CC BY
0
DOI: 10.24412/2226-0757-2024-13125 КЛИНИЧеСКИй ОПЫТ
Нейросаркоидоз: обзор литературы и описание клинического случая
К.В. Курапова, А.М. Магомедова, А.В. Титов
Нейросаркоидоз - форма саркоидоза, при которой неказеозные гранулемы образуются в разных отделах нервной системы. Низкая осведомленность о заболевании, разнообразие клинических форм и трудности диагностики определяют малую выявляемость этого патологического состояния. Кроме того, заболевание является сферой интересов врачей разных специальностей. Повышение осведомленности медицинских специалистов о нейросаркоидозе может способствовать его своевременной диагностике и лечению. В обзоре приведены определение заболевания и причины его возникновения, клинические проявления, рассмотрены дифференциальная диагностика с другими нозологиями, диагностика и лечение. Представлено собственное клиническое наблюдение нейросаркоидоза с развитием лептоменингита. Ключевые слова: нейросаркоидоз, саркоидоз, диагностические критерии, невропатии, обзор.
Саркоидоз - воспалительное заболевание с образованием неказеозных гранулем в органах и тканях. Чаще всего поражаются легкие и лимфатическая система (90%), но могут затрагиваться любые органы (кожа, глаза, печень, сердце, нервная система).
При нейросаркоидозе (НС) гранулематозное воспаление вовлекает центральную нервную систему (ЦНС) и/или периферическую нервную систему (ПНС). Распространенность НС у больных саркоидозом составляет 5-10%. В исследовании B. Joubert et al. скрытый НС был выявлен при аутопсии у 34% пациентов с системным саркоидозом [1]. Хотя саркоидоз и считается мультисистемным заболеванием, в том числе по критериям диагностики Американского торакального общества, примерно у 10-20% пациентов с НС нет идентифицируемого системного саркоидоза (изолированный НС) [2].
Самая высокая заболеваемость саркоидозом отмечается среди североевропейского населения (11-24 случая на 100 тыс.) и афроамериканцев (35-80 случаев на 100 тыс.), самая низкая, но с преобладанием НС - в странах Юго-Восточной Азии (0,85-2,17 случая на 100 тыс.). В России заболеваемость изучена недостаточно и колеблется от 1,8 до 8,2 случая на 100 тыс. населения [3, 4].
Этиология
Причины саркоидоза и факторы, способствующие поражению нервной системы, неизвестны. Предполагают, что в основе заболевания лежит иммунная реакция на инфекционный/неинфекционный триггер (например, на инфекцию (Propionibacterium acnes и микобактерии, плесень
ГБУЗ "Городская клиническая больница № 13" Департамента здравоохранения города Москвы. Карина Владимировна Курапова - врач-невролог приемного отделения № 2.
Аида Магомедзапировна Магомедова - врач-невролог неврологического отделения № 2. Антон Викторович Титов - врач-невролог, врач анестезиолог-реаниматолог отделения реанимации и интенсивной терапии № 3.
Контактная информация: Титов Антон Викторович, anton titov 13@mail.ru
и грибки) или неразлагаемые антигены, химические вещества (пестициды, особенно с алюминием в составе)) с развитием гранулематозного воспаления у генетически предрасположенных лиц [5].
Выявлены наследственные факторы, влияющие на вероятность развития и многообразие клинических проявлений саркоидоза. Риск заболевания в 80 раз выше у монозиготных близнецов, в 7 раз выше у дизиготных близнецов. У братьев и сестер больных саркоидозом относительный риск развития саркоидоза в 5 раз выше [2]. Определен однонуклеотид-ный полиморфизм в генах восприимчивости к саркоидозу, связанных с иммунным ответом (человеческий лейкоцитарный антиген (human leukocyte antigen, HLA) I и II классов, ин-терлейкины (ИЛ) (ИЛ-1А, ИЛ-12В, ИЛ-18), BTNL2, CCDC88B, CCR2, CCR5, MST1, MST1R, интерферон-g (ИФН-g), XAF1, SLC11A2, фактор некроза опухоли a (ФНО-a)). Аллели HLA (HLA-DRB1, HLA-DPB2 и HLA-DQA2), ZNF184, ADCY3 и LRR16A определяют клинические проявления саркоидоза и такой фенотип, как синдром Лефгрена, а мутации в генах рецепторов CC10, MMP9, FCGR3A, Fas - тяжесть течения саркоидоза [3]. Исследований, отражающих взаимосвязь НС (других поражаемых органов и систем) с определенными генами, мало, и размер выборки ограничен. Но не исключается, что существуют определенные гены, ответственные за формирование в том числе НС.
