Нейропротекторные эффекты кортексина у крыс с различной устойчивостью к гипоксии при хронической ишемии головного мозга Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ПСИХОНЕИРОФАРМАКОЛОГИЯ

1-2248

Резюме

При хронической ишемии функционально-метаболические изменения головного мозга и степень их восстановления зависят от индивидуальной устойчивости к острой гипоксии, что требует избирательной фармакологической коррекции. Применение кортексина (1 мг/кг) в течение 7 суток после окклюзии общих сонных артерий снижает выраженность неврологических поведенческих и метаболических нарушений у высоко-и низкоустойчивых к гипоксии крыс и увеличивает их выживаемость в постишемическом периоде.

Павлова Т.В., Зарубина И.В., Лукк М.В., Шабанов П.Д. Нейропротекторные эффекты кортексина у крыс с различной устойчивостью к гипоксии при хронической ишемии головного мозга // Психофармакол. биол. наркол. 2008. Т. 8, № 1-2 (Ч. 1). С. 1-2248-1-2254.

Ключевые слова

ишемия мозга; гипоксия; нейропротекция; кортексин; поведение; перекисное окисление липидов; крысы

© Т.В. ПАВЛОВА, И.В. ЗАРУБИНА, М.В. ЛУКК, П.Д. ШАБАНОВ, 2008

Военно-медицинская академия МО РФ; акад. Лебедева ул., 6, Санкт-Петербург, 194044, Россия

нейропротекторные эффекты кортексина у крыс с различной устойчивостью к гипоксии при хронической ишемии головного мозга

ВВЕДЕНИЕ

Хроническая ишемия мозга, или дисциркуляторная энцефалопатия, — это синдром прогрессирующего многоочагового или диффузного поражения головного мозга, проявляющийся клинически неврологическими, нейропсихологическими и/или психическими нарушениями, обусловленный хронической сосудистой мозговой недостаточностью и/или повторными эпизодами острых нарушений мозгового кровообращения.

Патогенез поражения церебральных структур при хронической ишемии головного мозга заключается в последовательном нарастании комплекса патобиохимических расстройств, обусловленных снижением уровня кислорода артериальной крови и воздействием интермедиатов недоокисленного кислорода [3]. При этом окислительный стресс играет роль активного механизма деструкции мембран и гибели нейронов, что является основанием для дальнейшего поиска новых фармакологических средств, способных корректировать уровень свободнорадикальных метаболитов в мозге при ишемических состояниях.

Несмотря на наличие универсальных закономерностей, процесс церебральной ишемии во многом индивидуален и особенности его течения определяются тяжестью предшествовавшей хронической ишемии головного мозга, фоновым состоянием метаболизма мозга, статусом и реактивностью нейроиммуно-эндокринной системы. Известно, что степень восстановления метаболизма и функций высшей нервной деятельности после экстремальных воздействий зависит, в частности, от индивидуальной устойчивости организма к острой гипоксии [4]. Различия в чувствительности к гипоксии выявляются в широком круге функционально-метаболических параметров и сохраняются на системном, тканевом, клеточном и субклеточном уровнях. Исследование функционально-метаболических особенностей индивидуальной устойчивости

организма к ишемии головного мозга следует рассматривать как важный и необходимый этап использования в практической медицине. В свою очередь это требует всестороннего изучения эффективности фармакологических препаратов, применяемых с лечебной целью при ишемии мозга, в зависимости от индивидуальной устойчивости организма к действию гипоксического фактора и ее повышения в постише-мическом периоде.

Проблеме фармакотерапии последствий ишемии головного мозга на различных этапах постишеми-ческого периода посвящено множество экспериментальных и клинических исследований. Однако работы, рассматривающие вопросы индивидуальной чувствительности больных к назначаемой им терапии, практически отсутствуют. В то же время существенной проблемой лечения расстройств мозга после ишемии являются различия между людьми в лекарственном ответе и нежелательные эффекты препаратов. В связи с этим лекарственная терапия должна проводиться с учетом индивидуальной чувствительности пациентов к фармакологическим препаратам, а также индивидуальной резистентности к воздействиям внешней среды, в том числе к кислородной недостаточности.

