CC BY
19
154
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2020 УДК 616.831-005.4-053.31-07:616-018.74
Красноруцкая О.Н.1, Голосная Г.С.2, Бугримов Д.Ю.1, Котова Ю.А.1, Новиков М.Ю.3, Огурцов А.В.2
Нейроваскулярные биомаркеры как прогностические критерии формирования неврологических расстройств у детей в отдаленном периоде
'ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко Минздрава России», 394036, г. Воронеж, Россия;
2ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), 119991, г Москва, Россия;
3ГБУЗ МО «Видновский перинатальный центр», 142700, Московская обл., г Видное, Россия
Авторами определены закономерности изменений нейроваскулярных биомаркеров у детей, перенесших перинатальную гипоксию, с целью оптимизации прогноза неврологических расстройств в отдаленном периоде.
Материалы и методы. Обследовано 419 детей в возрасте 1-6 мес, распределенных на 2 возрастные группы: 1-3 и 4-6 мес, проанализировано их физическое и психомоторное развитие, определены формы повреждений ЦНС; проведен количественный анализ содержания в крови гомоцистеина (ГЦ) и фактора роста нервов (ФРН).
Результаты. Установлена прямая зависимость изменений показателей биохимических маркеров от степени тяжести поражений ЦНС. При применении ROC-анализа выявлена хорошая прогностическая способность показателей чувствительности и специфичности ГЦ и ФРН как значимых предикторов наличия отдаленных неврологических нарушений у больных детей.
Ключевые слова: дети; фактор роста нервов; неврологический дефицит; гомоцистеин; центральная нервная система.
Для цитирования: Красноруцкая О.Н., Голосная Г.С., Бугримов Д.Ю., Котова Ю.А., Новиков М.Ю., Огурцов А.В. Нейроваскулярные биомаркеры как прогностические критерии формирования неврологических расстройств у детей в отдаленном периоде. Российский педиатрический журнал. 2020; 23(3): 154-159. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2020-23-3-154-159
Участие авторов: концепция и дизайн исследования - Красноруцкая О.Н., Голосная Г.С.; сбор и обработка материала - Красноруцкая О.Н., Новиков М.Ю., Огурцов А.В.; статистическая обработка - Бугримов Д.Ю., Котова Ю.А.; написание текста - Красноруцкая О.Н.; редактирование - Красноруцкая О.Н., Голосная Г.С. Утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи - все соавторы. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Olga N. Krasnorutskaya1, Galina S. Golosnaya2, Daniil Yu. Bugrimov1, Yuliya A. Kotova1, Maksim Yu. Novikov3, Aleksey V. Ogurtsov 2
Neurovascular biomarkers as prognostic criteria for the formation of neurological disorders in children in the remote period
'N.N. Burdenko Voronezh State Medical University, Voronezh, 394036, Russian Federation; 2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, 119991, Russian Federation; 3Vidnovsky Perinatal Center, Vidnoe, 142700, Russian Federation
The study established a pattern of changes in neurovascular biomarkers in children who underwent perinatal hypoxia in order to optimize the prognosis of neurological disorders in children in the long term.
Materials and methods. 419 patients aged 1 to 6 months were examined, 2 age groups 1-3 and 4-6 months were identified, the physical and psychomotor development of each subject was analyzed, and groups of mild, medium and severe forms of lesion were identified; a quantitative assessment of the biochemical markers of the neurovascular component of the pathogenesis of CNS lesion was carried out with the identification of the boundaries of the formation of processes.
Results. The direct dependence of changes in indicators of biochemical markers on the degree of CNS damage was established.
Keywords: nerve growth factor; neurological deficit; homocysteine; central nervous system.
For citation: Krasnorutskaya O.N., Golosnaya G.S., Bugrimov D.Yu., Kotova Yu.A., Novikov M.Yu., Ogurtsov A.V.
Neurovascular biomarkers as prognostic criteria for the formation of neurological disorders in children in the remote period.