Патогенез
Особенности иммунологии НС на данный момент являются предметом изучения. При НС саркоидные гранулемы выявляются в нервной системе. Их основу составляют макрофаги и CD4+ Т-лимфоциты, окруженные фибробла-стами, В-клетками и регуляторными Т-лимфоцитами по периферии. Т-лимфоциты опосредуют повышенную выработку ФНО-a. В свою очередь, ФНО-a стимулирует наивные CD4+-лимфоциты продуцировать ИФН-g, ИЛ-2, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-18, ИЛ-23 и TGF-b (transforming growth factor b - трансформирующий фактор роста b), что способствует образованию и поддержанию гранулем, увеличивает пролиферацию иммунных клеток и повышает
Клинический опыт
_
цитотоксичность. Регуляторные Т-лимфоциты подавляют секрецию ИЛ-2, которая, вероятно, вызывает состояние анергии, предотвращая антигенспецифические реакции [2]. Сывороточные уровни Н1_А I класса и ангиотензинпре-вращающего фермента (АПФ), вырабатываемого альвеолярными гранулемами, выше у людей с саркоидозом [6, 7].
Гранулемы вызывают повреждение аксонов, также могут затрагивать миелиновую оболочку с развитием периферической невропатии. Повреждение нерва приводит к диффузной полиневропатии, множественной мононевропатии и/или полирадикулопатии из-за поражения оболочки спинного корешка [8].
Клиническая картина
Условно НС можно разделить на НС ЦНС и НС ПНС. Вовлекаются любые их отделы, по отдельности или в различном сочетании. Множественные одновременные или серийные краниальные невропатии (КН) обычно характерны для НС. Типично подострое, прогрессирующее течение. Примерно у 50% пациентов имеют место изолированные КН с преобладанием невропатии лицевого нерва. Поражение периферических нервов наблюдается в 10% случаев. Остальные поражения головного и спинного мозга составляют 16-70% случаев [2].
Выделяют следующие клинические проявления НС [9]:
- поражение черепных нервов;
- поражение оболочек головного мозга;
- нарушения функции гипоталамуса и гипофиза;
- поражения ткани головного мозга;
- поражения ткани спинного мозга;
- периферическая невропатия;
- миопатия.
Краниальная невропатия
Краниальные невропатии возникают из-за инфильтрации нервов гранулемами, повышения внутричерепного давления или гранулематозного менингита. Наиболее часто поражаются зрительный, лицевой и вестибулокохлеарный нервы. Характерны множественные одновременные или серийные КН, а также подострое, прогрессирующее течение.
Невропатия лицевого нерва составляет до 70% случаев изолированной КН. Чаще бывает односторонней и обычно является одним из первых симптомов НС. Но встречается и двустороннее (одновременное или последовательное) поражение. Нередко имеет место рецидивирующее течение. Редким симптомом НС служит синдром Хеерфордта, который проявляется параличом лицевого нерва и увеличением околоушной железы, передним увеитом и лихорадкой [9].
Зрительный нерв (ЗН) - второй по частоте из поражаемых черепных нервов при НС. Чаще возникает двусторонний неврит, идентичный демиелинизирующему невриту ЗН, но боль менее распространена. Характерно последовательное вовлечение ЗН, одновременное вовлечение встречается редко. Периневрит возникает, когда воспаляется
оболочка ЗН, что приводит к сужению полей зрения, отеку диска и боли. Поражение хиазмы наблюдается при базаль-ном лептоменингите с поражением гипоталамуса и прилегающих структур. При сдавливании воспаленной твердой мозговой оболочкой ЗН на вершине орбиты развивается компрессионная оптическая невропатия. Как наиболее вероятная причина невропатии ЗН у молодых пациентов в первую очередь рассматривается рассеянный склероз. Однако если на рентгенограмме или компьютерной томограмме легких имеются признаки саркоидоза, то диагноз рассеянного склероза маловероятен. Поражение ЗН при НС может быть разделено на хронический прогрессирующий тип, который плохо отвечает на глюкокортикостероиды (ГКС), и острый тип, который отвечает на преднизон [9, 10].
Невропатия вестибулокохлеарного нерва при НС встречается реже. Она может быть изолированной, возникает внезапно. Вестибулокохлеарный нерв может быть вовлечен как часть распространяющегося пахименингита или лептоменингита у основания головного мозга [11].
Другие изолированные КН при развитии данного патологического состояния крайне редки. Могут вовлекаться глазодвигательный, блоковый, отводящий, тройничный нервы. Гранулематозное воспаление в орбите, в кавернозном синусе может вызывать диплопию, потерю чувствительности в зоне иннервации тройничного нерва, боль и проптоз. Крайне редко наблюдаются бульбарные расстройства с прогрессирующей дисфонией и дисфагией. Иногда поражается подъязычный нерв с развитием слабости и атрофии одной стороны языка. Опять же, поражение этих нервов может быть частью более распространенного процесса, вызванного базальным менингитом. При НС были описаны синдром Горнера вследствие разрушения цервикальных симпатических нервов, зрачковые нарушения (внутренняя офтальмоплегия, зрачок Аргайла Роберт-сона и зрачок Эйди) [10].