Учитывая сложность патогенетических механизмов хронической ишемии головного мозга, выбор терапевтического воздействия не представляется возможным свести до какого-либо единственного лекарственного или физического фактора, поскольку в процессе лечения необходимо достичь нормализации системного и мозгового кровообращения, скорректировать нарушения различных видов обмена мозговой ткани, состояние гемореологии и гемокоагуляции [12]. Лечение хронической ишемии мозга включает воздействия, направленные на основное заболевание, на фоне которого развивается дисциркуляторная энцефалопатия (атеросклероз, артериальная гипертония, васкулиты и др.), коррекцию основных синдромов, воздействие на церебральную гемодинамику, метаболическую терапию [1].

Вместе с тем многие существенные проблемы, касающиеся разработки эффективных способов предупреждения развития и замедления темпов прогрессирования хронической ишемии мозга, остаются далекими от полного разрешения. В настоящее время, механизмы вторичного повреждения мозга рассматриваются как потенциально обратимые [5]. Здесь на первый план выходит вторичная нейропротекция, направленная на уменьшение степени выраженности отдаленных последствий ишемии [3]. Перспективное направ-

ление терапии последствий ишемии мозга также связано с применением нейроспецифических пептидов. Фармакологические средства пептидной структуры обладают высокой биодоступностью для тканей мозга и проявляют широкий спектр когнитивных и ней-ропротективных эффектов [10]. Широкий спектр действия нового пептидного препарата кортексина, а именно ноотропное и нейропротективное, позволяет ожидать высокий лечебный эффект от его применения при хронической ишемии головного мозга у особей с различной устойчивостью к гипоксии. В то же время в литературе отсутствуют работы, посвященные исследованию эффективности кортексина у типизированных по признаку генетически детерми-рованной устойчивости к гипоксии особей. Важное значение в патогенезе хронической ишемии головного мозга при индивидуальной резистентности к недостатку кислорода послужило основанием для исследования в настоящей работе эффективности нейропротекции с помощью пептидных препаратов при хронической ишемии головного мозга у животных с различной индивидуальной устойчивостью к гипоксии.

Целью настоящей работы явилось изучение фармакологическая коррекция кортексином функционально-метаболических нарушений головного мозга у высоко- и низкоустойчивых к гипоксии животных при хронической ишемии головного мозга.

МЕТОДИКА

Опыты проведены на белых беспородных крысах-самцах массой 160—180 г (по 10 животных в каждой изучаемой группе). Предварительно всех животных разделяли по устойчивости к острой гипоксии, поднимая их в барокамере на высоту 12 000 м со скоростью 50 м/с и экспозицией на высоте до возникновения агонального дыхания. Животные, выдерживающие воздействие гипоксии в течение 5—10 мин считались низкоустойчивыми (НУ), более 10 мин — высокоустойчивыми (ВУ). Неполную ишемию мозга моделировали, перевязывая под кратковременным тиопенталовым наркозом общие сонные артерии. Исследованы 3 группы, в каждой из которых были подгруппы высоко- и низкоустойчивых животных: 1-я (контрольная) — ложнооперированные животные; 2-я — животные, перенесшие ишемию; 3-я — животные, получавшие кортексин. Препарат вводили сразу после окклюзии общих сонных артерий и далее на протяжении 7 суток внутрибрюшинно в дозе 1 мг/кг массы тела. Контрольным животным вводили в равном объеме 0,9 % раствор натрия хлорида.

1-2249

Неврологический статус у крыс после окклюзии общих сонных артерий оценивали по шкале stroke-index McGrow в модификации И.В. Ганнушкиной 1-2250 (1996). Для регистрации мышечного тонуса использовали тест подтягивания на горизонтальной перекладине [2].

Целостность физиологической реакции крыс в по-стишемическом периоде, оценивали в тесте «открытого поля» и «приподнятого крестообразного лабиринта» с учетом ориентировочно-исследовательского эмоционального, тревожного и двигательного компонентов по поведенческому атласу для грызунов [8]. Оценку когнитивных функций проводили в стандартной челночной камере по выработке условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ). Антидепрессивные эффекты кортексина оценивали спустя сутки после изучения УРПИ в тесте Порсолта [15].