Rossiyskiy Pediatricheskiy Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2020; 23(3): 154-159. (In Russian). DOI: http://dx.doi.
org/10.18821/1560-9561-2020-23-3-154-159
For correspondence: Olga N. Krasnorutskaya, MD, Ph.D., DSci., Associate Professor of the Department of Outpatient Therapy, N.N. Burdenko Voronezh State Medical University, Voronezh, 394036, Russian Federation. E-mail: onkrasnorutck-aja@rambler.ru
Contribution: Krasnorutskaya O.N., Golosnaya G.S. - the concept and design of the study; Krasnorutskaya O.N., Novikov M.Yu., Ogurtcov A.V. - сollection and processing of material, writing a text, editing; Bugrimov D.Yu., Kotova Yu.A. - statistical processing; Krasnorutskaya O.N. - writing a text; Krasnorutskaya O.N., Golosnaya G.S. - editing. Approval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all parts of the article - all authors.
Для корреспонденции: Красноруцкая Ольга Николаевна, доктор мед. наук, доцент каф. поликлинической терапии ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России. E-mail: onkrasnorutckaja@rambler.ru
155
ORIGINAL ARTICLE
Acknowledgement. The study had no sponsorship. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Information about the authors:
Krasnorutskaya O.N., http://orcid.org/0000-0003-4796-7334 Golosnaya G.S., http://orcid.org/0000-0001-6103-7171 Kotova Yu.A., http://orcid.org/0000-0003-0236-2411 Bugrimov D.Yu., http://orcid.org/0000-0002-4763-4153 Novikov M.Yu., http://orcid.org/0000-0002-1079-2828 Ogurtcov A.V., http://orcid.org/0000-0002-2788-442X
Received 10.06.2020 Accepted 18.06.2020 Published 08.07.2020
Современная диагностика последствий перинатального гипоксического поражения у детей представлена многообразием неинвазивных методов исследования [1-3]. Ведется поиск значимых биомаркеров гипокси-чески-ишемических повреждений, позволяющих определить степень тяжести поражений центральной нервной системы (ЦНС) на начальных этапах, эффективность проводимой терапии и прогноз нарушений развития у детей [4, 5]. Именно биомаркеры позволяют оценить выраженность повреждений головного мозга новорожденного при гипоксии, предотвратить формирование инвалидизирую-щей патологии ЦНС посредством своевременной патогенетически обоснованной терапии [6, 7].
Установлено, что последствия гипоксического перинатального поражения являются индикаторами состояния здоровья ребенка не только на первом году жизни, но и в другие возрастные периоды [8-10]. Значимыми последствиями перенесенной перинатальной гипоксии являются нарушения нервно-психического развития, определяющиеся структурно-функциональным неврологическим дефицитом (86%), и двигательные нарушения (36%) разной степени выраженности [11-13]. Возможны декомпенсация резидуально-органи-ческого фона, возникновение аффективных нарушений и в ряде случаев - инвалидизация детей [14, 15].
Ведущим маркером повреждения эндотелия сосудистого русла головного мозга, вызванного гипоксически-и-шемическими факторами, является гомоцистеин (ГЦ) [12, 16]. Высокие концентрации ГЦ потенцируют его цитоток-сические эффекты на эндотелий и мышечную стенку сосудов, приводят к повышению продукции простаноидов и усилению ангиоспазма. В свою очередь высвобождение вазоактивных соединений сопровождается нарушениями метаболизма нейронов, что определяется вариабельностью содержания фактора роста нервов (ФРН) [17, 18].
Последствия гипоксически-ишемических перинатальных поражений ЦНС у детей изучены недостаточно [19, 20]. Цель нашей работы - определение патогенетически значимых биомаркеров, которые могут выступать в качестве прогностических критериев и отражать постгипокси-ческие повреждения ЦНС в зависимости от их тяжести, продолжительности и эффективности лечения.
Материалы и методы
Обследовано 419 пациентов в возрасте от рождения до 6 мес. В основную группу вошли 336 детей, находившихся на стационарном лечении по поводу последствий перинатального поражения ЦНС разной степени тяжести. Референтную группу составили 83 условно здоровых ребенка. Дизайн работы одобрен локальным этическим комитетом, родители обследуемых подписали информированное согласие.
Все дети были распределены на две возрастные подгруппы: младшую - 163 (48%) ребенка в возрасте от рождения до 3 мес и старшую - 173 (52%) пациента в возрасте 4-6 мес. Референтную группу составили дети 43 (52%) ребенка в возрасте от рождения до 3 мес и 40 (48%) детей в возрасте 4-6 мес.