Поражение оболочек головного мозга
В ряде случаев НС может протекать в виде лептоменингита и пахименингита (воспаление мягкой и твердой мозговых оболочек соответственно), васкулита. Течение острое или хроническое. Клинические проявления включают лихорадку, головную боль, ригидность мышц шеи. Могут присутствовать когнитивные нарушения и полира-дикулоневрит. В ликворе отмечаются повышение уровня белка, плеоцитоз (особенно лимфоциты), уровень глюкозы нормальный или низкий, иногда все показатели в пределах нормы. Хронический менингит часто бывает рекуррентным и требует продолжительного лечения, хотя острый менингит хорошо отвечает на терапию ГКС [2].
Лептоменингит при НС чаще базальный, но поражается и конвекситальная часть оболочек, а также возможно распространение на мозговые оболочки спинного мозга. Обычно хорошо поддается иммуносупрессивному лечению, но иногда осложняется дисфункцией черепных
нервов за счет поражения базальной части мозговой оболочки или судорогами. Характерна сообщающаяся гидроцефалия, обычно возникающая вторично по отношению к хроническому менингиту. На Т1-взвешенных изображениях с контрастом при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга обычно отмечается очаговое или генерализованное лептоменингеальное усиление, особенно вокруг базальных отделов. Также может наблюдаться распространение указанного усиления в вещество головного мозга через периваскулярные пространства ("знак языков пламени") [9, 12].
Пахименингит развивается в любой части полости черепа (базальные области, конвекс). Чаще всего это массовые поражения твердой мозговой оболочки с очаговой неврологической симптоматикой, судорогами. В остальных случаях повреждение представлено мультифокальными бляшками, иногда довольно распространенными, что на МРТ выглядит как утолщения твердой мозговой оболочки. При пахименингите почти не встречается гидроцефалия. При поражении области кавернозного синуса и верхушки орбиты появляются боль, диплопия и оптическая невропатия [12].
При гистологических исследованиях описано, что преобладающим процессом при развитии пахименингита является гранулематозное воспаление в мягкой мозговой оболочке, распространяющееся на нижележащую паренхиму. На стенках артерий малого и среднего калибра наблюдается инвазия эпителиоидных клеток с воспалительной реакцией внутренней эластической пластинки и фиброзом, что способствует окклюзии или стенозу просвета сосуда. На этом фоне возникают серии транзиторных ишемических атак, завершающихся инфарктом. Типичный ишемический или геморрагический инсульт может иметь много потенциальных причин и не быть напрямую связанным с НС [9, 12]. Артериография может быть в пределах нормы, или может наблюдаться очаговый стеноз передней, средней мозговой и/или внутренней сонной артерии; могут развиваться аномалии, напоминающие изменения при болезни моямоя. Внутричерепные кровоизлияния встречаются редко, обычно в результате нарушения целостности воспаленных стенок мелких вен (венулита). Могут быть субарахноидальными, но чаще паренхиматозные; могут быть множественными, субтенториальными и крайне редко встречаются в спинном мозге. Описан тромбоз венозного синуса при НС [9].
Нарушения функции гипоталамуса и гипофиза
Гранулемы гипоталамуса/гипофиза встречаются в 10-25% случаев. Клиническая картина развивается вследствие гипопитуитаризма, который бывает изолированным (редко) или является частью лептоменингита (с сопутствующими симптомами в виде головной боли, КН, поражения зрительного перекреста и др.). Эндокринная дисфункция чаще всего включает аденогипофизарную недостаточность (лютеинизирующий гормон/фолликулости-
мулирующий гормон 89%, тиреотропный гормон 67%, со-матотропный гормон 50% и адренокортикотропный гормон 49%), гиперпролактинемию (синдром галактореи-амено-реи) (49%) и несахарный диабет (65%). На МРТ отмечаются утолщение и контрастное усиление гипофиза или ножки, иногда с расширением в гипоталамус [2, 9].
Поражения ткани головного мозга
Нейросаркоидоз паренхимы головного мозга возникает как следствие лептоменингита или васкулита. Гранулемы могут оставаться небольших размеров или формировать большие опухоли, могут быть одиночными или множественными. По расположению бывают эпидуральными, субдуральными и паренхиматозными, также выделяют суб-тенториальные и супратенториальные (чаще) гранулемы. Встречаются гранулематозные массы мозжечка. На МРТ в режиме Т2/Р1_А1Я наблюдаются перивентрикулярные изменения белого вещества, напоминающие рассеянный склероз или картину микроангиопатии. Но их связь с НС является неопределенной, поскольку они могут быть распространены даже при отсутствии НС. Поэтому если нет клинических проявлений и поражения оболочек головного мозга у пациентов с саркоидозом в возрасте старше 50 лет, нет регресса поражений белого вещества на фоне иммуно-супрессивной терапии, то наиболее вероятны возрастные изменения мелких сосудов. Описана подкорковая энцефалопатия, включая деменцию. Паренхиматозные поражения могут вызывать судороги и очаговый дефицит [9, 10].
