CC BY
112
Обзоры и лекции
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012 УДК 616.1/.7-02:547.262]-092:612.017.1
НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННЫЕ ЭФФЕКТЫ ЭТАНОЛА В РАЗВИТИИ ПАТОЛОГИИ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ
С. И. Рапопорт1, И. М. Кветной2, А. Н. Ильницкий3 4, К. И. Прощаев5, Н. И. Жернакова5, А. Пожарскис6, Д. С. Медведев4, Г. И. Гурко4, К. В. Перелыгин4
1Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова; 2Институт акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта, Санкт-Петербург; 3Полоцкий государственный университет, Беларусь; 4Институт биорегуляции и геронтологии, Санкт-Петербург; 5Белгородский государственный университет; бУниверситет им. П. Страдиня, Рига, Латвия
Нейроиммуноэндокринология — новая наука, изучающая взаимосвязи трех основных регуляторных систем организма — нервной, эндокринной и иммунной — посредством регуляторных (сигнальных) молекул. Прикладным аспектом нейроиммуноэндокринологии является изучение влияния ряда экзогенных факторов на организм с позиции изменения гомеостаза сигнальных молекул. В статье рассматриваются эффекты и влияния этанола на различные системы органов с точки зрения нейроиммуноэндокринологии.
Кл ючевые слова: нейроиммуноэндокринология, сигнальные молекулы, этанол
NEUROIMMUNOENDOCRINE EFFECTS OF ETHANOL IN THE DEVELOPMENT OF PATHOLOGY OF INTERNAL ORGANS
S. I. Rapoport1, I. M. Kvetnoy2, A. N. Il'nitsky3,4 K. I. Proshchaev5, N. I. Zhernakova5, A. Pozharkis6, D. S. Medvedev4, G. I. Gurko4, K. V. Perelygin4
1 I.M.Sechenov First Moscow State Medical University; 2D.O. Ott Institute of Obstetrics and Gynecology, Sankt-Peterburg; 3 Polotsk State University, Novopolotsk, Belarus; 4 Institute of Bioregulation and Gerontology, Sankt-Peterburg;
5Belgorod State University; T'.Stradin' University, Riga, Latvia;
Neuroimmunoendocrinology is a new science studying the interplay between major regulatory systems (nervous, endocrine, and immune) mediated through regulatory (signal) molecules. Its applied aspects concern elucidation of the influence of various exogenous factors on the organism manifested as alteration of signal molecule homeostasis. Effects of ethanol on organ systems are considered from the standpoint of neuroimmunoendocrinology.
Key words: neuroimmunoendocrinology, signal molecules, ethanol
В последние годы бурное развитие получила нейроиммуноэндокринология — наука, изучающая взаимосвязи трех основных регуляторных систем организма — нервной, эндокринной и иммунной — посредством регуляторных (сигнальных) молекул. Известно, что в каждом органе имеются нервные, иммунные клетки и клетки диффузной эндокринной системы (АРиБ-системы), причем все они продуцируют идентичные пептиды и биогенные амины. Это дало основание объединить нейроны, АРиБ-клетки и иммуноциты в единую диффузную нейроиммуноэндокринную систему.
Прикладным аспектом нейроиммуноэндокриноло-гии является изучение влияния ряда экзогенных факторов на организм с позиции изменения гомеостаза сигнальных молекул. В настоящей статье рассматриваются эффекты и влияния этанола на различные системы органов с точки зрения нейроиммуноэндокринологии [1].
Основные сигнальные молекулы. К основным сигнальным молекулам, которые подлежат широкому обсуждению в литературе в плане влияния этанола, относят фактор некроза опухолей а (ТЫБа), интерлей-кины (1Ь).
ТЫРа имеет патогенетическое значение как имму-номодулятор, оказывает провоспалительное действие, дает проатерогенный эффект, вызывает дисфункцию эндотелия, стимулирует экспрессию других провоспа-лительных цитокинов.
По своему строению ТЫБа представляет собой го-мотример, который приобретает биологически активные свойства при связывании с соответствующими мембранными рецепторами. Принято объединять в единую систему ТЫБа, мембранную и растворимую форму рецепторов для него. Растворимая субстанция рассматривается как маркер атеросклеротического поражения сосудов.
