CC BY
43 3 V :-
лекция
НЕЙРОИММУНОЛОГИЯ В ОНКОЛОГИИ: ВОЗДЕЙСТВИЕ СТРЕССА НА БОЛЕЗНЬ
A. Солопова, доктор медицинских наук, профессор, Л. Идрисова, кандидат медицинских наук,
Е. Чуканова,
B. Алипов
Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет) E-mail: antoninasolopova@yandex.ru
Стресс отрицательно влияет на иммунную систему, потенцируя опухолевый рост, ухудшая прогноз для онкологических больных. Психотерапия помогает справиться с этой проблемой, в том числе нормализуя гормональный баланс и иммунитет.
Ключевые слова: онкология, психосоматика, психотерапия, нейроимму-нология, пререабилитация, онкореабилитация.
Проблемы, связанные с онкологическими заболеваниями, особенно актуальны, так как заболеваемость злокачественными новообразованиями растет с каждым годом. Так, по прогнозам ВОЗ, число вновь зарегистрированных случаев к 2020 г. возрастет до 20 млн, а смертность — до 12 млн. Большое число летальных исходов среди онкологических больных связано не только с послеоперационными осложнениями, но и с добровольным уходом из жизни пациентов с хроническим болевым синдромом и депрессией.
Одной из причин такой высокой заболеваемости является недостаточное зачастую внимание, уделяемое при обсуждении проблемы онкопатологии, психологическому фактору, способствующему развитию злокачественных новообразований и их рецидивированию впоследствии. Понимание психологически опосредованных механизмов канцерогенеза может стать шагом на пути к эффективному лечению и, что важнее, способствовать созданию действенных программ профилактики онкологических заболеваний.
Наиболее подробно подобные механизмы объясняет психонейроиммунология. Она изучает влияние психологических факторов и функционирования мозга на состояние иммунной системы и позволяет определить, посредством каких механизмов личностные особенности могут влиять на иммунный ответ, каково воздействие этих особенностей на развитие различных заболеваний, в том числе онкологических.
Центральное место в психонейроиммунологии занимают стресс и его действие на иммунную систему.
Стресс представляет собой неспецифическую реакцию организма на воздействие различных факторов — стрессоров. Стрессоры могут представлять собой как неблагоприятные факторы внешней среды (холод, травмы, инфекционные агенты и т.д.), так и быть психоэмоциональной природы. Важно, что, несмотря на самые разнообразные воздействия, организм реагирует в каждом случае однотипно и неспецифично [1].
В начале ХХ века Уолтер Кеннон ввел понятие «стресс» в психологию и отметил, что на такие разные стимулы, как гнев, голод и боль, организм всегда отвечает повышением концентрации адреналина в крови [2]. Концепцию стереотипного ответа на стрессоры в дальнейшем развил Ганс Селье. Он отметил, что при стрессе любой природы всегда отмечаются 3 реакции: уменьшение лимфатических узлов, гиперплазия надпочечников и появление язв на слизистой оболочке желудка — так называемая «триада Селье» [3]. При воздействии неблагоприятных стимулов в организме запускаются свои специфические реакции в зависимости от модальности (например, потоотделение при воздействии высокой температуры), но в каждом случае происходят место изменения физиологии, указанные Селье [1].
Все изменения при стрессе направлены на адаптацию организма к изменившимся условиям и представляют собой эволюционно древний механизм. Поступающие в нервную систему сигналы от органов чувств активируют симпатико-адреналовую систему, что приводит к активации симпатической нервной системы и секреции гормонов надпочечниками. Мозговое вещество выделяет адреналин и норадреналин, которые вместе с норадреналином из симпатических нервных окончаний вызывают перераспределение кровообращения (расширение сосудов мышц, сердца и сужение сосудов внутренних органов и кожи), расширение бронхов, учащение частоты сердечных сокращений и увеличение минутного выброса крови. Кроме этого, эвакуируется содержимое кишечника и мочевого пузыря [1, 4]. Эти изменения направлены на отражение внешних угроз, которыми для наших предков были хищные животные, борьба за территорию или самку, преодоление препятствий и т.д. [5].
Кроме активации симпатико-адреналовой системы, сигналы об изменении внешней обстановки вызывают секрецию кортиколиберина (кортикотропного рилизинг-гормона — КРГ) и энкефалинов гипоталамусом. Энкефалины представляют собой эндогенные опиаты, обладают аналгезирующим эффектом и повышают настроение. С выработкой энкефа-линов связана потребность некоторых людей в постоянном стрессе (экстремальные виды спорта). В ответ на действие КРГ передняя доля гипофиза секретирует промеланокортин, важнейшим производным которого является адренокортико-тропный гормон (АКТГ). КРГ обладает и прямым нейротроп-ным эффектом, вызывая чувство тревоги, улучшая память и усиливая реакцию на неприятные воздействия. Важно упомянуть, что кортиколиберин подавляет синтез гонадолиберина и половую функцию.