Поражения ткани спинного мозга
Поражения спинного мозга при НС включают инфильтрацию паренхимы, мягкой оболочки спинного мозга, экс-традурального пространства или экстраспинальных тканей с компрессией спинного мозга. На МРТ выявляется узловатое и линейное лептоменингеальное контрастное усиление, связанное с внутричерепной гиперинтенсивностью Т2, чаще на шейном или грудном уровне. Выделяют 4 основных типа саркоидозного миелита: продольно-распространенный миелит (>3 позвоночных сегментов) (45%), короткий опухолевидный миелит (23%), менингит/менин-горадикулит (23%) и передний миелит, смежный с дегенерацией диска (10%) [9, 12]. Диагноз саркоидозного миелита устанавливается, если по данным МРТ определяется накопление гадолиния в спинном мозге на протяжении >2 сегментов и сохранение накопления в течение >2 мес, несмотря на лечение. Могут возникать массивные поражения твердой мозговой оболочки. У некоторых пациентов наблюдается жгучее онемение грудной стенки, купирующееся в результате применения ГКС. Нейровизуализация спинного мозга чаще нормальная, но изменения в ликво-ре указывают на менингит спинного мозга, охватывающий корешки в области их отхождения и образования межреберных нервов. Встречается поражение мозгового конуса и/или конского хвоста [2, 12].
Клинический опыт
J _
Периферическая невропатия
Частота периферической невропатии при НС составляет 15-20%. Вследствие гранулематозной инфильтрации эпиневрия и периваскулярной инфильтрации возникает дезорганизация нервных волокон и деструкция аксонов. Саркоидоз ПНС включает полиневропатии крупных и мелких волокон. Выделяют моторные, сенсорные и сенсомоторные полирадикулоневропатии с аксонопатией по данным элек-тронейромиографии (ЭНМГ). Острая воспалительная де-миелинизирующая полирадикулоневропатия встречается редко, обычно в начале системного заболевания. При этом в ликворе выявляется лимфоцитоз. Васкулит ПНС может вызывать мультиплексный мононеврит. Связь невропатии с саркоидозом определяется по данным биопсии [9].
Мелковолокнистая невропатия редко встречается при системном саркоидозе. Патогенез в настоящее время недостаточно изучен, но может быть связан с высокими концентрациями циркулирующих хемокинов, которые вызывают повышенную возбудимость в волокнах, что приводит к ощущению боли; приток кальция вызывает окислительный стресс, приводящий к дегенерации аксонов. Поэтому невропатию мелких волокон расценивают как проявление па-ранейросаркоидоза, т.е. невропатия не обязательно может быть результатом прямой гранулематозной инфильтрации. Данные ЭНМГ, как правило, без отклонений, если нет сопутствующей крупноволокнистой невропатии. Невропатия мелких волокон сопровождается тяжелой и плохо поддающейся лечению дистальной невропатической болью. У некоторых пациентов имеются сопутствующие вегетативные симптомы: нестабильность сердечно-сосудистой системы, нарушения потоотделения и непроходимость кишечника [2].
Миопатия
Поражение мышц может быть симптоматическим или бессимптомным. Бессимптомное гранулематозное по-
Таблица 1. Различия между саркоидной и стероидной миопа-тией [10]
ражение мышц при саркоидозе наблюдается в 50-80% случаев. Симптоматическое поражение возникает редко (1,4-2,3%) и может быть в виде: 1) пальпируемых узловых повреждений; 2) острого миозита, обычно наблюдается у женщин; 3) хронической миопатии. Из жалоб отмечаются боль и слабость пораженных мышц, атрофия, иногда судороги и контрактуры. Так как большинство гранулем находятся в структурах соединительной ткани, периваскулярно и некроз мышечных волокон редок, результаты ЭНМГ могут быть в пределах нормальных значений. Различить саркоид-ную миопатию и миопатию на фоне терапии ГКС (табл. 1), особенно при хронической миопатии, затруднительно. В первом случае использование ГКС показано, а во втором дозу ГКС снижают. Стероидная миопатия чаще развивается при использовании фторированных ГКС (дексаметазон, триамцинолон и бетаметазон). Биопсия мышц в этом случае является определяющей [10].
Дифференциальная диагностика
Дифференциальный диагноз НС зависит от представленного неврологического синдрома (табл. 2). Для подтверждения окончательного диагноза необходима биопсия пораженной ткани с гистологической оценкой, поскольку существуют гранулематозные инфекции и реакции (например, при лимфоме), которые выглядят аналогично тем, что наблюдаются при саркоидозе [2].
Диагностика
Из методов нейровизуализации методом выбора при подозрении на НС является МРТ головного мозга с контрастированием, на которой отмечаются:
- в режиме Т1: изоинтенсивность или гипоинтенсив-ность прилегающего серого вещества;
- в режиме Т2: вариабельная интенсивность сигнала, в большинстве случаев гиперинтенсивность, но некоторые поражения могут быть изоинтенсивными или гипоинтен-сивными;
- в режиме Т1 (с контрастным усилением гадолинием): однородное повышение сигнала.