Психомоторное развитие детей оценивали количественным методом по шкалам возрастного развития. Выбор шкалы определялся наличием определенного «балльного коридора» (0-3 балла), что позволяло оценить развитие как доношенного, так и недоношенного ребенка в каждом возрастном периоде. Степень тяжести последствий перинатальных поражений ЦНС устанавливали на основании осмотра невролога и оценки неврологического статуса ребенка, по результатам которых формировался перечень доминирующих клинических симптомов по выраженности степени тяжести поражения ЦНС [14]. Количественный анализ содержания биомаркеров в крови проводили иммунофермент-ным методом с использованием тест-систем для определения содержания общего L-ГЦ и ß-субъединицы ФРН в сыворотке крови.
Все больные получали традиционную курсовую реабилитационную терапию, предусматривающую медикаментозное и немедикаментозное лечение.
Пациенты основной группы были распределены на две подгруппы:
• подгруппа стандартной терапии - больные, получавшие лечение в соответствии с клиническими проявлениями;
• подгруппа патогенетической терапии - больные, получавшие лечение в соответствии с ведущим на данный момент клиническим синдромом и вариабельностью типа маркера.
Медикаментозная терапия была представлена препаратами, оказывающими нейротрофическое и ноотропное действие, улучшающими общую церебральную гемодинамику и микроциркуляцию, снижающими внутричерепную гипертензию, нормализующими мышечный тонус, уменьшающими гиперкинезы. Немедикаментозные методы включали массаж, лечебную физкультуру, физиотерапевтические процедуры (электрофорез, магнитотерапия и
др.) [11, 12].
Статистический анализ проводили с помощью программ Microsoft Excel и SPSS Statistics 20.0. Описание признаков представлено в виде Me [Q25; Q75], где Ме - медиана, Q25 и Q75 - 25-й и 75-й квартили. Для попарного сравнения групп использовали критерий Манна-Уитни, для множественного сравнения групп —критерий Вил-коксона, для оценки корреляций - коэффициент Спирме-на. Значимыми считали различия при p < 0,05.
156
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Результаты
Частота неврологических синдромов у новорожденных с перинатальными поражениями ЦНС зависела от тяжести поражений и возраста больных (табл. 1).
У детей младшей возрастной группы доминировали синдромы гипервозбудимости (53,1%) и доброкачественной внутричерепной гипертензии (42,6%). При тяжелом
гипоксически-ишемическом поражении ЦНС добавлялось расстройство вегетативной нервной системы (32,3%) и нарушение моторного развития (74,4%). У больных старшей возрастной группы выделялся синдром нарушения моторного развития (92,2%) (табл. 1).
Анализ психомоторного развития этих больных выявил значимые различия по трем степеням тяжести перинатальных поражений ЦНС (табл. 2).
Таблица 1/Table 1
Частота неврологических синдромов у новорожденных с перинатальным поражением ЦНС в зависимости от степени тяжести
и возрастной группы исследования
Frequency of neurological syndromes in newborns with perinatal CNS damage depending on the severity and age group of the study
Клинический синдром Clinical syndrome Легкая степень поражения ЦНС Mild CNS lesions Средняя степень поражения ЦНС Moderate CNS lesions Тяжелая степень поражения ЦНС Severe CNS lesions
1-3 мес 1-3 months 4-6 мес 4-6 months 1-3 мес 1-3 months 4-6 мес 4-6 months 1-3 мес 1-3 months 4-6 мес 4-6 months
Синдром гипервозбудимости Syndrome of hyperexcitability (%) Доброкачественная внутричерепная гипертензия Benign intracranial hypertension (%) Расстройство вегетативной нервной системы Autonomic nervous system disorder (%) Нарушение моторного развития Impaired motor development (%)