Кроме АКТГ, в стрессовой ситуации гипофиз секретирует окситоцин и антидиуретический гормон. АКТГ, в свою очередь, повышает секрецию кортизола корковым слоем надпочечников, усиливает внимание и улучшает память. Нейротропные эффекты обусловлены необходимостью сфокусироваться на решении возникшей проблемы и хорошо запомнить это решение [4, 5]. Кортизол является главным глюкокортикоидом у человека. Выделяясь в кровь, он взаимодействует с внутриклеточными рецепторами большого количества органов-мишеней и изменяет экспрессию генов. Основным и важным в стрессовой ситуации эффектом кортизола является повышение уровня глюкозы в крови. В тканях организма активируется распад белков до аминокислот, которые в печени подвергаются глюконеогенезу и превращаются в глюкозу. Кроме того, кортизол снижает чувствительность тканей к инсулину и мобилизует глюкозу из гликогена. В краткосрочной перспективе это позволяет
ВРАЧ
9'2017
лекция
увеличить концентрацию глюкозы в крови, чтобы она могла быть утилизирована мышцами и головным мозгом для скорейшего выхода из стрессовой ситуации.
При длительном действии кортизола нарушаются анаболические процессы, наступает кахексия и может развиться стероидный сахарный диабет [6]. Со стороны липидного обмена кортизол мобилизует жирные кислоты из жировых депо и при длительном повышении концентрации приводит к перераспределению жировой ткани. Высокая концентрация глюкозы в крови приводит к синтезу инсулина, однако в разных частях тела жировая ткань имеет разную чувствительность к инсулину и кортизолу. Так, в нижних конечностях преобладают процессы липолиза (низкая чувствительность к инсулину), а на лице и верхней половине туловища — процессы липогенеза («лунообразное лицо», «горб буйвола»). Из положительных эффектов кортизола в стрессовой ситуации следует отметить повышение АД за счет стимуляции синтеза ангиотензиногена. Однако постоянно высокие уровни корти-зола приводят к стойкому повышению АД (стероидная артериальная гипертензия — АГ), а при других формах АГ стрессовая ситуация может вызвать гипертонический криз [7].
Отдельного внимания заслуживает действие кортизола на иммунную систему. Действуя на костный мозг, кортизол стимулирует эритропоэз, но подавляет пролиферацию и созревание клеток лимфоидного ряда. Кроме того, он угнетает синтез эйкозаноидов (простагландинов и лейкотриенов) и запускает апоптоз макрофагов, тем самым подавляя воспаление и иммунные реакции. С эволюционной точки зрения, эти эффекты оправданы: быстрое поступление эритроцитов в кровь на случай кровопотери и снижение повреждения тканей за счет воспаления. Однако длительный стресс приводит к иммуно-супрессии и частым бактериальным и вирусным инфекциям [8]. Интересно, что высокие уровни кортизола стимулируют Т-регуляторные клетки (Тге8) и Т-хелперы 2-го типа (ТИ2), оказывающие иммуносупрессивное действие и стимулирующие рост опухолей [9].
Суммируя сказанное, можно отметить, что, несмотря на биологическую значимость в прошлом, в современном мире гормональная реакция на стресс является негативным фактором в связи с продолжительным действием стрессоров и частой невозможностью их устранения.
Возвращаясь к пациентам с онкопатологией, следует учесть, что как сам диагноз, так и сопутствующие проблемы материального характера оказывают сильное стрессорное влияние.
Во множестве экспериментов было доказано, что хронический стресс у животных способствует ослаблению клеточного и гуморального иммунитета, снижению иммуно-компетенции, а также устойчивости к опухолевому росту и инфекционным заболеваниям. Однако не все продолжительные негативные воздействия представляют собой стрессовую ситуацию. Для трансформации негативного воздействия в хронический стресс необходимо, чтобы к нему невозможно было приспособиться или избежать его, а также невозможно было предсказать результат этого воздействия. Ситуации, отвечающие одному из этих критериев, называются неконтролируемыми.
В 1921 г. Н.Р. Шенгер-Крестовникова воспроизводила ситуацию неконтролируемого стресса у лабораторных собак [10]. Собакам демонстрировали круги и эллипсы и выдавали награду (еда), если собака указывала на круг. На каждом следующем этапе эллипсы становились все более похожими на круги, поэтому с определенного момента собака не могла
понять, где круг, а где эллипс. Невозможность правильно решить задачу и случайность исхода приводили к нарушению когнитивных, аффективных и моторных функций у животных, несмотря на отсутствие каких бы то ни было других негативных воздействий (все собаки получали еду в конце дня, вне зависимости от количества «выигранной» еды во время эксперимента).
