CC BY
108УДК 159.9:61
НЕЙРОПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПРИ СИНДРОМЕ ЛОМКОЙ Х-ХРОМОСОМЫ
А.Г. Малое
Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера, Пермский государственный национальный исследовательский университет
Синдром ломкой X-хромосомы - наследственное заболевание, занимающее второе место по частоте после синдрома Дауна среди наследственных форм умственной отсталости у мальчиков. Он обусловлен экспансией тринуклеотидных повторов «цитозин-гуанин-гуанин» в промоторной области гена FMR1. Его соматическими фено-типическими особенностями являются: удлиненное лицо с высоким лбом и большими оттопыренными ушами, гипермобильность суставов и макроорхидизм, возникающий в подростковом возрасте. Поведенческий фенотип при данном заболевании представлен сочетанием нейропсихологических синдромов умственной отсталости различной степени тяжести, аутизма и дефицита внимания с гиперактивностью. Мануальные стереотипии, нарастающие с возрастом, дополняют клиническую картину. Данные соматического и поведенческого фенотипов дают возможность заподозрить синдром ломкой X-хромосомы. Однако для подтверждения диагноза необходимо проведение специального молекулярно-генетического исследования.
Ключевые слова: наследственные формы умственной отсталости, синдром ломкой X-хромосомы, ген FMR1.
Синдром ломкой X-хромосомы (fragile X syndrome, FXS) зарегистрирован в Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) под номером 300624 [1]. Синонимами являются: синдром умственной отсталости, сцепленный с ломкой X-хромосомой (fragile Х mental retardation syndrome), Х-сцепленная умственная отсталость и макроорхидизм (Х-linked mental retardation and macroorchidism), синдром Мартина-Белл (Martin-Bell syndrome)
© Малов А.Г., 2019
и др. Данное X-сцепленное расстройство является второй по значимости после синдрома Дауна причиной наследственной умственной отсталости (УО) у мальчиков, встречаясь у них со средней частотой 1:4000. У девочек, имеющих две X-хромосомы, расстройство встречается почти в два раза реже и протекает легче.
История заболевания началась в 1943 г., когда J. Martin и J. Bell описали английскую семью, в которой УО наследовалась по сцепленному с мужским полом типу: в ней было 11 мужчин с олигофренией и 2 женщины с задержкой психического развития [2]. В 1969 г. H. Lubs при кариотипировании умственно отсталых мужчин и некоторых бессимптомных женщин из той же семьи при специальном окрашивании выявил перетяжку на длинном плече Х-хромосомы [3]. Вследствие этой перетяжки хромосома выглядела так, как будто один кусочек «отломался».
В 1983 г. такой хромосомный вариант был картирован в ло-кусе Xq27.3 и был назван ломкой Х-хромосомой [4]. Выяснилось, что причина «ломкости» заключается в увеличении числа тринуклеотидных повторов «цитозин-гуанин-гуанин» (CGG) в 5'-нетранслируемой, промоторной области гена FMR1 (fragile X mental retardation-1), расположенного на X-хромосоме в локусе Xq27.3 (OMIM 309550).
Дело в том, что это заболевание входит в особую группу болезней «экспансии нуклеотидных повторов» или «экспансии тандемных микросателлитных повторов», самой известной представительницей которой является хорея Гентингтона. Для понимания патогенеза данной группы важны три термина: экспансия, импринтинг и антиципация. Экспансия (лат. ехра^ю -расширение) - это нарастание числа повторов нуклеотидов в поколениях при прохождении через мейоз. Импринтинг (англ. трппй^ - запечатление) - это зависимость болезни от того, «чья печать стоит» на мутантном аллеле гена: отца или матери. Так при синдроме ломкой X-хромосомы рост числа CGG-повторов в гене FMR1 происходит в материнском мейозе. Термин антиципация (лат. аntiсipasio - предвосхищение) указывает на то, что рост числа нуклеотидных повторов выше определенного уровня «предвосхищает» возникновение болезни и ее более тяжелые проявления в последующих поколениях.
Тринуклеотидные повторы в гене FMR1 возможны и у здоровых людей, но их число в норме не превышает 54. Если количество повторов CGG составляет от 55 до 200, то говорят о «пре-мутации», которая увеличивает вероятность рождения ребенка с мутантным геном. Если повторов более 200 и данный участок ДНК подвергнется метилированию, то нарушается выработка белка FMRP (fragile X mental retardation protein), который является регулятором трансляции мРНК в дендритах нейронов и модулятором синаптических функций, что приводит к клиническому проявлению заболевания [5].