О процессах перекисного окисления липидов в правом и левом полушариях судили по содержанию диеновых конъюгатов и малонового диальдегида в замороженных в жидком азоте тканях, о функциях антиоксидантных систем — по активности супер-оксиддисмутазы, содержанию восстановленного глу-татиона [11].

Результаты исследований обрабатывали статистически по общепринятым методам с использованием t-критерия Стьюдента.

Исследования осуществлялись в соответствии с «Руководящими методическими материалами по экспериментальному и клиническому изучению новых лекарственных средств», «Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных (1985) и «Правилами лабораторной практики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ от 2003 г. № 267) [12].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В контрольной группе животных, где вместо пептидных препаратов вводили физиологический раствор, у 95 % животных наблюдалось тяжелое и сред-нетяжелое течение экспериментальной ишемии мозга. На 3 сутки после окклюзии общих сонных артерий при оценке неврологических отклонений у 70—100 % различных по устойчивости к гипоксии крыс наблюдались умеренные неврологические нарушения в виде вялости и замедленности движений. В группе ложнооперированных крыс эти нарушения были отмечены у 15 % высокоустойчивых и 30 % низкоустойчивых особей. Выраженных неврологи-

ческих нарушений, проявляющихся в виде манежных движений по кругу и параличей конечностей, в группе ложнооперированных животных не наблюдалось. У высокоустойчивых животных с ишемией мозга манежные движения были отмечены в 45 % , а у низкоустойчивых — в 60 % случаев, парезы — в 30 и 40 %, параличи — 10 и 20 % случаев. На 3 сутки после окклюзии общих сонных артерий ослабление мышечного тонуса отмечалось у 50 % высокоустойчивых крыс и у 70 % низкоустойчивых животных, а на 7 сутки соответственно у 40 и 50 % животных. Следует отметить, что выраженность неврологических нарушений была более выраженной в группе низкоустойчивых крыс.

Введение животным кортексина после окклюзии общих сонных артерий на 3 сутки сопровождалось снижением выраженности неврологических нарушений (табл. 1). При введении кортексина у 50—45 % высокоустойчивых и 70 — 60 % низкоустойчивых крыс наблюдалась замедленность движений и слабость конечностей. У высокоустойчивых крыс, получавших кортексин, на 3 сутки ослабление мышечного тонуса наблюдалось у 42 % особей и у 65 % низкоустойчивых животных. На 7 сутки после введения кортексина ослабление мышечного тонуса наблюдалось у 30 % высокоустойчивых и у 40 % низкоустойчивых крыс. Применение кортексина в постишемическом периоде уменьшало число погибших крыс. На 3 сутки после ишемии на фоне действия кортексина выживаемость высокоустойчивых крыс составляла 34 %, низкоустойчивых крыс — 53 %, на 7 сутки — 52 и 62 % соответственно.

В постишемическом периоде существенную роль играет генетически детерминированный тип обмена, который проявляется у высокоустойчивых и низкоустойчивых к гипоксии особей в различиях поведенческих реакций и метаболических характеристик. До окклюзии общих сонных артерий фенотипически разнородные по устойчивости к гипоксии крысы проявляли различные поведенческие реакции. При тестировании в «открытом поле» и «приподнятом крестообразном лабиринте» высокоустойчивые животные демонстрировали преимущественно уравновешенный тип поведения, у низкоустойчивых животных наблюдалась более выраженная локомоторная, поисковая активность и тревожность. Характер поведенческих реакций у ложнооперированных животных был сходным с ин-тактными животными.