60
6.7
5.5
2.6
3.8
62 18,4
14,9
28,1
76,9
58 14,7
7,4
6,6
5,7
60
23.1
37.3
36.4
81.2
45 31,9
29,4
24,6
25,9
51
39,8
41,1 42,7 74,4
n
Таблица 2/Table 2
Значения балла по шкале оценки возрастного психомоторного развития до и после лечения в зависимости от возраста и схемы
терапии (Me [25%; 75%])
Score values on the scale of assessment of age-related psychomotor development before and after treatment, depending on age and therapy
regimen (Me [25%; 75%])
Группа сравнения Число баллов по шкале оценки возрастного психомоторного развития Number of points according to the rating scale of age-related psychomotor development
Comparison group легкая степень light injury degree средняя степень average injury degree тяжелая степень hard injury degree
Стандартная терапия 1-3 мес Standard therapy 1-3 months
До лечения Before therapy 24,0 [22,0; 25,0] 17,0 [15,0; 19,0] 8,0 [5,0; 9,75]
После лечения After therapy 23,0 [22,0; 24,8] 19,0 [16,3;20,0] *** 8,0 [6,0; 9,75]
Стандартная терапия 4-6 months Standard therapy 4-6 мес
До лечения Before therapy 23,0 [22,0; 25,0] 17,0 [16,0; 19,0] 9,0 [6,3; 10,0]
После лечения After therapy 24,0 [22,0; 25,0] 18,0 [16,0; 19,8] 9,0 [8,0; 11,0]
Патогенетическая терапия 1-3 мес Pathogenetic therapy 1-3 months
До лечения Before therapy 24,0 [21,3; 25,0] 17,0 [15,3; 19,0] 8,5 [6,0; 9,75]
После лечения After therapy 26,5 [24,0; 28,0]** 21,0 [20,0; 22,0]* 12,0 [9,5; 15,5]*
Патогенетическая терапия 4-6 мес Pathogenetic therapy 4-6 months
До лечения Before therapy 24,0 [21,3; 25,0] 17,0 [15,3; 18,8] 9,0 [6,0; 10,8]
После лечения After therapy 26,0 [23,3; 28,0]*** 19,0 [18,0; 20,0]* 9,5 [9,0; 14,0]*
Примечание. *р < 0,001, **р < 0,01, ***р < 0,05 по сравнению с данными до лечения по критерию Вилкоксона. Note. *р < 0,001, **р < 0,01, ***р < 0,05 according to the Wilcoxon criterion.
ORIGINAL ARTICLE
При проведении стандартной терапии детям в возрасте 1-3 мес эффективность лечения оказалась невысокой: значимый прирост баллов после лечения был определен только у больных со средней тяжестью последствий перинатального поражения ЦНС (р = 0,045). При использовании патогенетического подхода к выбору схемы терапии у больных в возрасте 4-6 мес значения баллов увеличивались в среднем на 8,3% в группе с легкой степенью тяжести (р = 0,089), значимыми изменения были у сред-нетяжелых детей - на 11,8% (р = 0,00025), а у тяжелых -на 5,6% (р = 0,00026) по сравнению со значениями до лечения. При стандартной терапии у детей в возрасте 4-6 мес определена тенденция к увеличению баллов относительно значений до лечения на 4,3-5,8% (для легкой степени р = 0,221, для средней степени тяжести р = 0,799), а при тяжелой степени изменений вообще не было или они оказались незначительными (р = 0,077). Степень тяжести поражений ЦНС тесно коррелировала с видом неврологического синдрома (г = 0,812; p < 0,05), частотой встречаемости (p < 0,05), а также степенью нарушений психомоторного развития (г = 0,724;р < 0,01). Анализ зависимости выраженности нарушений психомоторного развития от концентраций ГЦ в сыворотке крови выявил умеренную отрицательную связь (г = -0,641; p < 0,0001). Определена также корреляция между уровнями ГЦ и наличием нарушений психомоторного развития в отдаленном периоде (г = 0,403; p < 0,0001). Установлена тесная связь между концентрациями ФРН, данными оценки возрастного психомоторного развития и наличием неврологических нарушений в отдаленном периоде (г = 0,771; p < 0,0001 и г = -0,329; p < 0,0001 соответственно). На этой основе была выдвинута гипотеза о возможной диагностической значимости ГЦ и ФРН как биомаркеров отдаленных неврологических последствий у детей.