Премутационное состояние с увеличением числа повторов CGG в гене FMR1 от 55 до 200 также может проявляться заболеванием, но в более позднем возрасте. Примерно у четверти носительниц премутации развивается синдром Fragile X-associated primary ovarían insufficiency (FXPOI) - первичной недостаточности яичников, ассоциированной с ломкой Х-хромосомой, который проявляется снижением овариального резерва и наступление менопаузы до 40-летнего возраста [6]. Примерно у трети мужчин и у 5-10 % женщин - носителей пре-мутации в пожилом возрасте возникает Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS) - синдром тремор/атаксия, ассоциированный с ломкой Х-хромосомой, который проявляется дрожанием, шаткой походкой, иногда - нарушением речи [7].
Кроме классического варианта синдрома ломкой X-хромосомы, обозначаемого английской аббревиатурой FRAXA, описан и другой вариант, обозначаемый как FRAXE. Он обусловлен наличием CCG-повторов в гене FMR2, расположенном в локусе Xq28, и проявляется только трудностями обучения и общей задержкой развития [8].
Для детей с синдромом ломкой X-хромосомы характерен определенный «соматический» фенотип, включающий три группы симптомов. За счет малых аномалий развития (МАР) формируется специфический habitus (лат. habitus - внешний облик): удлиненное лицо с высоким лбом, большими оттопыренными ушами и тупым кончиком носа. Кроме этого, характерен синдром дисплазии соединительной ткани (ДСТ) в виде гипермобильности (гиперподвижности) суставов и гиперрастяжимости кожи, который может наблюдаться и при множестве других
наследственных заболеваний. В подростковом возрасте у мальчиков возникает специфический признак - макроорхидизм (крупные яички).
Из психоневрологических признаков для пациентов с синдромом ломкой Х-хромосомы, прежде всего, характерны определенные психические расстройства. Однако примерно у 15 % больных мужчин и у 5 % женщин встречаются судорожные эпилептические припадки [9].
Исследования пациентов с УО наследственной этиологии показывают, что у разных детей с одинаковым генетическим заболеванием часто развиваются одинаковые когнитивные, эмоционально-волевые и поведенческие особенности, обозначаемые термином «поведенческий фенотип» [10]. Так, для синдрома Дауна характерны нарушения динамического праксиса (моторная неловкость) и речи, тогда как оптико-пространственный гнозис и праксис остаются относительно сохранными [11].
При синдроме ломкой Х-хромосомы чаще возникает УО легкой или умеренной, реже - тяжелой степени. Характерны нарушения развития сенсорной и моторной речи, кратковременной и зрительно-пространственной памяти. Страдают управляющие (исполнительные, экзекутивные) функции вследствие недоразвития префронтальной коры, возникает синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) [12].
Наблюдаются аутистические проявления, но нередко отмечается периодическое активное стремление ребенка к полноценному общению, что не характерно для классического аутизма. С возрастом увеличивается количество стереотипий, как моторных в виде потирания ладоней, потряхивания кистями, так и речевых, появляется эхолалия [10].
По мнению Н.Л Горбачевской [13] в специфический поведенческий фенотип при синдроме ломкой Х-хромосомы, кроме собственно интеллектуальных расстройств и значительных трудностей социального взаимодействия, входят эмоциональные проблемы с высоким уровнем тревожности и гиперчувствительностью к сенсорным стимулам, а также выраженная гиперактивность с нарушением внимания.
Наиболее подробное исследование этой темы в нашей стране проведено С.А. Тюшкевич под руководством Н. Л. Горбачевской. 671
[14]. Выявлены следующие нейропсихологические расстройства. В структуре интеллектуального дефекта доминировали грубые нарушения конструктивной деятельности и невербального мышления. Выявлена дефицитарность зрительно-моторной координации в виде ошибок графомоторной деятельности: сильный нажим, резкие линии, упрощение элементов, трудности в прорисовке углов и реверсии. Со стороны вербальной сферы были характерны нарушения механической слухо-речевой памяти и ускоренный темп речи с затуханием к концу предложения. Поведенческие расстройства проявлялись значительными нарушениями активного внимания и выраженными стереотипными движениями в виде похлопывания и постукивания руками [15].
В последнем обзоре литературы, посвященном изучаемому вопросу, представлены следующие данные по когнитивным, эмоционально-волевым и поведенческим расстройствам у больных синдромом ломкой Х-хромосомы [16]. В возрасте до 2 лет обычно проявляется задержка развития сенсорной и моторной речи. В дальнейшем речь этих пациентов достаточно своеобразна, что может быть одним из критериев диагностики. К ее особенностям относятся ускоренный темп с наличием коротких всплесков персевераций и эхолалии. Ее называют «повторяющейся, эхолаличной, бормочущей».
Эмоционально-волевые расстройства представлены тревожностью, особенно социальной тревогой, вплоть до приступов паники. Могут наблюдаться колебания настроения, раздражительность и агрессивное поведение. Однако аффективные расстройства встречаются редко, обычно являются преходящими и связаны со стрессорами.