ГЬ-1 синтезируется эндотелиальными клетками, макрофагами, моноцитами, нейтрофилами, глиальными клетками, фибробластами, Т- и В-лимфоцитами. Как сигнальная молекула 1Ь-1 обеспечивает межклеточные взаимодействия, которые в совокупности обусловливают:
• формирование воспалительной реакции посредством экспрессии белков острой фазы воспаления в гепато-цитах;
• активацию нейтрофилов, воздействию на Т-хелперы и стимуляции, таким образом, каскада провоспали-тельных субстанций;
• прямое провоспалительное влияние на эндотелиаль-ные клетки, гладкомышечные клетки и макрофаги;
• усиление адгезии лейкоцитов к эндотелию, обеспечение их миграции через сосудистую стенку;
• стимуляцию экспрессии адгезивных молекул.
1Ь-б синтезируется фибробластами, адипоцитами, лимфоцитами, эндотелиоцитами. Этот интерлейкин является одним из мощнейших факторов, вызывающих
дисфункцию эндотелия, а также стимулирует синтез белков острой фазы.
С позиций нейроиммунных взаимодействий этанол наибольшее влияние оказывает на сердечно-сосудистую систему, печень, легкие, систему иммунитета, кровь и гемостаз, суставную систему, центральную нервную систему (ЦНС), регенерацию тканей [2].
Этанол и сердечно-сосудистая система. Доказана взаимосвязь между повышенным уровнем TNFa и атеросклерозом, сосудистой деменцией и болезнью Альцгеймера, метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2-го типа. IL-6 достоверно влияет на риск возникновения тромбоэмболических осложнений при сердечно-сосудистых заболеваниях. На ранних этапах и в небольших дозах этанол оказывает протективное действие в отношении развития атеросклероза и стабилизации атеросклеротической бляшки за счет снижения продукции этих сигнальных молекул.
При значительном в индивидуальных рамках потреблении этанола включаются прямые механизмы ци-тотоксического влияния, развиваются электролитные нарушения, активируются аутоиммунные процессы, перекисное окисление липидов, происходит накопление этерифицированных жирных кислот, развивается кардиодепрессивный эффект эндотоксинов, цитокинов, оксида азота, что в совокупности приводит к развитию алкогольной болезни сердца [3].
Этанол и патология печени. В результате систематического употребления алкоголя наиболее часто развивается стеатоз печени, острый алкогольный гепатит, алкогольный цирроз. Точные патогенетические механизмы повреждения печени этиловым спиртом пока не установлены, хотя известна значительная роль иммунных нарушений и свободнорадикальных процессов.
Постановка диагноза алкогольной болезни печени базируется на данных анамнеза, повышенном содержании маркеров поражения печени, таких как гамма-глу -тамилтрансфераза, увеличении объема печени, а также на гистологических данных, полученных по результатам биопсии, и высоком содержании иммуноглобулинов класса A. Важнейшим пунктом лечения является полное воздержание от приема алкоголя. Для снижения алкогольной зависимости применяются такие препараты, как акампосат, налтрексон. На поздних стадиях показана трансплантация печени, при остром гепатите — ну-трициальная поддержка, кортикостероиды при отсутствии гастроэнтеральных геморрагий или септического процесса [4].
В последнее время возрастает интерес к генетическим аспектам влияния этанола на печень. TNFa — ключевой медиатор печеночного некровоспаления, повышение его уровня ассоциировано с систематическим употреблением алкоголя. Повышенная продукция TNFa периферическими моноцитами и купферовскими клетками на фоне алкогольной болезни печени, ассоциированная с печеночной функцией и смертностью, продемонстрирована как в эксперименте на животных, так и у больных [5]. Проведено изучение полиморфизма промотера гена TNFa у 150 больных с алкогольным поражением печени и 145 здоровых добровольцев. У лиц со стеатогепатозом имела место редкая аллель (TNFa-A; G(-238) — A) в позиции 238 по сравнению с группой испытуемых без поражения печени [6].
Одним из механизмов алкогольного повреждения печени является воспаление. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что при хроническом потреблении этанола имеется провоспалительная активация, но при остром умеренном потреблении имеет место противовоспалительный эффект. При длительной алкоголизации повышается базовый уровень нуклеарного фактора kappaB (NF-kappaB) в печени у мышей, при остром по-
треблении уменьшается липополисахаридиндуцирован-ная продукция NF-kappaB в печени, а в сыворотке крови индуцируется синтез TNFa. Моноциты крови больных с алкогольным гепатитом продуцируют большие количества TNFa, у здоровых добровольцев на фоне острого потребления алкоголя снижается продукция TNFa, а также других провоспалительных цитокинов [7].