В постишемическом периоде у крыс обеих групп снижалась спонтанная двигательная активность. Высокоустойчивые животные сохраняли такие элементы поведения как «обнюхивание», «движение

Таблица 1

Влияние кортексина на неврологический дефицит (по шкале McGrow) у крыс на 3 сутки после ишемии головного мозга, п = 10

Неврологический симптом Ложнооперированные Ишемия Ишемия + Кортексин

ВУ НУ ВУ НУ ВУ НУ

Вялость, замедленность движений 18 30 70 а 100 а 50 6 70 6

Слабость конечностей (начальная) 15 25 80 а 90 а 45 6 60 6

Манежные движения 0 0 45 а 60 а 30 6 40 6

Парез 1-4 конечностей 0 0 30 а 40 а 20 6 10 6

Паралич 1-4 конечностей 0 0 10 а 20 а 0 0

Примечание: приведено количество животных с различной неврологической симптоматикой (%): а — достоверные различия (р < 0,05) по сравнению с ложнооперированными животными; б — по сравнению с ишемией.

на месте», «локомоция». Низкоустойчивые крысы были заторможены и утрачивали способность к исследовательской активности, что свидетельствует о дезинтеграции отдельных компонентов целостной поведенческой реакции.

Известно, что угнетение ориентировочно-исследовательской активности и снижение подвижности животных с одновременным повышением эмоциональной реактивности и тревожности характерно для различных стрессовых ситуаций [6]. У низкоустойчивых крыс снижались вегетативные проявления эмоциональности, у высокоустойчивых животных, напротив, показатели эмоциональности возрастали.

Животные обеих групп в постишемическом периоде на протяжении всего периода наблюдений проявляли высокую степень тревоги. У высокоустойчивых и, особенно у низкоустойчивых к гипоксии животных, увеличивалось время иммобилизации на фоне снижения активного плавания, регистрируемые в тесте Порсолта, что указывает на формирование у них депрессивного состояния. После двухсторонней окклюзии общих сонных артерий у высокоустойчивых и у низкоустойчивых к гипоксии животных нарушалось способность к обучению, что выражалось в достоверном снижении латентного периода условного рефлекса пассивного избегания по сравнению с его уровнем у ложно-оперированных животных. Причем нарушение мне-стических функций в большей степени было выражено у низкоустойчивых к гипоксии животных. Таким образом, в постишемическом периоде важное значение имеет резистентность организма к острой гипоксии.

На фоне действия кортексина число пересеченных квадратов «открытого поля» на 3 сутки воз-

растало по сравнению с нелеченными крысами у высокоустойчивых особей на 23 %, у низкоустойчивых — на 31 %, на 7 сутки пересечение квадратов увеличивалось у высокоустойчивых на 45 %, у низкоустойчивых на 107 %. Вертикальная активность на фоне действия кортексина возрастала на 3 сутки у высокоустойчивых крыс на 47 %, у низкоустойчивых на 138%, а на 7 сутки — на 55 и 125 % соответственно. На 3 сутки после ишемии кортек-син увеличивал число выходов в центр «открытого поля» у высокоустойчивых животных на 62 %, у низкоустойчивых на 38 %, а на 7 сутки — на 155 и 78 % соответственно. Известно, что в тесте «чужак—резидент» кортексин активирует индивидуальное поведение крыс и умеренно повышает их агрессивность [7].

Изменялись и показатели исследовательской активности, регистрируемые по числу заглядываний животными в отверстия-норки «поля». Животные с высокой устойчивостью к гипоксии, получавшие кор-тексин, на 3 сутки после ишемии заглядывали в норки в 2 раза больше, а низкоустойчивые — на 91 %, чем крысы без препарата. На 7 сутки после ишемии число заглядываний в норки увеличивалось у высокоустойчивых животных на 167 %, у низкоустойчивых на 113 %.

Применение кортексина на 3 сутки после ишемии у высокоустойчивых животных достоверно не изменяло число актов груминга, их продолжительность и число болюсов дефекации, хотя и наблюдалась тенденция к снижению этих показателей. В группе низкоустойчивых крыс на фоне действия кортексина число актов груминга увеличивалось на 60 %, их продолжительность возрастала на 33 %, а число болюсов дефекации — на

88 % (р < 0,05). На 7 сутки после ишемии сходная динамика показателей эмоциональной активности различных по устойчивости к гипоксии животных ' на фоне кортексина сохранялась.