Компьютерная томография (КТ) не так чувствительна. До 60% пациентов с доказанным НС имеют отрицательные результаты КТ [12].
Анализ цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) учитывается для оценки признаков интратекального воспаления и исключения других состояний. Типичны плеоцитоз от легкой до умеренной степени (обычно <100 клеток/мкл) с преобладанием лимфоцитов и повышение уровня белка; также могут присутствовать нейтрофилы. Нейросаркои-доз может вызывать гипогликорахию, но уровни <20 мг/дл обычно характерны для грибковой, микобактериальной или злокачественной этиологии. Олигоклональные полосы и повышенный уровень иммуноглобулина в (1дО) не являются специфическими. Увеличенная концентрация АПФ неспецифична для НС, так же как и повышенные отноше-
Параметр Стероидная миопатия Саркоидная миопатия
Клинические особенности Миалгия, проксимальная слабость, особенно в ногах Миалгия, проксимальная слабость. Иногда пальпируемые узелки, контрактуры или судороги
Креатинкиназа Чаще в норме Иногда повышена
Частота Низкая: 2-21% всех пациентов, получавших ГКС 50% пациентов с саркоидозом имеют гранулемы мышц, часто бессимптомные
ЭНМГ Низкая амплитуда МиР с короткой длительностью Фибрилляции и заостренные положительные волны. Низкая амплитуда МиР с короткой длительностью
Биопсия Атрофия волокон II типа Миозит, узловой миозит
Обозначения: MUP - motor unit potential (единица моторного потенциала).
Таблица 2. Дифференциальная диагностика НС [2]
Клиническая/ радиологическая манифестация Частота, % Дифференциальный диагноз
КН 50-75 Рассеянный склероз, заболевания спектра нейрооптикомиелита, болезнь Шегрена, системная красная волчанка, болезнь Лайма, сифилис, ВИЧ, ВВЗ, ВПГ, глиома/менингиома, инфильтративные злокачественные образования (включая лимфому), гистиоцитоз, паралич Белла
ЗН 7-35
Лицевой нерв 11-25
Вестибулокохлеарный нерв 3-17
Лептоменингит 10-20 Грибковый, туберкулезный, неопластический, менингококковый, бруцеллезный, боррелиозный, инфильтративный гистиоцитоз, анти^АР-ассоциированные синдромы
Пахименингит Редко ^4-связанная болезнь, ANCA-ассоциированный васкулит, инфильтративный гистиоцитоз, менингиома, внутричерепная гипотензия
Миелопатия 5-26 Миелит: рассеянный склероз, заболевания спектра нейрооптикомиелита, анти^АР-ассоциированные синдромы, системная красная волчанка, инфекции (туберкулез, ВВЗ и ВПГ) Невоспалительная: нутритивная, генетическая/нейродегенеративная, артериовенозная фистула твердой мозговой оболочки спинного мозга
Поражение паренхимы головного мозга >50 Рассеянный склероз, заболевания спектра нейрооптикомиелита, анти-MOG-болезнь, анти^АР-ассоциированные синдромы, новообразования (включая лимфому), гистиоцитоз, болезнь Бехчета, ANCA-ассоциированный васкулит, васкулиты, невоспалительные болезни сосудов, CLIPPERS
Судороги 15
Массивное поражение 5-10
Энцефалопатия 5-10
Гидроцефалия 10 Как последствие лептоменингита или массивного поражения
Гипоталамус/гипофиз 2-8 ^4-связанная болезнь, лимфоцитарный гипофизит, несаркоидозный гранулематозный гипофизит, ксантоматозный гипофизит, туберкулез, сифилис, гранулематоз с полиангиитом, аденома, краниофарингиома, киста кармана Ратке, инфильтративный гистиоцитоз
Болезни сосудов Редко Болезнь малых сосудов, атеросклероз, эмболия, васкулит, ангиоинвазивная лимфома (редко)
Ишемический инсульт -
Геморрагический инсульт -
Периферическая невропатия 2-86 Крупных волокон или смешанная: ОВДП, ХВДП, ANCA-ассоциированный васкулит, инфекционные невропатии Мелких волокон: диабет, дефицит витамина В12, синдром Шегрена
Невропатия крупных волокон или сочетанная невропатия крупных/мелких волокон
Невропатия мелких волокон -
Миопатия 10 Воспалительные миозиты (полимиозит, дерматомиозит, синдром Шегрена,
ревматоидный артрит, системная красная волчанка, васкулит), инфекционный миозит,
миопатия (эндокринная, токсическая/метаболическая, генетическая)
Обозначения: ВВЗ - вирус варицелла-зостер, ВИЧ - вирус иммунодефицита человека, ВПГ - вирус простого герпеса, ОВДП - острая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия, ХВДП - хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия, ANCA -antineutrophil cytoplasmic antibodies (антинейтрофильные цитоплазматические антитела), CLIPPERS - chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids (хроническое лимфоцитарное воспаление с контрастным усилением перивас-кулярных пространств в мосту мозга, отвечающее на терапию ГКС), GFAP - glial fibrillary acidic protein (глиальный фибриллярный кислый белок), IgG4 - иммуноглобулин G4, MOG - myelin oligodendrocyte glycoprotein (миелиновый олигодендроцитарный гликопротеин),
ние 004/008 в ликворе и концентрация ИЛ-6. Повышение уровней АПФ, 004/008 и ИЛ-6 отражает активность болезни (прогрессирование или рецидив) [3, 9, 12].