Кроме того, TNFa опосредует многие биологические эффекты эндотоксинов. В эксперименте доказано, что TNFa вызывает повреждение печеночной паренхимы, а также опосредует токсические эффекты гепатотоксина галактозамина. При алкогольной болезни печени часто имеет место эндотоксемия. У 16 больных с алкогольным гепатитом и у 16 здоровых добровольцев были определены уровни TNFa — базальный и липополисахаридин-дуцированный. У 8 из 16 больных с алкогольным гепатитом и у 2 здоровых добровольцев отмечена высокая активность TNFa. После липополисахаридной стимуляции при алкогольной болезни отмечалось значимое высвобождение TNFa; оно было в 2 раза выше, чем у здоровых (25,3 ± 3,7 Ед/мл против 10,9 ± 2,4 Ед/мл). Сделан вывод, что моноциты больных с алкогольным поражением печени имеют повышенный уровень спонтанной и липополисахаридиндуцированной продукции TNFa по сравнению со здоровыми добровольцами. Возможно, метаболические нарушения, повреждение печени при хроническом алкоголизме ассоциированы именно с повышенной продукцией TNFa [8].
В патогенезе алкогольного поражения печени важную роль играют цитокины, которые продуцируются купферовскими клетками. На модели крыс с алкогольной гепатопатией были определены уровни TNFa , IL-6, трансформирующий фактор роста Pj (TGFPj). Купферов-ские клетки были выделены после 10 и 17 дней интрага-стрального введения этанола. При этом у крыс развились фокальное гепатоцеллюлярное повреждение и фиброз печени. Имел место также выраженный оксидативный стресс. Выявлено, что уровни РНК (mRNA) TNFa и TGFPj были повышены на 183 и 204% на 10-й неделе и на 231 и 295% на 17-й неделе эксперимента. Ex vivo высвобождение TNFa купферовскими клетками оставалось на низких значениях в двух контрольных точках, но клетки печени животных, подверженных воздействию этанола, секретировали больше TNFa (27,8 ± 7,6 пкг/мл на 10-й неделе и 40,4 ± 10,3 пг/мл на 17-й неделе). Продукция TGFp была также увеличена на 143% на 10-й неделе и на 238^% на 17-й неделе исследования [9].
Проведено определение уровней TNFa , IL-1a, IL-1P в образцах плазмы 23 больных с острым алкогольным гепатитом при поступлении и через 30 дней пребывания в больнице. При длительном наблюдении выявлено, что 14 пациентов умерли в среднем через 8 мес после выписки. Повышенный уровень плазменного TNFa как при поступлении, так и при выписке был ассоциирован со смертельным исходом в 82% случаев. Напротив, отсутствие подъема уровня TNFa достоверно связано с выживанием в 100% случаев. Уровни TNFa были в норме у больных хроническим алкоголизмом без клинически явного гепатита, с алкогольным циррозом печени, у здоровых лиц. Уровень IL-1a был также достоверно выше при наличии алкогольного гепатита в отличие от IL-1 р. Ни IL-1a, ни IL-1 Р не были ассоциированы с исходом в группе больных с острым алкогольным гепатитом. Таким образом, наличие повышенного уровня TNFa является важным предиктором снижения выживаемости больных с острым алкогольным гепатитом [10].
Для установления влияния повышенного содержания TNFa на клиническую симптоматику и осложнения острого алкогольного гепатита проведено проспективное контролируемое исследование, в ходе которого наблюдали за 21 больным с острым алкогольным гепати-
том. Выявлено, что больные с алкогольным гепатитом имеют повышенные уровни TNFa по сравнению со здоровыми лицами. У умерших больных регистрировались более высокие уровни TNFa в сравнении с выжившими. У больных с алкогольным гепатитом повышение уровня TNFa коррелировало с подъемом билирубина и креати-нина. При алкогольном гепатите отмечались более высокие уровни TNFa по сравнению с показателями у лиц с алкогольными циррозами и постоянно употребляющих алкоголь без патологии печени. При нормальной функции почек уровень TNFa был ниже. Взаимозависимости между повышением уровня TNFa и эндотоксинами не выявлено. Таким образом, повышение содержания TNFa при алкогольном гепатите является маркером тяжелого его течения, что подтверждает гипотезу о роли TNFa в его патогенезе [11].