Наряду с эмоциональным статусом животных на фоне лечения пептидными препаратами изменялись и параметры тревожности. Применение кортексина на 3 сутки после ишемии достоверно увеличивало время нахождения в открытом рукаве «приподнятого крестообразного лабиринта» у высокоустойчивых крыс в 5 раз и у низкоустойчивых — в 8 раз. На 7 сутки после ишемии высокоустойчивые животные, получавшие кортексин, находились в открытом рукаве лабиринта на 150 %, а низкоустойчивые на 175 % больше, чем нелеченные крысы. При этом время их нахождения в закрытом рукаве лабиринта снижалось на 3 сутки на 29 и 11 %, а на 7 сутки на 42 и 25 % соответственно. На фоне действия кортексина увеличивалось количество выглядываний из рукавов лабиринта на 3 сутки у высокоустойчивых крыс на 42 % и у низкоустойчивых на 260 %, а на 7 сутки в 2 и 4 раза соответственно. Наряду с этим увеличивались выходы животных в центр лабиринта и количество свешиваний с его краев. Сходную динамику имели показатели выглядываний из закрытого рукава лабиринта, выходов в его центр и свешива-ний с края платформы лабиринта. Следует отметить, что на фоне действия кортексина к концу периода наблюдений показатели, характеризующие уровень тревожности крыс обеих групп, достоверно отличались от ложнооперированных животных. В то же время известно, что при введении интактным крысам кортексина уровень тревоги у животных возрастает, что, по мнению авторов, обусловлено наличием у препарата психостимулирующего действия [7].

Наряду с этим, исследования психосоматического статуса и психофизиологических показателей у ликвидаторов аварий с астеноипохондрическим синдромом свидетельствуют, что после лечения кортексином достоверно улучшаются показатели концентрации и устойчивости внимания, оперативной памяти и мышления, гемодинамики мозга, снижается эмоциональное напряжение [14].

Введение кортексина в течение 7 суток после окклюзии общих сонных артерий способствовало сохранению УРПИ в обеих группах, различных по устойчивости к гипоксии животных, по сравнению с ишемизированными крысами. Латентный период пассивного избегания на 2 день обучения у высокоустойчивых крыс составил 144 ± 15 с, у низкоустойчивых — 132 ± 12 с. На 3 день тестирования латентный период у высокоустойчивых крыс составлял 156 ± 14 с, у низкоустойчивых — 144 ± 15 с. На фоне действия кортексина в обеих группах животных достоверных изменений показателей, определяемых в тесте Порсолта, не наблюдалось, что свидетельствует об отсутствии у кортексина антидепрессивных эффектов.

Исходно различные по устойчивости к гипоксии животные отличались и по метаболическим показателям в головном мозге, и у низкоустойчивых крыс уровень продуктов липопероксидации был выше, а показатели антиоксидантной системы ниже, чем у высокоустойчивых. Ишемия головного мозга на 3 сутки сопровождалась достоверным повышением в мозге высокоустойчивых и низкоустойчивых крыс содержанием диеновых коньюгатов в 3 и 3,3 раза, малонового диальдегида 4,9 и 5,7 раза. По сравнению с ложно-оперированными животными на 3 сутки после ишемии наблюдалось достоверное снижение активности супероксиддисмутазы у высокоустойчивых крыс на

Таблица 2

Влияние кортексина на содержание продуктов перекисного окисления липидов в головном мозге крыс после ишемии (М ± т, п = 10)

Группы крыс Диеновые конъюгаты, мкмоль/г ткани Малоновый диальдегид, нмоль/г ткани

3 суток 7 суток 3 суток 7 суток

Ложнооперированные ВУ 25,00 ± 0,75 а 24,1 ± 1,2 10,7 ± 0,5 10,4 ± 0,5

НУ 35,2 ± 1,2 33,9 ± 1,4 12,7 ± 0,5 12,8 ± 0,5

Ишемия ВУ 75,5 ± 1,13 а 65,2 ± 0,2 а 52,8 ± 0,7 а 44,2 ± 0,4 а

НУ 88,2 ± 1,2 а 76,2 ± 0,2 а 72,2 ± 1,2 а 65,2 ± 0,2 а

Ишемия + кортексин ВУ 54,9 ± 1,2 а 47,5 ± 1,2 а6 30,9 ± 1,2 а 34,5 ± 1,2 а6

НУ 69,7 ± 1,2 а6 57,4 ± 0,2 а6 39,7 ± 1,2 а6 42,4 ± 0,2 а6

Примечание: а — достоверные различия (р < 0,05) по сравнению с ложнооперированными животными: б — по сравнению с ишемией.