В настоящее время не существует чувствительных и специфических маркеров крови для диагностики НС. Могут повышаться уровень С-реактивного белка и скорость оседания эритроцитов. Уровни АПФ в сыворотке крови, так же как и в ликворе, служат для определения активности НС [3].
При ЭНМГ наблюдаются невропатия крупных волокон и миопатия. Если диагноз остается неясным или нет эффекта от терапии, может быть показана биопсия мозговых
оболочек, головного или спинного мозга. Но биопсия кожи, лимфатических узлов и легких более предпочтительна [3].
В 2018 г. были опубликованы обновленные диагностические критерии Neurosarcoidosis Consortium Consensus Group (Консенсусная группа Консорциума по нейросар-коидозу). При исключении всех других причин поражения нервной системы выделяют НС [13]: • возможный:
1) клинические проявления и диагностическая оценка предполагают НС, т.е. сочетание клинических проявлений и результаты МРТ, анализа ЦСЖ и/или ЭНМГ типичны для гранулематозного воспаления нервной системы;
Рис. 1. Лечение НС при КН (по [9], с изменениями).
2) отсутствует гистопатологическое подтверждение гранулематозного заболевания; • вероятный:
1) клинические проявления и диагностическая оценка предполагают НС, т.е. сочетание клинических проявлений и результаты МРТ, анализа ЦСЖ и/или ЭНМГ типичны для гранулематозного воспаления нервной системы;
2) имеется гистопатологическое подтверждение системного гранулематозного заболевания, соответствующего саркоидозу;
• определенный:
1) клинические проявления и диагностическая оценка предполагают НС, т.е. сочетание клинических проявлений и результаты МРТ, анализа ЦСЖ и/или ЭНМГ типичны для гранулематозного воспаления нервной системы;
2) результат гистопатологического исследования нервной системы соответствует НС:
- типа А. Имеется явный экстраневральный саркоидоз;
- типа Б. Нет экстраневрального саркоидоза (изолированный саркоидоз ЦНС).
Лечение
Использование ГКС является основным методом лечения НС. Тактика лечения зависит от клинической формы НС и результатов нейровизуализации (рис. 1, 2) [1, 9]. При параличе лицевого нерва или асептическом менингите пред-низолон обычно назначается каждый день в течение 2 нед.
Рис. 2. Лечение НС при прогрессирующем поражении ЦНС (по [9], с изменениями).
При менингеальном, паренхиматозном массовом поражении или миопатии, невропатии преднизолон назначается длительностью не менее 4 нед. При ухудшении состояния проводят пульс-терапию метилпреднизолоном в течение 5 дней, а затем используют преднизолон или таблети-рованные формы метилпреднизолона в течение 2-4 нед. Дозу ГКС снижают в течение нескольких месяцев с последующим наблюдением у невролога каждые 3-6 мес [3, 9]. Также в качестве препаратов второй линии могут быть рассмотрены иммунодепрессанты, такие как циклоспорин, метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид, микофенолата мофетил. Положительный эффект продемонстрировали в клинических исследованиях антагонисты ФНО-a - инфлик-симаб, адалимумаб [2, 3].