У больных с хроническим алкоголизмом имеется высокий риск развития вирусного гепатита С. У мышей длительное воздействие этанолом было ассоциировано со снижением CD8(+) цитотоксичного T-лимфоцитарного ответа на иммунизацию HCV антигеном. Кроме того, длительное воздействие алкоголя уменьшает количество селезеночных дендритных клеток, но не влияет на эндоцитозную активность. Отмечено также увеличение миелоидной и уменьшение лимфоидной популяции дендритных клеток. Этанол снижал экспрессию CD40-и CD86-молекул в оставшихся дендритных клетках. Цитокиновый профиль клеток, которые не повергались воздействию алкоголя, характеризовался увеличением IL-ip, IL-10 и снижением уровня TNFa, IL-12, интерферона у, IL-6. Таким образом, повреждение дендритных клеток является следствием длительного воздействия этанола; в результате происходит нарушение клеточного иммунного ответа, необходимого для нормального осуществления клиренсовых функций [12].
Рассматривается вопрос взаимоотношения между маркерами фиброгенеза и деградации коллагена у пациентов с алкогольной болезнью печени и без нее [13].
Ингибирование процессинга TNFa при остром эта-ноловом воздействии является следствием влияния на клеточные мембраны, но этот процесс имеет обратимый характер [14].
Иммунные медиаторы, в том числе цитокины и факторы роста, ассоциированы с патологическими процессами в печени. Проведено исследование по изучению влияния экзогенного лептина и этанола при патологии печени на продукцию TNFa, IL-6 и TGFP1 in vivo и in vitro. Через 48 ч после воздействия этанола были определены уровни продукции TNFa, IL-6 и TGFP1 в культуре клеток HepG2 у мышей линии HCC. Назначение леп-тина способствовало снижению продукции цитокинов, как и совместное назначение лептина и этанола. Сделан вывод, что лептин обладает протективными свойствами и нивелирует аутоиммунные реакции, которые имеют место при алкогольном поражении печени [15].
В настоящее время идет поиск новых препаратов, обладающих гепатопротекторными свойствами. Так, новая субстанция ME3738 — дериват сойасапегенол В — является индуктором IL-6. При этом он проявляет протек-тивные свойства в отличие от конканавалина, который способен индуцировать воспаление печени. Имеются данные о том, что IL-6 предупреждает алкогольное поражение печени у мышей. При пероральном применении ME3738 оказывает защитное действие и обеспечивает профилактику алкогольного поражения печени за счет индукции IL-6 [16].
Итак, определено, что цитокины играют роль в развитии осложнений алкогольных гепатитов. TNFa является одним из основных медиаторов экспериментального повреждения печени, его активность повышается при алкогольном гепатите, как и активность других цитоки-
нов. Вместе с тем низкое содержание цитокинов важно для нормального протекания процессов регенерации печени. Целями проведения антицитокиновой терапии при алкогольной болезни печени являются определение времени и типа применения антицитокинового вмешательства, немедленное назначение антител после инги-бирования продукции цитокинов, постоянное монито-рирование эффектов лечения, в том числе определение содержания цитокинов и функции печени, поддержание на необходимом уровне положительных эффектов цитокинов. Таким образом, проведение антицитокиновой терапии требует осторожного подхода для того, чтобы не подавить их полезные физиологические свойства [17].
Этанол и жировая ткань. Белая жировая ткань обладает высоким уровнем метаболической активности, выполняет значимую эндокринную функцию, поскольку продуцирует ряд биологически активных пептидов. Так, адипокины контролируют пищевое поведение, энергетический баланс и массу тела (лептин), гомеостаз глюкозы (адипонектин, резистин, адипонутрин), метаболизм ли-пидов (ретинолсвязывающий протеин, холестеролестер трансерпротеин), ангиогенез (сосудистый эндотелиаль-ный фактор роста VEGF), фибринолитическую систему (ингибитор активатора плазминогена 1), про- и антивоспалительные эффекты (TNFa, IL-6), половое развитие и репродукцию (лептин). Алкоголь оказывает влияние не только на продукцию указанных факторов, но и на взаимодействие с ними органов-мишеней [18].
Доказано, что употребление алкоголя воздействует на гормональные системы, приводит к нефизиологическому повышению/снижению экспрессии генов гормонов, а также рецепторов для них в периферических тканях. Это может внести дисбаланс в синтез адипокинов и изменить адипокинчувствительность тканей к ним [19].
