
При хронических нейтропениях тяжелой степени остро необходима профилактика развития инфекций. В семье, где есть ребенок с хронической нейтропенией, нельзя содержать домашних животных, аквариумы и комнатные растения, требуется тщательная обработка помещения, соблюдение правил личной гигиены, обработка кожи и слизистых ротовой полости растворами антисептиков. Эти меры не всегда предупреждают развитие инфекционных осложнений, так как основной источник инфекций у таких пациентов — микроорганизмы кожи и кишечника, но используемые меры дезинфекции могут минимизировать бактериальную и грибковую контаминацию.
заключение
Изолированная нейтропения у детей является редким состоянием, требующим корректной постановки диагноза и определения индивидуальной тактики ведения пациента. Кооперированное содружество педиатров, детских гематологов, иммунологов, неонатоло-гов и создание единого регистра будут способствовать как дальнейшему изучению данной гематологической проблемы, так и оптимизации алгоритма диагностики и лечения различных форм нейтропении у детей.
литература
1. Финогенова Н.А. Болезни лейкоцитов.
Практическое руководство
по детским болезням. Под общ. ред. А.Г. Румянцева. Т. IV. Гематология/
онкология детского возраста.
М.: Медпрактика, 2004. [Finogenova N.A.
Diseases of white blood cells. A practical guide to pediatric diseases.
Ed. by A.G. Rumyantsev Vol. IV
Hematology/Oncology pediatric. Moscow:
Medpraktika, 2004. (In Russ.)].
2. Володин Н.Н., Румянцев А. Г., Щербина А.Ю. Применение рекомби-нантных гранулоцитарных колониести-мулирующих факторов у новорожденных. Показания и клинические рекомендации. Вопросы практической педиатрии 2012;7(4):44-9. [Volodin N.N., Rumyantsev A.G., Shcherbina A.Yu. Use of recombinant granulocyte colony-stimulating factors in the newborn. Indications and clinical guidelines. Voprosy prakticheskoy
pediatrii = Issues of Practical Pediatrics 2012;7(4):44-9.(In Russ.)].
3. Newburger P.E., Dale D.C. Evaluation and management of patients with isolated neutropenia. Sem Hematol 2013;50(3): 198-206.
4. Hsieh M.M., Everhart J.E., Byrd-Holt D.D. et al. Prevalence of neutropenia in the U.S. population: age, sex, smoking status, and ethnic differences. Ann Intern Med 2007;146:486-92.
u u
5. Reich D., Nalls M.A., Kao W.H. et al. Reduced neutrophil count in people of African descent is due to a regulatory variant in the Duffy antigen receptor for chemokines gene. PLoS Genet 2009;5:e1000360.
6. Husain E.H., Mullah-Ali A., Al-Sharidah S. et al. Infectious etiologies
of transient neutropenia in previously healthy children. Pediatr Infect Dis J 2012;31:575-7.
7. Savard M., Gosselin J. Epstein—Barr virus immunossuppression of innate immunity mediated by phagocytes. Virus Res 2006;119:134-45.
8. Sloand E. Hematologic complications
of HIV infection. AIDS Rev 2005;7:187-96.
9. Dale D.C., Bolyard A.A., Schwinzer B.G. et al. The Severe Chronic Neutropenia International Registry: 10-Year follow-up report. Support Cancer Ther 2006;3:220-31.
10. Bux J. Human neutrophil alloantigens. Vox Sang 2008;94:277-85.
11. Clay M.E., Schuller R.M., Bachowski G.J. Granulocyte serology: current concepts and clinical signifcance. Immunohematol 2010;26:11-21.
12. Bruin M., Dassen A., Pajkrt D. et al. Primary autoimmune neutropenia in children: a study of neutrophil antibodies and clinical course. Vox Sang 2005;88:52-9.
13. Bux J., Behre G., Jaeger G., Welte K. Diagnosis and clinical course of autoimmune neutropenia in infancy: analysis of 240 cases. Blood 1998;91:181-6.
14. Kwon S.W., Procter J., Dale J.K. et al. Neutrophil and platelet antibodies
in autoimmune lymphoproliferative syndrome. Vox Sang 2003;85:307-12.
15. Podjasek J.C., Abraham R.S. Autoimmune cytopenias in common variable immunodeficiency. Front Immunol 2012;3:189.
16. Fung Y.L., Silliman C.C. The role of neutrophils in the pathogenesis
of transfusion-related acute lung injury. Transfus Med Rev 2009;23:266-83.
17. Beekman R., Valkhof M.G., Sanders M.A. et al. Sequential gain of mutations in severe congenital neutropenia progressing to acute myeloid leukemia. Blood 2012;119:5071-7.
18. Skokowa J., Steinemann D., Makaryan V. et al. RUNX1 mutations are the most frequent leukemia associated mutations
in congenital neutropenia patients. ASH Annual Meeting Abstracts 2012;120:7.
19. de Alarcon P.A., Goldberg J., Nelson D.A., Stockman J.A. III. Chronic neutropenia: diagnostic approach and prognosis. Am J Pediatr Hematol Oncol 1983;5:3-9.
20. Boxer L.A., Bolyard A.A., Schwinzer B. et al. Antineutrophil antibodies lead
to mistaken identity in severe congenital neutropenia. Blood 2005;106:385.
21. Riera N.E., Rosso S.M., Galan V. et al. Anti-polymorphonuclear neutrophil antibodies in patients with leukopenia or neutropenia. Int J Lab Hematol 2010;32:96-105.
22. Muschter S., Berthold T., Greinacher A. Developments in the definition and clinical
impact of human neutrophil antigens. Curr Opin Hematol 2011;18:452-60.
23. Dale D.C., Bonilla M.A., Davis M.W.
et al. A randomized controlled phase III trial of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (filgrastim) for treatment of severe chronic neutropenia. Blood1993;81:2496-502.
24. Rosenberg P.S., Zeidler C., Bolyard A.A. et al. Stable long-term risk of leukemia
in patients with severe congenital neutropenia maintained on G-CSF therapy. Br J Haematol 2010;150:196-9.
25. Rosenberg P.S., Alter B.P., Bolyard A.A. et al. The incidence of leukemia and mortality from sepsis in patients with severe congenital neutropenia receiving long-term G-CSF therapy. Blood 2006;107:4628-35.
26. Makaryan V., Zeidler C., Bolyard A.A. et al. Clinical outcomes for patients with severe chronic neutropenia due to mutations in the gene for neutrophil elastase, ELANE. ASH Annual Meeting Abstracts 2012;120:3275.
27. Beaupain B., Leblanc T., Reman O. et al. Is pegfilgrastim safe and effective
in congenital neutropenia? An analysis of the French Severe Chronic Neutropenia registry. Pediatr Blood Cancer 2009;53: 1068-73.
28. Fioredda F., Calvillo M., Lanciotti M. et al. Pegfilgrastim in children with severe congenital neutropenia. Pediatr Blood Cancer 2010;54:465-7.