Расстройства аутистического спектра (РАС) встречаются в 15-60 % случаев синдрома ломкой Х-хромосомы. Из-за высокой распространенности скрининг на мутацию ЕМЯ1 рекомендуется детям с аутизмом и УО. СДВГ встречается у большинства мужчин и у трети женщин. Невнимательность обычно длится всю жизнь, в то время как гиперактивность и импульсивность уменьшаются с возрастом.
Таким образом, для поведенческого фенотипа синдрома ломкой Х-хромосомы достаточно характерно сочетание трех относительно самостоятельных синдромов: УО, РАС и СДВГ. Ману-
альные стереотипии в виде потирания ладоней, потряхивания кистями, похлопывания руками, нарастающие с возрастом, дополняют клиническую картину. Следовательно, по нейропсихо-логическим особенностям данный синдром может быть сходен с не менее известным, но встречающимся у девочек, синдромом Ретта, основу клинической картины которого составляет атипичный, т.е. ассоциированный с УО, аутизм, сочетающийся с мануальными и оролингвальными стереотипиями [17].
Для диагностики синдрома ломкой X-хромосомы, кроме клинических критериев, могут использоваться и параклинические, прежде всего - данные ЭЭГ. Н. Л. Горбачевская у таких детей описала специфический ЭЭГ-паттерн с преобладанием ритмической тета-активности частотой 6-7 Гц в теменно-центральных зонах коры и дефицитом альфа-ритма [13]. В некоторых случаях может сформироваться синдром «эпилептической энцефалопатии» с ЭЭГ-паттерном «диффузной продолженной пик-волновой активности в фазе медленного сна» (Continuous Spike-Waves during slow Sleep) [18].
Для выявления нормального, премутационного или мутационного состояния гена FMR1 на X-хромосоме проводится поли-меразная цепная реакция (ПЦР) с особым набором праймеров, позволяющих определить количество тринуклеотидных повторов. Для выявления аномального метилирования промотора гена FMR1 применяется метилчувствительная ПЦР. Принципиально важно, что при рутинном секвенировании экзома или генома с помощью NGS технологий (англ. Next Generation Sequencing), которые нередко используются для выявления генетической причины умственной отсталости, болезни экспансии нуклеотид-ных повторов, в том числе синдром ломкой Х-хромосомы, не выявляются. Так как выяснилось, что в некоторых случаях синдром ломкой Х-хромосомы может быть обусловлен не только увеличением CGG-повторов более 200, но и другой патологией генов FMR1 и FMR1-AS1, была разработана технология комплексной ДНК-диагностики [19]. Она включает методы таргет-ного высокопроизводительного параллельного секвенирования ДНК, мультиплексной амплификации лигированных зондов (MLPA) и мультиплексной метилчувствительной ПЦР.
Лечение синдрома ломкой X-хромосомы носит, в основном, посиндромный характер с включением ноотропов и, при необходимости, антиконвульсантов. Назначение противоэпилепти-ческих препаратов может в ряде случаев уменьшить когнитивный дефицит и улучшить поведение [18]. Эксперименты на животных с использованием различных моделей синдрома ломкой X-хромосомы расширили знания о патофизиологии страдания и привели к открытию мишеней для лекарственной терапии. В частности обсуждается потенциал противодиабетического препарата метформин [20].
Таким образом, данные «соматического» и «поведенческого» фенотипов при синдроме ломкой X-хромосомы дают возможность заподозрить эту частую причину психического недоразвития. Однако для подтверждения диагноза необходимо проведение специального молекулярно-генетического исследования.
Библиографический список
1. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). URL : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim (accessed: 25.04.2019).
2. Martin J.P., Bell J. A pedigree of mental defect showing sex-linkage // Journal of Neurology and Psychiatry. 1943. Vol. 6, iss. 3-4.
P. 154-157.
3. Lubs H.A. A marker X chromosome // American Journal of Human Genetics. 1969. Vol. 21, iss. 3. P. 231-244.
4. Harrison C.J., Jack E.M., Allen T.D., Harris R. The fragile X: A scanning electron microscope study // Journal of Medical Genetics. 1983. Vol. 20, iss. 4. Р. 280-285. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/jmg.20.4.280
5. Pugin A., Faundes V., Santa María L. et al. Clinical, molecular, and pharmacological aspects of FMR1-related disorders // Neurología (English Edition). 2017. Vol. 32, iss. 4. P. 241-252. DOI: https://doi.org/10.1016/j.nrl.2014.10.009
6. Sullivan S.D., Welt C., Sherman S. FMR1 and the continuum of primary ovarian insufficiency // Seminars in Reproductive Medicine. 2011. Vol. 29, iss. 4. P. 299-307. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0031-1280915
7. Jacquemont S., Hagerman R.J., Hagerman P.J., LeeheyM.A. Fragile-X syndrome and fragile X-associated tremor/ataxia syndrome: two faces of FMR1 // The Lancet Neurology. 2007. Vol. 6, iss. 1. P. 4555. DOI: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(06)70676-7
8. Иллариошкин С.Н. Заболевания, обусловленные экспансией тан-демных микросателлитных повторов // Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. Н.П. Бочкова, Е.К. Гинтера,
B.П. Пузырева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. С. 511-537.