Этанол и легкие. TNFa и оксид азота (NO) опосредуют локальный ответ легких на инфекцию, в основном за счет альвеолярных макрофагов и нейтрофилов. Этанол подавляет внутрилегочное высвобождение TNFa и NO и повреждает легочные механизмы защиты. Выдвинута гипотеза, что этиловый спирт снижает функцию NO путем ин-гибирования продукции TNFa. В результате эксперимента доказано, что этанол вмешивается в регуляцию гена iNOS, что влияет на синтез TNFa. Острое воздействие этанола снижает продукцию iNOS на этапе транскрипции и TNFa на этапе трансляции или высвобождения пептида [20].
Этанол и система крови. Этанол является регулятором продукции TNFa моноцитами периферической крови, часто индукция его синтеза происходит под влиянием группы факторов: интерферона у, дипептида ми-рамила, липополисахаридов. Дисрегуляция продукции TNFa этанолом имеет дозозависимый характер [21].
Уменьшение частоты возникновения ишемической болезни сердца под влиянием потребления алкоголя может быть обусловлено, в частности, активацией фибри-нолиза, что уменьшает количество острых коронарных синдромов и инфарктов миокарда. Этанол и некоторые полифенолы способны модулировать продукцию фибри-нолитического протеина эндотелиальными клетками [22].
Этанол и иммунитет. Алкоголь является иммуноде-прессантом. Острая этанол-индуцированная иммуносу-прессия возникает частично в связи с подавлением продукции TNFa. Механизм острой этанолиндуцированной иммуносупрессии TNFa изучен на примере двух линий моноцитарных клеток — Mono Mac 6 и DRM. Выявлено, что иммуносупрессия зависит от количества потребляемого этанола, причем последний не ингибирует продукцию IL-8. Снижение продукции TNFa происходит за счет вмешательства этанола в посттранскрипционные процессы [23].
TNFa, который продуцируется моноцитами и макрофагами, является важным провоспалительным цитоки-
ном, принимающем участие в ответе организма на инвазию патогенов. При воздействии этанола имеет место снижение продукции TNFa. Это создает условия для компрометированного иммунного ответа [24].
Система комплемента является важным механизмом инициации и поддержания иммунного ответа, ее активация играет заметную роль в развитии алкоголь-индуци-рованного ожирения печени. Выявлено, что компонент комплемента C3 ответствен за кумуляцию триглицири-дов в печени, а C5 вовлечен в развитие воспаления и повреждение гепатоцитов. Отсутствие CD55/DAF поддерживает эти процессы, в то время как CD55/DAF является барьером для развития этанолиндуцированного стеатогепатита [25].
Острое алкогольное воздействие может оказывать влияние на иммунитет, в частности на активность моноцитов. Выдвинута гипотеза, согласно которой острое воздействие алкоголя ингибирует воспаление путем снижения продукции цитокинов моноцитами, что может вносить вклад в развитие иммунных нарушений после употребления алкоголя. Воздействие на моноциты крови небольших количеств алкоголя in vitro приводит к достоверному снижению индукции TNFa и IL-1P при бактериальной стимуляции как грамположительными, так и грамотри-цательными микроорганизмами. При остром воздействии этанола происходит активация моноцитарной продукции медиаторов с иммуноингибиторным потенциалом, включая TGF-P1 и IL-10. Последний является потенциальным ингибитором продукции TNFa моноцитами [26].
Употребление алкоголя ассоциировано с нарушением иммунитета, подверженностью инфекциям. Острое алкогольное воздействие приводит к нарушению продукции моноцитами провоспалительных цитокинов. Активация плюрипотентной транскрипции NF-kappaB является начальным звеном индукции провоспалитель-ных цитокинов, хемокинов и ростовых факторов. Более того, алкоголь обладает свойством снижать активацию NF-kappaB, запуская механизм снижения провоспалительных цитокинов моноцитами после острого алкогольного воздействия. Показано, что первое время алкоголь ингибирует липополисахаридиндуцированную активацию NF-kappaB в моноцитах человека путем снижения связывания гетеродимером p65/p50. Также показано, что алкоголь предупреждает липополисаха-ридиндуцированную транслокацию p65. Активация NF-kappaB регулируется посредством фосфорилирования и протеолитической деградации IkappaB. Алкоголь не предупреждает липополисахаридиндуцированную деградацию IkappaBalpha, но снижает уровень фосфоспе-цифической IkappaBalpha (Ser32). Таким образом, показано, что de novo синтез белка необходим для этанол-опосредуемого ингибирования активации NF-kappaB. Эти результаты позволяют предположить, что физиологические концентрации алкоголя оказывают влияние на активацию NF-kappaB и могут снижать активацию генов, подконтрольных NF-kappaB [27].