При патогенетической терапии у больных в возрасте 4-6 мес значения баллов увеличивались в среднем на 8,3% у детей с легкой степенью тяжести (р = 0,089), на 11,8% у среднетяжелых детей (р = 0,00025), на 5,6% у тяжелых больных (р = 0,00026) по сравнению со значениями до лечения. При этом анализ изменений уровней ФРН в крови после лечения выявил увеличение его содержания у большинства больных. Степень прироста концентрации ФРН в крови была различной у детей разного возраста и зависела от степени тяжести нарушений психомоторного развития и тактики лечения. У детей в возрасте 1-3 мес увеличение содержания ФРН в крови было большим по сравнению с детьми в возрасте 4-6 мес и составило 16,3 и 7,11% соответственно (р = 1,24Е-12 по и-критерию Ман-на-Уитни). Уровни ФРН в крови существенно возрастали после проведенной терапии. Не выявлено прироста ФРН в крови только при лечении детей в возрасте 4-6 мес с тяжелыми нарушениями психомоторного развития с применением стандартной терапии (р = 0,914 по критерию Вилкоксона).
В целом существенным увеличение содержания ФРН в крови было у больных, получивших патогенетическую терапию, по сравнению с пациентами, находившимися на стандартном лечении. Максимального прироста концентрации ФРН в крови после лечения удалось достичь при патогенетической терапии повреждений ЦНС у больных в возрасте 1-3 мес с легкой степенью тяжести перинатальных поражений - на 29,85%, со средней - на 19,92% (р = 0,000005 и р = 0,00008 соответственно) и у детей в
возрасте 4-6 мес с легкой степенью тяжести (на 19,51%, р = 0,00008). У остальных больных прирост ФРН после патогенетической терапии составил в среднем 8,5812,49% (р < 0,001).
Концентрация ГЦ в крови больных при различной терапии существенно снижалась лишь после патогенетического лечения перинатальных повреждений ЦНС. У детей в возрасте 1-3 мес это уменьшение уровней ГЦ было более значимым, чем у детьми в возрасте 4-6 мес (р = 1,24Е-12 по и-критерию Манна-Уитни), при сравнении дельты значений ГЦ до и после лечения больных, распределенных по возрасту. У большинства больных содержание ГЦ в крови увеличивалось после терапии. Исключение составили больные в возрасте 1-3 мес с тяжелыми перинатальными поражениями ЦНС: у них уровень ГЦ в крови после лечения существенно уменьшался (в среднем на 11,3%) по сравнению со значениями до начала терапии (р = 0,008). У остальных больных в возрасте 1-3 мес содержание ГЦ в крови после лечения повышалось: при легкой степени тяжести - на 10,56% (р = 0,035), при средней тяжести изменения - на 3,28% (р = 0,305).
У больных в возрасте 1-3 мес, получавших патогенетическую терапию, концентрация ГЦ в крови снижалась: при легкой степени тяжести в среднем на 6,86% относительно исходного значения (р = 0,007), при среднетяже-лом поражении ЦНС - на 12,93% (р = 0,00046), при тяжелом - на 11,76 % (р = 0,00021). У детей в возрасте 4-6 мес также содержание ГЦ уменьшалось - в среднем на 6,78%, при среднетяжелом течении - на 9,89% (р = 0,001), что указывает на большую эффективность терапии больных в раннем возрасте. Снижение концентрации ГЦ в крови больных в ответ на патогенетическую терапию свидетельствует о его положительном влиянии на сосудистый эндотелий. Анализ взаимосвязей между изменениями концентраций ГЦ и разницей баллов оценки нарушений психомоторного развития до и после лечения не выявил значимых изменений. Это может указывать на то, что снижение уровней ГЦ в крови не отражает улучшения клинического статуса больных детей после терапии (г = -0,141; р = 0,029).
Обсуждение
Патогенетическая терапия перинатальных поражений ЦНС с учетом изменений содержания изученных нами биомаркеров позволяет уменьшить риски формирования расстройств ЦНС у больных в возрастной динамике и определяется тяжестью поражений: раннее (1-3 мес после рождения) применение вазоактивных препаратов в комплексе с витаминотерапией и синдромальным лечением способствовало нормализации уровней изученных биомаркеров, что, в свою очередь, приводило к восстановлению обменных процессов в нервной ткани [5, 21, 22].