Таблица 3

Влияние кортексина на активность антиоксидантных систем в головном мозге крыс после ишемии (М ± т, п= 10)

Группы крыс Супероксиддисмутаза, Ед/мг белка Восстановленный глутатион, мкмоль/г ткани

3 суток 7 суток 3 суток 7 суток

Ложнооперированные ВУ 3,15 ± 0,15 3,18 ± 0,14 40,11 ± 0,88 40,54 ± 0,86

НУ 2,17 ± 0,13 2,14 ± 0,12 25,22 ± 0,88 25,34 ± 0,88

Ишемия ВУ 0,73 ± 0,12 а 1,59 0,2 а 18,73 ± 0,77 20,22 ± 0,42 а

НУ 0,32 ± 0,2 а 0,65 0,2 а 7,12 ± 0,88 а 12,12 ± 0,22 а

Ишемия + кортексин ВУ 1,29 ± 1,2 а 2,11 ± 1,2 а6 21,61 ± 0,32 а 27,58 ± 0,32 а6

НУ 0,56 1,2 а6 1,04 0,2 а6 9,37 0,42 а6 17,74 0,24 а6

Примечание: а — достоверные различия (р < 0,05) по сравнению с ложнооперированными животными; б — по сравнению с ишемией.

77 %, у низкоустойчивых — на 85 %, содержания жирорастворимых антиоксидантов на 70 и 82 %, БИ-групп — на 69 и 88 %, а также восстановленного глутатиона на 53 и 72 %. На 7 сутки после окклюзии общих сонных артерий повышенный уровень продуктов перекисного окисления липидов на фоне сниженной активности антиоксидантных систем в мозге крыс обеих групп сохранялся и был более выражен у низкоустойчивых животных. Подобные метаболические различия могут иметь решающее значение в условиях ишемии мозга. Так, в работе Б. Опитц и К. Ю. Сар-кисой [9] убедительно показано, что степень активации перекисного окисления липидов при ишемии и исход последней, благоприятный или негативный, зависит во многом от предшествующего состояния процессов липопероксидации в здоровом мозге.

Применение в постишемическом периоде кортек-сина сопровождалось снижением уровня липопероксидации и активацией антиоксидантных систем в мозге крыс обеих групп (табл. 2). Введение кортексина в течение 3 суток после ишемии приводило к снижению содержания диеновых конъюга-тов в мозге высокоустойчивых и низкоустойчивых крыс на 27 и 21 % и малонового диальдегида — на 42 и 45 % соответственно (р < 0,05). На 7 сутки после ишемии на фоне действия кортексина содержание диеновых конъюгатов в мозге крыс обеих групп в процентном отношении сохраняло ту же тенденцию, а содержание малонового диальдегида снижалось у высокоустойчивых крыс на 22 %, у низкоустойчивых на 35 %. На фоне действия кортексина на 3 сутки активность супероксиддисмута-зы в мозге высокоустойчивых крыс возрастала 77 %, низкоустойчивых на 75 %, а на 7 сутки — на 33 и 60 % (табл. 3). Содержание восстановленно-

го глутатиона возрастало на 3 сутки у высокоустойчивых животных на 15 %, у низкоустойчивых на 32 %, а на 7 сутки — на 36 и 46 % (р < 0,05). Следует отметить, что на фоне действия кортексина уровень продуктов перекисного окисления липидов и активность антиоксидантных систем достоверно отличался от значений в группе ложнооперированных животных.

Таким образом, при выборе средств фармакологической коррекции последствий хронической ишемии головного мозга необходимо учитывать индивидуальную чувствительность организма к гипоксии, которая определяет степень тяжести пост-ишемических функционально-метаболических изменений. Уменьшение степени выраженности неврологических, поведенческих и метаболических нарушений на фоне действия кортексина определяет его использование для повышения эффективности нейропротективной терапии хронического ишемичес-кого повреждения головного мозга.