Этанол и центральная нервная система. Иммунные сигналы активируют сеть цитокинов в центральной нервной системе, которые в свою очередь вызывают высвобождение нейротрансмиттеров и модулирующих гормонов.
Показано, что нейроны гипоталамуса, которые продуцируют Р-эндорфины, ингибируют симпатическую нервную активность, активируют киллерные функции клеток селезенки. Под влиянием потребления этанола эти взаимосвязи могут нарушаться. Р-Эндорфины способны осуществлять регуляцию различных про- и антивоспалительных цитокинов. Выявлено, что при снижении под влиянием этанола гипоталамического проопиомелано-кортина и гипофункции селезеночных клеток-киллеров происходит снижение продукции провоспалительных ци-токинов в нейроэндокринных и иммунных клетках [28].
Головной мозг является одним из органов-мишеней воздействия при острой или хронической алкогольной интоксикации; при этом нарушаются его строение и функция, в далеко зашедших случаях развивается нейро-дегенерация. Глиальные клетки и рецепторы (TLRs) играют решающую роль в формировании иммунного ответа, при их дисрегуляции формируются дисфункция головного мозга и нейродегенерация. Этанол обладает иммуномодуляторными свойствами и вызывает специфическое повреждение рецепторов TLRs во многих тканях. Это зависит от клеточного типа, дозы этанола и продолжительности его приема, а также как и от присутствия других патогенов и их характеристик. Предыдущие исследования показали, что низкие концентрации этанола способствуют развитию воспалительного процесса в мозге и глиальных клетках посредством дисрегу-ляции цитокинов и медиаторов воспаления (iNOS, NO, COX-2), активации путей сигнализации (IKK, MAPKs), факторов транскрипции (NF-kappaB, AP-1). TLR-4 и IL-1RI могут быть вовлечены в этанолопосредованную воспалительную сигнализацию. Полученные результаты позволяют считать, что TLR-4 и IL-1RI являются важной мишенью этанолиндуцированного воспаления при повреждении головного мозга [29].
Доказан нейровоспалительный механизм этанолин-дуцированного повреждения головного мозга за счет нарушения метаболизма NF-kappaB [30].
Этанол вызывает гибель нейрональных клеток посредством оксидативного стресса. Сам этанол и формирующиеся под его влиянием свободные радикалы модулируют внутриклеточные сигнальные пути, включая митогенактивированную протеинкиназу (MAPK). МАРК играет важную роль в аккумуляции свободных радикалов при этанолиндуцированном стрессе в клетках мозга [31].
Этанол и костная ткань. TNFa является провоспа-лительным цитокином, который модулирует остеобла-стогенез. Показано ингибирующее влияние постоянного потребления этанола на формирование костей у крыс, возможно под влиянием TNFa. Показано, что хроническое потребление алкоголя снижает уровень TNFa, IL-1 по сравнению с крысами, которые этанол не получали. Дополнительное назначение TNFa мышам, потреблявшим алкоголь, приводило к увеличению остеогенеза, что определено гистологически и радиологически. При этом достоверного прироста массы тела не отмечалось. Таким образом, хроническое этанолиндуцированное уменьшение формирования кости происходит под влиянием механизмов с TNFa [32].
Этанол и регенерация тканей. Установлено, что половина травм происходит в состоянии алкогольного опьянения; увеличивается также риск заболеваемости и смертности по сравнению с теми больными, которые не употребляли алкоголь.
На фоне алкогольного опьянения замедляются процессы реэпителизации и ангиогенеза при повреждении кожных покровов. В моделях на мышах показано, что после 12 и 24 ч после повреждения на фоне этаноловой интоксикации активность миелопероксидазы в ране была ниже по сравнению с показателями у интактных животных. Вместе с тем гистологический анализ раневых тканей не выявил разницы в степени нейтрофильной инфильтрации. Отмечены нарушения в продукции макро-фагального воспалительного протеина 2, IL-1P на фоне алкоголизации [32].
Этанол и суставная патология. Факторы среды играют определенное значение в патогенезе ревматоидного артрита. В связи с высокой распространенностью потребления алкоголя изучено его значение в формировании хронических артритов. Выявлена протективная роль алкоголя, поскольку противовоспалительная и антидеструк-
тивная функция этанола опосредована снижением миграции лейкоцитов и дисрегуляции продукции тестостерона, что ведет к снижению продукции NF-kappaB. Сделано заключение, что небольшое присутствие этанола в крови при постоянном потреблении замедляет возникновение и облегчает течение коллагениндуцированного артрита за счет взаимодействия с иммунными механизмами [33].