9. Berry-Kravis E., Raspa M., Loggin-Hester L. et al. Seizures in Fragile X syndrome: Characteristics and comorbid diagnoses // American Journal on Intellectual and Developmental Disabilities. 2010. Vol. 115, iss. 6. P. 461-472. DOI: https://doi.org/10.1352/1944-7558-115.6.461
10. Зеленова М.А., Юров Ю.Б., Ворсанова С.Г., Юров И.Ю. Психологические аспекты генетических синдромов, ассоциированных с аутизмом и умственной отсталостью // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2015. № 12(10).
C. 1870-1876.
11. Dierssen M., Herault Y., EstivillX. Aneuploidy: From a Physiological Mechanism of Variance to Down Syndrome // Physiological Reviews. 2009. Vol. 89, iss. 3. P. 887-920. DOI: https://doi.org/10.1152/physrev.00032.2007
12. Hall S.S., Burns D.D., LightbodyA.A., ReissA.L. Longitudinal Changes in Intellectual Development in Children with Fragile X Syndrome // Journal of Abnormal Child Psychology. 2008. Vol. 36,
iss. 6. Р. 927-939. DOI: https://doi.org/10.1007/s10802-008-9223-y
13. Горбачевская Н.Л. Современные подходы к диагностике и лечению когнитивных нарушений у детей и взрослых // Психологическая наука и образование. 2010. № 5. С. 268-275.
14. Тюшкевич С.А. Особенности поведения и когнитивных нарушений у детей и подростков с синдромом умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х: автореф. дис. ... канд. пси-хол. наук. М., 2010. 27 с.
15. Huddleston L.B., Visootsak J., Sherman S.L. Cognitive aspects of Fragile X syndrome // Wiley Interdisciplinary Reviews: Cognitive Science. 2014. Vol. 5, iss. 4. Р. 501-508. DOI: https://doi.org/10.1002/wcs. 1296
16. Zaky E.A. Genotype-Phenotype Correlates in Fragile X Syndrome // Journal of Child and Adolescent Behavior. 2018. Vol. 6, iss. 1. URL: https://www.omicsonline.org/open-access/genotypephenotype-correlates-in-fragile-x-syndrome-2375-4494-1000368-98502.html (accessed: 25.04.2019). DOI: https://doi.org/10.4172/2375-4494.1000368
17. Малов А.Г. Нейропсихологические расстройства при синдроме Ретта // Социальные и гуманитарные науки: теория и практика. 2018. № 1(2). С. 799-804.
18. Калашникова Т.П., Малов А.Г., Основина Т.А. Эпилептическая энцефалопатия при синдроме Мартина-Белл (клиническое наблюдение) // Уральский медицинский журнал. 2017. № 9(153). С. 50-53.
19. Кузнецова Е.Б., Стрельников В.В., Танас А.С. и др. Технология комплексной ДНК-диагностики синдрома ломкой Х-хромосомы // Медицинская генетика. 2018. Т. 17, № 6. С. 18-23. DOI: https://doi.org/10.25557/2073-7998.2018.06.18-23
20. GantoisI., Popic J., KhoutorskyA., Sonenberg N. Metformin for Treatment of Fragile X Syndrome and Other Neurological Disorders // Annual Review of Medicine. 2019. Vol. 70, iss. 1. Р. 167-181. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-med-081117-041238
NEUROPSYCHOLOGICAL DISORDERS IN FRAGILE X SYNDROME
A.G. Malov
Perm State University, Perm State Medical University named after E.A. Wagner
Fragile X syndrome is a hereditary disease that ranks second in frequency after Down syndrome among hereditary forms of mental retardation in boys. It is caused by the expansion of trinucleotide repeats «cytosine-guanine-guanine» in the promoter region of the FMR1 gene. Its somatic phenotypic features are: an elongated face with a high forehead and large protruding ears, hypermobility of the joints and macroorchidism that occurs in adolescence. The behavioral phenotype for this disease is represented by a combination of neuropsychological syndromes of mental retardation of varying severity, autism and attention deficit hyperactivity. Manual stereotypes, increasing with age, complement the clinical picture. These somatic and behavioral phenotypes make it possible to suspect the syndrome of fragile X chromosome. However, a specific molecular genetic study is required to confirm the diagnosis.
Keywords: hereditary forms of mental retardation, fragile X syndrome, FMR1 gene.