Для проверки этой гипотезы был проведен ROC-анализ и определение диагностической чувствительности и специфичности концентраций ГЦ и ФРН в крови до начала лечения в раннем детском возрасте как потенциальных диагностических маркеров наличия последствий перинатального поражения ЦНС в отдаленном периоде. За прогнозируемую бинарную переменную было взято наличие одного или нескольких неврологических синдромов, диагностированных в отдаленном периоде, - «положительный» исход. «Отрицательным» исходом считалось отсутствие нарушений психомоторного развития у ребен-
158
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Таблица 3/Table 3
Диагностическая значимость изменений уровней нейроваскулярных маркеров для прогнозирования отдаленных неврологических
синдромов у детей
Diagnostic significance of changes in levels of neurovascular markers for predicting long-term neurological syndromes in children
Параметр Рarameter ГЦ Нomocysteine ФРН NGF
Пороговое значение Threshold value > 7,74 мкмоль/мл > 7,74 цМ/ml < 14,3 пг/мл < 14,3 pg/ml
Чувствительность Sensitivity Se, % (95% ДИ) 77,7 (71,5-83,2) 56,4 (49,4-63,2)
Специфичность Specificity Sp, % (95% ДИ) 82,8 (64,2-94,2) 89,66 (72,6-97,8)
Отношение правдоподобия отрицательного результата The likelihood ratio of a negative result +LR, % (95% ДИ) ** 4,51 (3,8-5,4)** 5,45 (4,6-6,5)**
Отношение правдоподобия положительного результата Likelihood ratio of a positive result -LR, % (95% ДИ)* 0,27 (0,1-0,6)* 0,49 (0,2-1,4)*
Положительная прогностическая ценность Positive predictive value +PV, % (95% ДИ) 97,0 (93,2-99,0) 97,5 (93,0-99,5)
Отрицательная прогностическая ценность Negative predictive value -PV, % (95% ДИ) 33,8 (22,9-46,1) 22 (14,9-30,6)
Примечание. * — положительный результат — наличие в отдаленном периоде неврологических последствий перинатального поражения, ** — отрицательный результат — отсутствие признаков перинатального поражения в отдаленном периоде.
Note. * — positive result — presence of neurological consequences of perinatal lesion in the long-term period, ** — negative result — absence of signs of perinatal lesion in the long-term period.
ка в отдаленном периоде. При применении ROC-анализа показателей чувствительности и специфичности ГЦ и ФРН как значимых предикторов наличия отдаленных неврологических нарушений выявлена хорошая прогностическая способность данных моделей.
При повышении уровня ГЦ в крови более 7,74 мкмоль/мл в отдаленном периоде прогнозируется наличие поражения ЦНС с чувствительностью 77,7% (95% ДИ 71,5-83,2) и специфичностью 82,8% (95% ДИ 64,2-94,2). При уменьшении содержания ФРН в крови до 14,3 пг/мл и менее прогнозируется наличие поражения ЦНС в отдаленном периоде с чувствительностью 56,4% (95% ДИ 49,4-63,2) и специфичностью 89,7% (95% ДИ 72,6-97,8).
Оптимальные пороговые значения биомаркеров, вычисленные по ROC-кривой, чувствительности и специфичности, а также расчетные прогностические ценности положительного и отрицательного результатов представлены в табл. 3.
Таким образом, определение уровней ГЦ и ФРН в крови больных как биомаркеров наличия неврологических расстройств в отдаленном периоде не является высокочувствительным и специфичным. Однако с учетом простоты определения маркеров и интерпретации результатов данная модель представляется адекватной и клинически оправданной в качестве скрининговой методики.
ЛИТЕРАТУРА (п.п. 2-7; 13; 18-20; 22 см. References)
1. Балакирева Е.А., Красноруцкая О.Н., Калмыкова Г.В. Нерешенные вопросы детской неврологии. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2014; 28(24-1): 5-7.
8. Зайниддинова Р.С., Смирнов И.Е., Иванов В.А. Перинатальные гипоксические поражения головного мозга у детей. Российский педиатрический журнал. 2011; 2: 23-9.
9. Шакина Л.Д., Смирнов И.Е., Нарушения церебрального ангио-барьеронейрогенеза у детей с последствиями гипоксической перинатальной энцефалопатии. Молекулярная медицина. 2011; 6: 3-14.
10. Смирнов И.Е., Ровенская Ю.В., Кучеренко А.Г., Зайниддинова Р.С., Иванов В.А., Акоев Ю.С. Нейроспецифические биомаркеры в диагностике последствий перинатальных поражений нервной системы у детей 1-го года жизни. Российский педиатрический журнал. 2011; 2: 4-7.
11. Поспелов С.Г. Лечение отдаленных последствий перинатального поражения ЦНС. Материалы VI балтийского конгресса по детской неврологии. СПб.; 2016: 283-4.