Таким образом, в настоящее время получены разнонаправленные данные о нейроиммуноэндокринном влиянии этанола на различные органы и системы. Небольшие дозировки алкоголя способствуют профилактике атеро-склеротического процесса, поражения костно-мышечной системы. При систематической этаноловой интоксикации
развивается иммуносупрессия, нарушаются процессы регенерации, костеобразования. При развитии алкогольной болезни печени происходит значительная активация провоспалительных цитокинов с поражением паренхимы и формированием острого алкогольного гепатита. На этапе формирования цирроза печени роль цитокинового механизма патогенеза уменьшается. Перспективным направлением лечения алкогольных поражений внутренних органов является применение антицитокиновой терапии, которая, однако, требует взвешенного подхода, поскольку при ее проведении необходимо добиться того, чтобы сохранялся базальный уровень цитокинов, когда обеспечиваются их полезные протективные качества.
Сведения об авторах:
Рапопорт Семен Исаакович — д-р мед. наук, проф. Кветной Игорь Моисеевич — д-р мед. наук, проф. Ильницкий Андрей Николаевич — д-р мед. наук, проф.
Прощаев Кирилл Иванович — д-р мед. наук, проф.; e-mail: prashchayeu@yandex.ru
Жернакова Нина Ивановна — канд. мед. наук
Пожарскис Анатолиис — аспирант
Гурко Глеб Игоревич — канд. мед. наук, ст. науч. сотр.
Медведев Дмитрий Станиславович — канд. мед. наук, доц.
Перелыгин Константин Владимирович — канд. мед. наук
ЛИТЕРАТУРА
1. Пальцев М. А., Кветной И. М. Руководство по нейроиммуноэндокринологии. М.: ОАО«Изд-во "Медицина"»; 2006: 384.
2. Трофимов А. В., Князькин И. В., Кветной И. М. Нейроэндо-кринные клетки желудочно-кишечного тракта в моделях преждевременного старения. СПб.: Изд-во «ДЕАН», 2005: 208 с.
3. Разводовский Ю. Е. Алкогольная кардиомиопатия: современное состояние проблемы // Здравоохранение (Москва) 2007; 4: 42—45.
4. Walsh K., Alexander G. Alcoholic liver disease. Postgrad. Med. J. 2000; 76: 280—286.
5. O'Reilly D., Dunlop S., Sargen K. et al. Tumour necrosis factor microsatellite haplotypes are associated with chronic pancreatitis. J. Pancreas 2006; 7 (1): 14—26.
6. Grove J., Daly A. K., Bassendine M. F., Day C. P. Association of a tumor necrosis factor promoter polymorphism with susceptibility to alcoholic steatohepatitis. Hepatology 1997; 26: 143—146.
7. Szabo G. Moderate drinking, inflammation, and liver disease. Ann. Epidemiol. 2007; 17: 49—54.
8. McClain C. J., Cohen D. A. Increased tumor necrosis factor production by monocytes in alcoholic hepatitis. Hepatology 1989; 9: 349—351.
9. Kamimura S., Tsukamoto H. Cytokine gene expression by Kuppfer cells in experimental alcoholic liver disease. Hepatology 1995; 21: 1304—1309.
10. Felver M. E., Mezey E., McGuire M. et al. Plasma tumor necrosis factor alpha predicts long term survival in severe alcoholic hepatitis. Alcoholism. Clin. Exp. Res. 1990; 14: 255—259.
11. Bird G. L., Sheron N., Goka A. K. et al. Increased tumor necrosis factor in severe alcoholic hepatitis. Ann. Intern. Med. 1990; 112: 917—920.
12. Aloman C., Gehring S., Wintermeyer P. et al. Chronic ethanol consumption impairs cellular immune responses against HCV NS5 protein due to dendritic cell dysfunction. Gastroenterology 2007; 132 (2): 698—708.
13. Koivisto H., Hietala J., Niemela On. An inverse relationship between markers of fibrogenesis and collagen degradation in patients with or without alcoholic liver disease. Am. J. Gastroenterol. 2007; 102 (4): 773—779.
14. Kejing Song, Xue-Jun Zhao, Luis Marrero. Alcohol reversibly disrupts TNFa/TACE interactions in the cell membrane. Respir. Res. 2005; 6(1): 123.