Схожие результаты получил М. Селигман в 1967 г. [11]. Собак, разделив на 3 группы, помещали в разные условия. В 1-й и 2-й группе животные получали удар током, 3-я группа была контрольной. Собаки 1-й группы в отличие от 2-й, могли нажатием на педаль остановить действие тока в клетках обеих групп. Таким образом, одни собаки могли влиять на окружающую среду, а действия собак 2-й группы никак не влияли на результат. После серии экспериментов было проведено психологическое тестирование собак всех 3 групп. Их посадили в ящики с перегородкой, из которых можно было легко выпрыгнуть. После подачи тока на дно ящиков собаки 1-й и 3-й групп выпрыгнули, а собаки 2-й группы остались в ящике. Сначала они метались по ящику, затем легли на дно и принялись скулить. Психофизиологические нарушения, вызванные неконтролируемым стрессом, были названы выученной беспомощностью.
В конце ХХ века подобный эффект был экспериментально подтвержден и у людей [12]. Выученная беспомощность характеризуется когнитивным дефицитом и неспособностью отвечать на меняющиеся условия среды, агедонией и пониженным либидо. На физиологическом уровне нарушается регуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, что приводит к избыточной секреции кортизола. В результате развивается иммунодефицит, нарушается анаболический обмен, меняется структура сна. Многие авторы отождествляют выученную беспомощность с депрессией, при которой отмечается схожий спектр психофизиологических изменений [13].
Злокачественные опухоли длительное время клинически не проявляются и часто бывают случайной находкой во время обследования по поводу другой патологии. Наряду с длительным этапом уточняющей диагностики это создает ситуацию неконтролируемого стресса для пациентов. Неконтролируемый стресс продолжается также как до, так и после лечения, поскольку современные схемы терапии не могут дать 100% гарантии безрецидивной выживаемости. В результате у большинства онкологических больных появляется риск развития выученной беспомощности и депрессии.
Как уже было отмечено, кортизол оказывает ряд негативных эффектов на организм человека. Важнейшим из них для пациентов с онкопатологией является иммуносупрессия. Согласно современной парадигме, локальное снижение иммунитета становится ключевым звеном опухолевой трансформации и прогрессии. Главным звеном противоопухолевого иммунитета являются Т-лимфоциты-киллеры (Тк) и система Т-хелперов 1-го типа (ТИ1), обеспечивающих клеточный иммунный ответ. Кортизол подавляет ТЫ и может стимулировать ТИ2, которые отвечают за гуморальный иммунный ответ, не оказывающий противоопухолевого действия. Кроме того, активация кортизолом Те8 усиливает процессы неоангиоге-неза и пролиферацию микроокружения опухоли, потенцируя рост злокачественного узла [14]. Подобные иммунологические эффекты негативно влияют на прогноз у пациентов с онкопатологией и свидетельствуют о необходимости проведения их психореабилитации в качестве профилактики выученной беспомощности и депрессивных состояний.
9'2017
ВРАЧ
лекция
Так как пациенты со злокачественными заболеваниями сталкиваются со множеством проблем, связанных с их социальным положением, физическим, психологическим и эмоциональным состоянием (включая тревожные расстройства и депрессию), в ходе онкореабилитации необходимо восстановление не только физического, но также социального и психологического благополучия. Согласно разным данным, от депрессии страдают 8—24% онкологических больных [15]. Своевременно оказанная психотерапевтическая помощь может существенно сократить этот показатель, о чем свидетельствуют результаты психотерапевтического лечения пациентов со злокачественными новообразованиями. Они подтвердили неопровержимую эффективность такой терапии, позволяющей снизить стресс, уровень тревоги и депрессии, что, в свою очередь, положительно сказывается на состоянии и здоровье человека в целом [16]. Для оказания пациентам помощи в решении этих проблем существует целый спектр психотерапевтических подходов, включающих консультирование, ролевую игру, обучение методам релаксации и копинговым стратегиям.
В большинстве случаев курс психотерапии назначают после проведения противоопухолевого лечения либо не назначают вовсе. Однако именно предоперационный период является особенно тяжелым для онкологических больных [17], а значит психологическую реабилитацию следует начинать сразу с момента постановки диагноза. Существуют данные, подтверждающие, что проведение психотерапии в предоперационный период (т.е. пререабилитация) способствует сокращению периода восстановления после проведенного хирургического вмешательства. Кроме того, исследования показывают, что психотерапия в рамках пререабилитации способствует снижению уровня кортизола [18], ускоряет заживление послеоперационных рубцов и улучшает состояние иммунитета [19, 20].