12. Базарный В.В., Вольхина С.А., Ахманаева Е.Ю., Ковтун О.П. Сывороточные биомаркеры в диагностике гипоксически-ише-мического поражения центральной нервной системы у детей. Клиническая лабораторная диагностика. 2016; 61(5): 283-5. DOI: 10.18821/0869-2084-2016-61-5-283-285.
14. Буркова А.С. Классификация перинатальных поражений нервной системы и их последствий у детей первого года жизни. Вопросы практической педиатрии. 2006; 1(2): 38-70.
15. Соколова М.Г. Нейротрофины - маркеры репаративно-деструк-тивного процесса в ЦНС у детей, больных детским церебральным параличом. Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. 2015; 7(1): 93-6.
16. Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Беляева И.А., Шакина Л.Д., Постникова Е.В., Бомбардирова Е.П. и др. Медиаторы эндоте-лиальной дисфункции при церебральной ишемии у недоношенных детей. Российский педиатрический журнал. 2017; 20(4): 196-201. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20(4)-196-201.
17. Усманова Д.Д., Маджидова Е.Н. Участие нейротрофического белка S100 и основного белка миелина в патогенезе развития хронической ишемии мозга. Сибирское медицинское обозрение. 2017; 103(1): 60-3.
21. Афанасьева Т.М. Эндотелиальная дисфункция. Возможности ранней диагностики. Здоровье и образование в XXI веке. 2016; 18(11): 101-4.
REFERENCES
1. Balakireva E.A., Krasnorutskaya O.N., Kalmykova G.V. Unresolved issues of pediatric neurology. Nauchnye vedomosti Belgorodskogo gosudarstvennogo universiteta. Seriya: Meditsina. Farmatsiya. 2014; 28 (24-1): 5-7. (In Russian)
2. Greco P, Nencini G, Piva I, Scioscia M, Volta CA, Spadaro S. et al. Pathophysiology of hypoxic-ischemic encephalopathy: a review of the past and a view on the future. Acta Neurol Belg. 2020; 120(2): 277-88. doi: 10.1007/s13760-020-01308-3.
3. Oorschot DE, Sizemore RJ, Amer AR. Treatment of Neonatal Hy-poxic-Ischemic Encephalopathy with Erythropoietin Alone, and
159
ORIGINAL ARTICLE
Erythropoietin Combined with Hypothermia: History, Current Status, and Future Research. Int J Mol Sci. 2020; 21(4): 1487. doi: 10.3390/ijms21041487.
4. Wang Q, Lv H, Lu L, Ren P, Li L.J. Neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy: emerging therapeutic strategies based on patho-physiologic phases of the injury. Matern Fetal Neonatal Med. 2019; 32(21): 3685-92. doi: 10.1080/14767058.2018.1468881.
5. Disdier C, Stonestreet BS. Hypoxic-ischemic-related cerebrovascu-lar changes and potential therapeutic strategies in the neonatal brain. JNeurosciRes. 2020; 98(7): 1468-84. doi: 10.1002/jnr.24590.
6. Sanchez-Illana A, Pineiro-Ramos JD, Kuligowski J. Small molecule biomarkers for neonatal hypoxic ischemic encephalopathy. Semin Fetal Neonatal Med. 2020; 25(2): 101084. doi: 10.1016/j.siny.2020.101084.
7. Mei Yao, Shan-Shan Mao. Research Advances in the Biomarkers of Brain Damage in Preterm Infants. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2019; 21(11): 1138-43.