Клиническое наблюдение
Мужчина 28 лет поступил по каналу скорой медицин -ской помощи в отделение реанимации и интенсивной терапии с жалобами на сенсомоторную афазию, развившуюся в течение суток, слабость в правой руке. При опросе сопровождающего (сестры) было установлено, что заболевание началось 2 года назад с интенсивной головной боли, на высоте которой отмечалась рвота. По данному поводу обратились в частный медицинский центр. Выполнено МРТ головного мозга, где были описаны множественные очаги (документация не предоставлена). Был заподозрен рассеянный склероз, в связи с чем пациент был госпитализирован в городскую клиническую больницу. При проведении КТ органов грудной клетки отмечалась картина двустороннего дис-семинированного процесса в легких с увеличением внутри-грудных лимфатических узлов (ВГЛУ), что не противоречило диагнозу саркоидоза. На КТ головного мозга отмечалась картина очагового поражения вещества головного мозга. Был также предположен демиелинизирующий характер очагов, не исключали туберозный склероз и НС. Выполнено МРТ головного мозга с контрастированием: МР-картина соответствовала воспалительному процессу мягкой мозговой оболочки - лептоменингиту (наиболее вероятно, вирусной природы). При МРТ грудного и шейного отдела патологии не выявлено. Общий анализ крови и общий анализ мочи -без патологии. При дообследовании: антитела к вирусу иммунодефицита человека, гепатитам С и В, сифилису, IgM к Rubella virus, антитела к боррелиям в сыворотке крови, к вирусу клещевого энцефалита, IgM к капсидному антигенному комплексу вируса Эпштейна-Барр, антинуклеарный фактор, антинуклеарные антитела, ANCA (antineutrophil cytoplasmic antibodies - антинейтрофильные цитоплазма-тические антитела) отрицательные; IgG-антитела к вирусу простого герпеса 1 -го и 2-го типов, Rubella virus положительные. Консультирован инфекционистом - отвергнута вирусная природа лептоменингита с учетом данных исследований, рекомендованы консультация ревматолога и проведение люмбальной пункции. На основании клинической картины, данных инструментальных и лабораторных иссле-
дований выставлен диагноз: саркоидоз легких, периферических лимфатических узлов и ВГЛУ; дыхательная недостаточность 0 степени; НС.
Наблюдался у пульмонолога по месту жительства. Периодически проходил стационарное лечение, при одной из госпитализаций была выполнена трахеобронхоскопия с биопсией ткани легкого, а также взят аспират на выявление кислотоустойчивых микобактерий (отрицательный). При гистологическом исследовании ткани легкого выявлены эпителиоидно-клеточные гранулемы, конгломераты сливающихся гранулем с гигантскими многоядерными клетками и клетками Пирогова-Лангханса, с умеренным числом лимфоцитов. Таким образом, диагноз саркоидоза был подтвержден клинико-морфологически.
Пациент проживает с сестрой, которая отмечала, что его состояние в течение 2 лет до настоящего момента прогрессирующе ухудшалось. Периодически происходили "приступы", при которых отмечались изменение речи (не понимал обращенную речь, не мог говорить), нарушение функции тазовых органов, когнитивные нарушения, плохо передвигался, требовалась помощь в самообслуживании.
Очередное ухудшение сопровождалось нарушением речи, слабостью в правой руке, нарушением походки. В неврологическом статусе пациента отмечались: сенсо-моторная афазия, менингеальный синдром отсутствовал, мышечная сила в правых конечностях снижена до 3,5 балла, слева - до 4,5 балла; мышечный тонус диффузно снижен; сухожильные рефлексы конечностей живые, Э>8; симптом Бабинского слева; координаторные пробы не проводились из-за их непонимания; нарушение функции тазовых органов по типу задержки мочи, в связи с чем был установлен мочевой катетер. Выполнена МРТ головного мозга, на которой отмечались незначительное расширение боковых желудочков, без признаков нарушения ликворооттока, пе-ривентрикулярный лейкоареоз (рис. 3). Данных в пользу инфаркта в веществе головного мозга не получено. При выполнении МРТ головного мозга с контрастным усилением в режиме Т1 -взвешенных изображений выявлено диффузное утолщение оболочек головного мозга с их усиленным неравномерным (по типу узелков) накоплением контраста, с распространением лептоменингеального усиления по ходу периваскулярных пространств (рис. 4). Более выраженные изменения отмечались вокруг левого полушария головного мозга. Изменения были расценены как проявление НС.
Данные КТ органов грудной клетки без динамики: сар-коидоз легких и ВГЛУ; умеренная лимфаденопатия лимфоузлов брюшной полости на доступном уровне. По данным дополнительных исследований - эхокардиографии, дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий, электроэнцефалографии, электрокардиографии, холтеровского мониторирования электрокардиограммы - без патологии. В клиническом анализе ликвора отмечалось повышение уровня белка до 2,39 г/л (норма 0,15-0,6 г/л) и снижение уровня глюкозы до 1,5 ммоль/л (норма 2,2-4,4 ммоль/л).
/ / V Ь
f > Г V 1
5 -
щ
v
v.
Рис. 3. МРТ головного мозга пациента в режиме FLAIR. 1 - перивентрику-лярный лейкоареоз; 2 -расширение боковых желудочков.
i \\
1 \ Л -;1. \
X I •
', -
r v
1 jf
ЩР|
Рис. 4. МРТ головного мозга того же пациента в режиме Т1-взвешенных изображений с контрастом. Лептоменингеальное усиление с распространением на периваскулярные пространства (стрелки).
Таким образом, с учетом критериев НС (сочетание клинических проявлений и результатов МРТ, анализа ЦСЖ типично для гранулематозного воспаления нервной системы; гисто-патологическое подтверждение саркоидоза), был выставлен диагноз: саркоидоз тяжелого течения с поражением легких, ВГЛУ, периферических лимфатических узлов, лимфатических узлов брюшной полости; НС: сенсомоторная афазия, тетрапарез, синдром умеренных когнитивных нарушений, нарушение тазовых функций.