Стресс является мощным фактором, негативно воздействующим на многие системы организма, в том числе иммунную. Особое значение это влияние приобретает при онкологической патологии, так как большинство таких пациентов подвержены хроническому стрессу, что существенно сказывается на прогнозе и течении заболевания. Психотерапия не только позволяет корректировать психический статус пациента, (что само по себе благоприятно воздействует на качество жизни), но также способствует улучшению иммунного статуса и нормализации гормонального баланса. При этом очень важно приступать к психореабилитации пациента сразу после постановки диагноза, так как психотерапевтическое вмешательство доказанно повышает эффективность проводимого лечения и незаменимо для успешного восстановления пациентов с онкологическими заболеваниями.
Литература
1. Ulrich-Lai Y., Herman J. Neural regulation of endocrine and autonomic stress responses // Nat. Rev. Neurosci. - 2009; 10 (6): 397-409.
2. Cannon W. Physiological regulation of normal states: Some tentative postulates concerning biological homeostatics. In: Pettit A., ed. A. Charles Richet: sesamis, sescollegues, seseleves / Paris, 1926; 91-3.
3. Selye H. A syndrome produced by diverse nocuous agents. 1936 // J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. - 1998; 10 (2): 230-1.
4. Stephens M., Wand G. Stress and the HPA axis: role of glucocorticoids in alcohol dependence // Alcohol Res. - 2012; 34 (4): 468-83.
5. Gorban A., Tyukina T., Smirnova E. et al. Evolution of adaptation mechanisms: Adaptation energy, stress, and oscillating death // J. Theor. Biol. - 2016; 405: 127-39.
6. Coderre L., Srivastava A., Chiasson J. Role of glucocorticoid in the regulation of glycogen metabolism in skeletal muscle // Am. J. Physiol. - 1991; 260 (6 Pt. 1): 927-32.
7. Morris M., Hellman N., Abelson J. et al. Cortisol, heart rate, and blood pressure as early markers of PTSD risk: A systematic review and meta-analysis // Clim. Psychol. Rev. - 2016; 49: 79-91.
8. Straub R. Interaction of the endocrine system with inflammation: a function of energy and volume regulation // Arthritis Res. Ther. - 2014; 16 (1): 203.
9. Segerstrom S., Miller G. Psychological stress and the human immune system: a meta-analytic study of 30 years of inquiry // Psychol. Bull. - 2004; 130 (4): 601-30.
10. Шенгер-Крестовникова Н.Р. К вопросу о дифференцировке зрительных раздражителей // Известия Педагогического научного института им. П.Ф. Лесгафта. - 1921; 3: 1-41.
11. Seligman M. Helplessness, On Depression, Development and Death / New York: W.H. Freeman, 1992: 1980.
12. Langer E., Rodin J. The effects of choice and enhanced personal responsibility for the aged: a field experiment in an institutional setting // J. Pers. Soc. Psychol. - 1976; 34 (2): 191-8.
13. Vollmayr B., Gass P. Learned helplessness: unique features and translational value of a cognitive depression model // Cell Tissue Res. - 2013; 354 (1): 171-8.
14. Roychoudhuri R., Eil R., Restifo N. The interplay of effector and regulatory T-cells in cancer // Curr. Opin. Immunol. - 2015; 33: 101-11.
15. Krebber A., Buffart L., Kleijn G. et al. Prevalence of depression in cancer patients: a meta-analysis of diagnostic interviews and self-report instruments // Psychooncology. - 2014; 23: 121-30.
16. Sheard T., Maguire P. The effect of psychological interventions on anxiety and depression in cancer patients: results of two meta-analyses // Br. J. Cancer. -1999; 80: 1770-80.
17. Lehto R., Cimprich B. Anxiety and directed attention in women awaiting breast cancer surgery // Oncol. Nurs. Forum. - 1999; 26: 767-72.
18. Manyande A., Berg S., Gettins D. et al. Preoperative rehearsal of active coping imagery influences subjective and hormonal responses to abdominal surgery // Psychosom. Med. - 1995; 57: 177-82.
19. Andersen B., Farrar W., Golden-Kreutz D. et al. Stress and immune responses after surgical treatment for regional breast cancer // J. Natl. Cancer Inst. - 1998; 90: 30-6.
20. Andersen B., Farrar W., Golden-Kreutz D. et al. Psycho- logical, behavioral, and immune changes after a psychological intervention: a clinical trial // J. Clin. Oncol. - 2004; 22: 3570-80.
NEUROIMMUNOLOGY IN ONCOLOGY: IMPACT OF STRESS ON DISEASE
Professor A. Solopova, MD; L. Idrisova, Candidate of Medical Sciences; E. Chukanova; V. Alipov
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Stress negatively affects the immune system, by potentiating tumor growth and worsening prognosis in cancer patients. Psychotherapy assists in dealing with this problem, including in normalizing hormonal balance and immunity. Key words: oncology, psychosomatics, psychotherapy, neuroimmunology prerehabilitation, cancer rehabilitation.
6 ВРАЧ 9' 2017