8. Zayniddinova R.S., Smirnov I.E., Ivanov V.A. Perinatal and hypoxic brain injuries in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2011; 2: 23-9. (in Russian)
9. Shakina L.D., Smirnov I.E. Violations of cerebral angiobariyeroneu-rogenesis of children with consequences of perinatal hypoxic encephalopathy. Molekulyarnaya meditsina. 2011; 6: 3-14. (in Russian)
10. Smirnov I.E., Rovenskaya Yu.V., Kucherenko A.G., Zayniddinova R.S., Ivanov V.A., Akoev Yu.S. Neurospecific biomarkers in the diagnosis of sequels of perinatal nervous system lesions in babies of the first year of life. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2011; 2: 4-7. (in Russian)
11. Pospelov S.G. Treatment of remote consequences of perinatal lesions of the Central nervous system. Proceedings of the VI Baltic Congress on pediatric neurology. Materialy VI baltiyskogo kongres-sapo detskoy nevrologii. SPb. 2016: 283-4. (In Russian)
12. Bazarniy V.V., Vol'hina S.A., Ahmanaeva E.Ju., Kovtun O.P. Serum biomarkers in the diagnosis of hypoxic ischemic lesions of the Central nervous system in children. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2016; 61(5): 283-5. DOI: 10.18821/0869-2084-201661-5-283-285 (In Russian)
13. Solevag AL, Schmolzer GM, Cheung PY. Novel interventions to reduce oxidative-stress related brain injury in neonatal asphyxia. Free Radic Biol Med. 2019; 142: 113-22. doi: 10.1016/j.freerad-biomed.2019.04.028.
14. Burkova A.S. Classification of perinatal lesions of the nervous system and their consequences in children of the first year of life. Vo -prosy prakticheskoypediatrii. 2006; 1(2): 38-70. (In Russian)
15. Sokolova M.G. Neurotrophins are markers of the reparative-destruc-tive process of the Central nervous system in children with cerebral palsy. Vestnik Severo-Zapadnogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta im. I.I. Mechnikova. 2015; 7(1): 93-6. (In Russian)
16. Smirnov I.E., Kucherenko A.G., Belyaeva I.A., Shakina L.D., Postnikova E.V., Bombardirova E.P. et al. Mediators of endothelial dysfunction in cerebral ischemia in premature infants. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2017; 20(4): 196-201. DOI: http://dx.doi. org/10.18821/1560-9561-2017-20(4)-196-201. (In Russian)
17. Usmanova D.D., Madzhidova E.N. The involvement of the neurotrophic protein S100 and myelin basic protein in pathogenesis of development of chronic cerebral ischemia. Sibirskoe meditsinskoe obozrenie. 2017; 103(1): 60-3. (In Russian)
18. Fujimi K., Uehara Yo., Abe S., Kawamura A., Devarjan S., Miu-ra S-I., Saku K., Urata H. Homocysteine-induced oxidative stress upregulates chymase in mouse mastocytoma cells. Hypertens Res. 2010; 33(2): 149-54. DOI: 10.1038/hr.2009.205.
19. Martini S., Austin T., Aceti A., Faldella G., Corvaglia L. Free Radicals and Neonatal Encephalopathy: Mechanisms of Injury, Biomarkers, and Antioxidant Treatment Perspectives. Pediatr Res. 2020; 87(5): 823-33. doi: 10.1038/s41390-019-0639-6.
20. Locci E., Bazzano G., Demontis R., Chighine A., Fanos V., d'Aloja E. Exploring Perinatal Asphyxia by Metabolomics. Metabolites. 2020; 10(4): E141. doi: 10.3390/metabo10040141.
21. Afanas'eva T.M. Endothelial dysfunction. The availability of early diagnosis. Zdorov'e i obrazovanie vXXIveke. 2016; 18(11): 101-4. (In Russian)
22. Lombardi L., Persiconi I., Gallo A., De Stefano M.E., Hoogenrad C.C. NGF-dependet axon growth and regeneration are altered in sympathetic neurons of dystrophic mdx mice. Molecular and Cellular Neuroscience. 2017; 80(1): 1-17.
Поступила 10.06.2020 Принята к печати 18.06.2020 Опубликована 08.07.2020
Сведения об авторах:
Голосная Галина Станиславовна, доктор мед. наук, доцент, врач невролог отд-ния реанимации и интенсивной терапии для новорожденных детей Университетской Клинической больницы № 2 Клинического центра ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России; Бугримов Даниил Юрьевич, канд. мед. наук, доцент каф. патологической анатомии ФГБУ ВО «ВГМУ им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России; Котова Юлия Александровна, канд. мед. наук, доцент каф. поликлинической терапии ФГБУ ВО «ВГМУ им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России; Огурцов Алексей Владимирович, врач неонатолог отд-ния реанимации и интенсивной терапии для новорожденных детей Университетской Клинической больницы № 2 Клинического центра ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России; Новиков Максим Юрьевич, врач неонатолог ГБУЗ МО «Видновский перинатальный центр».