Во время стационарного лечения проводилась пульс-терапия метилпреднизолоном 1 г № 7, витаминотерапия, в том числе фолиевой кислотой. На фоне проведенного лечения состояние пациента улучшилось, частично стал понимать обращенную речь, передвигался самостоятельно с помощью опоры. На амбулаторном этапе было рекомендовано продолжение применения метилпреднизолона 60 мг/сут в таблетированной форме под контролем пульмонолога по месту жительства.
Таким образом, описанное клиническое наблюдение соответствует критериям вероятного НС (данные анамне-
за, инструментальных исследований, гистопатологическое подтверждение саркоидоза). Нейросаркоидоз может проявляться как прогрессирующее заболевание с эпизодами ухудшения, что имело место в приведенном клиническом наблюдении. Обычно случаи асептического менингита или менингеальных/паренхиматозных массовых поражений имеют более длительное, рецидивирующе-ремиттирую-щее течение с тенденцией к прогрессированию тяжести заболевания, характеризуются неблагоприятным прогнозом и приводят к инвалидизации пациента.
Список литературы
1. Joubert B, Chapelon-Abric C, Biard L, Saadoun D, Demeret S, Dor-mont D, Resche-Rigon M, Cacoub P. Association of prognostic factors and immunosuppressive treatment with long-term outcomes in neurosarcoidosis. JAMA Neurology 2017 Nov;74(11):1336-44.
2. Bradshaw MJ, Pawate S, Koth LL, Cho TA, Gelfand JM. Neurosarcoidosis: pathophysiology, diagnosis, and treatment. Neurology, Neuroimmunology & Neuroinflammation 2021 0ct;8(6):e1084.
3. Министерство здравоохранения РФ; Российское респираторное общество; Российское научное медицинское общество терапевтов; Педиатрическое респираторное общество. Клинические рекомендации. Саркоидоз. Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: D86. Год утверждения (частота пересмотра): 2022. Возрастная группа: дети/взрослые. Год окончания действия: 2024. М., 2022. 63 с.
4. Ungprasert P, Carmona EM, Utz JP, Ryu JH, Crowson CS, Matte-son EL. Epidemiology of sarcoidosis 1946-2013: a population-based study. Mayo Clinic Proceedings 2016 Feb;91(2):183-8.
5. Baughman RP, Culver DA, Judson MA. A concise review of pulmonary sarcoidosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2011 Mar;183(5):573-81.
6. Kamangar N, Rohani P, Shorr AF (6 February 2014). Peters SP, Talavera F, Rice TD, Mosenifar Z, editors. Medscape Reference. WebMD. Sarcoidosis. Updated 2022 Feb 09.
7. Llanos O, Hamzeh N. Sarcoidosis. Medical Clinics of North America 2019 May;103(3):527-34.
8. Pirau L, Lui F. Neurosarcoidosis. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan. Last update 2023 Jul 03.
9. Kidd DP. Neurosarcoidosis: clinical manifestations, investigation and treatment. Practical Neurology 2020 May;20(3):199-212.
10. Hoitsma E, Faber CG, Drent M, Sharma OP. Neurosarcoidosis: a clinical dilemma. The Lancet. Neurology 2004 Jul;3(7):397-407.
11. Joseph FG, Scolding NJ. Sarcoidosis of the nervous system. Practical Neurology 2007 Aug;7(4):234-44.
12. Radiopaedia.org. Neurosarcoidosis. Reference article. Last revised 2024 Jul 03 by Sharma R. Available from: https://doi. org/10.53347/rID-10928 Accessed 2024 Jul 16.
13. Stern BJ, Royal W 3rd, Gelfand JM, Clifford DB, Tavee J, Pawate S, Berger JR, Aksamit AJ, Krumholz A, Pardo CA, Moller DR, Judson MA, Drent M, Baughman R. Definition and consensus diagnostic criteria for neurosarcoidosis: from the Neurosar-coidosis Consortium Consensus Group. JAMA Neurology 2018 Dec;75(12): 1546-53. J
1
2
Neurosarcoidosis: Literature Review and Clinical Case Report
K.V. Kurapova, A.M. Magomedova, and A.V. Titov
Neurosarcoidosis is a form of sarcoidosis characterized by the formation of non-caseating granulomas in different parts of the nervous system. Low awareness of the disease, a variety of clinical forms, and difficulties in diagnosis determine the low detectability of neurosarcoidosis. In addition, doctors of various specialties are interested in this disease. Increasing the awareness of doctors about neurosarcoidosis can contribute to its timely diagnosis and treatment. The review provides the definition and causes of neurosarcoidosis, its clinical manifestations, differential diagnosis with other disorders, diagnosis and treatment. A clinical case of neurosarcoidosis with the development of leptomeningitis is also presented.
Key words: neurosarcoidosis, sarcoidosis, diagnostic criteria, neuropathies, review.