ЛИТЕРАТУРА

1. Виленский Б.С., Одинак М.М., Вознюк И.А., Яни-шевский С.Н. Ишемия мозга. Нейропротективная терапия: дифференцированный подход. СПб., 2002. 76 с.

2. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Методические указания по изучению транквилизирующего (ан-ксиолитического) действия фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000. С. 126-130.

3. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001. 328 с.

4. Зарубина И.В., Шабанов П.Д. Молекулярная фармакология антигипоксантов. СПб.: Н-Л, 2004. 368 с.

5. Зозуля Ю.А., Барабой В.А., Сутковой Д.А. Сво-боднорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга. М.: Знание, 2000. 344 с.

6. Исмаилова Х.Ю., Агаев Т.М., Семенова Т.П. Индивидуальные особенности поведения. Баку: Ну-лан, 2007. 229 с.

7. Лебедев А.А., Стеценко В.П., Лавров Н.В., Шабанов П.Д. Сравнение центральных и системных эффектов нейропептидов // Психофармакол. биол. наркол. 2007. Т. 7, Спец. Вып., Ч. 1. С. 1-1763-1-1763.

8. Михеев В.В., Шабанов П.Д. Фармакологическая асимметрия мозга. СПб.: Элби-СПб, 2007. 384 с.

9. Опитц Б., Саркисова К.Ю. Межполушарная ас-симетрия ПОЛ у крыс с разным типом поведения как прогностический показатель их устойчивости к церебральной ишемии и эффективности проти-воишемического действия субстанции Р // Докл. АНУ. 1996. Т. 346, № 2. С. 275-277.

10. Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А., Середенин С.Б. Оригинальный ноотропный и ней-ропротективный препарат // Эксперим. и клин. фармакол. 2002. Т. 65, № 5. С. 66-72.

11. Путилина Ф.Е., Галкина О.В., Ещенко Н.Д., Ди-же Г.П. и соавт. Практикум по свободнорадикаль-ному окислению. СПб.: СПбГУ, 2006. С. 3-10.

12. Руководящие методические материалы по экс-

периментальному и клиническому изучению новых лекарственных средств. М., 1984. 192 с.

13. Табеева Г.Р. Патогенетическая терапия хронической ишемии мозга // Неврол. и нейрохирургия. 2006. Т. 31, № 7. С. 20-25.

14. Цыган В.Н., Мокеева Е.Г., Антонов М.М., Ким А.Ф. Возможности пептидов в нормализации доминантности полушарий при психосоматической патологии // Психофармакол. биол. наркол. 2007. Т. 7, Спец. Вып. Ч. 2. С. 2-2004-2-2004.

15. Porsolt R.D., Lenegre A. Behavioral models of depression // Exper. Approaches to Anxiety and Depression / Eds Elliot J.M., Heal D.J., Marsden C.A. N.Y.: John Willey & Sons. 1992. P. 73-85.

Pavlova T.V., Zarubina I.V., Lukk M.V., Shabanov P.D. Neuroprotective Effects of Rats with Different Resistance to Hypoxia in Chronic Ischemia of the Brain // Psychopharmacol. Biol. Narcol. 2008. Vol. 8, N 1-2 (Pt. 1). P. 2-2248-2-2254.

Military Medical Academy; 6, acad. Lebedeva st., St.-Petersburg, 194044, Russia

Summary: Both the functional and metabolic changes of the brain and the degree of their recovery in chronic brain ischemia depend on individual resistance to an acute hypoxia that suggests a selective pharmacological correction. Cortexin (1 mg/kg) within 7 days after occlusion of both carotid arterias reduces neurological, behavioral and metabolic disorders in high and low resistant to hypoxia rats and increases time of their life.

Key words: brain ischemia; neuroprotection; cortexin; behavior; lipid peroxidation; rats

Электронная копия статьи. © Архив

http://www.psychopharmacology.ru

http://www.elibrary.ru

(стоимость коммерческого доступа в режиме full text — 55 руб./год)