15. Balasubramaniyan V., Murugaiyan G., Shukla R., Nalini N.
Leptin downregulates ethanol-induced secretion of proinflammatory cytokines and growth factor. Cytokine 2007; 37 (1): 96—100.
16. Fukumura A., Tsutsumi M., Tsuchishima M. et al. Effect of the inducer of interleukin-6 (ME3738) on rat liver treated with ethanol. Alcoholism. Clin. Exp. Res. 2007; 31: 49—53.
17. McClain C., Hill D., Schmidt J., Diehl A. M. Cytokines and alcoholic liver disease. Semin. Liver Dis. 1993; 13: 170—182.
18. Pravdova E., Fickova M. Alcohol intake modulates hormonal activity of adipose tissue. Endocr. Regul. 2006; 40 (3): 91—104.
19. Xie J., Kolls J., Bagby G., Greenberg S. S. Independent suppression of nitric oxide and TNF alpha in the lung of conscious rats by ethanol. Faseb. J. 1995; 9 (2): 253—261.
20. Szabo G., Girouard L. Regulation of human monocyte functions by acute ethanol treatment: decreased tumor necrosis factor-alpha, interleu-kin-1 beta and elevated interleukin-10, and transforming growth factor-beta production. Alcoholism. Clin. Exp. Res. 1996; 20 (5): 900—907.
21. Verma B. K., Fogarasi M., Szabo G. Down-regulation of tumor necrosis factor alpha activity by acute ethanol treatment in human peripheral blood monocytes. J. Clin. Immunol. 1993; 13: 8.
22. Zhang Z., Cork J., Ye P. et al. Inhibition of TNF-alpha processing and TACE-mediated ectodomain shedding by ethanol. J. Leucocyte Biol. 2000; 67 (6): 856—862.
23. Stoltz D. A., Nelson S., Kolls J. K. et al. Effects of in vitro ethanol on tumor necrosis factor-alpha production by blood obtained from simian immunodeficiency virus-infected rhesus macaques. Alcoholism. Clin. Exp. Res. 2002; 26 (4): 527—534.
24. Pritchard M. T., McMullen M. R., Stavitsky A. B. et al. Differential contributions of C3, C5, and decay-accelerating factor to ethanol-induced fatty liver in mice. Gastroenterol. 2007; 132 (3): 1117—1126.
25. Mandrekar P., Catalano D., Szabo G. Inhibition of lipopolysaccha-ride-mediated NFkappaB activation by ethanol in human monocytes. Int. Immunol. 1999; 11 (11): 1781—1790.
26. Balasubramaniyan V., Murugaiyan G., Shukla R., Nalini N. Leptin downregulates ethanol-induced secretion of proinflammatory cytokines and growth factor. Cytokine. 2007; 37 (1): 96—100.
27. Chen C. P., Boyadjieva N. I., Advis J. P., Sarkar D. K. Ethanol suppression of the hypothalamic proopiomelanocortin level and the splenic NK cell cytolytic activity is associated with a reduction in the expression of proinflammatory cytokines but not anti-inflammatory cytokines in neuroendocrine and immune cells. Alcoholism. Clin. Exp. Res. 2006; 30 (11): 1925—1932.
28. Wahl E. C., Aronson J., Liu L. et al. Chronic ethanol exposure inhibits distraction osteogenesis in a mouse model: Role of the TNF signaling axis. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2005; 12: 56—63.
29. Fitzherald D. J., Radek K. A. et al. Effects of acute ethanol exposure on the early inflammatory response after excisional injury. Alcoholism. Clin. Exp. Res. 2007; 31 (2): 317—323.
30. Jonsson I. M., Verdrengh M., Brisslert M. et al. Ethanol intake enhances inflammatory mediators in brain: role of glial cells and TLR4/ IL-1RI receptors. Front. Biosci. 2007; 11: 78—79.
31. Crews F., Nixon K., Kim D. et al. BHT blocks NF-kappaB activation and ethanol-induced brain damage. Alcoholism. Clin. Exp. Res. 2006; 30 (11): 1938—1949.
32. Booyse F. M., Pan W., Grenett H. E. et al. Mechanism by which alcohol and wine polyphenols affect coronary heart disease risk. Ann. Epidemiol. 2007; 17: 24—31.
33. Ku B. M., Lee Y. K., Jeong J. Y. et al. Ethanol-induced oxidative stress is mediated by p38 MAPK pathway in mouse hippocampal cells. Neurosci. Lett. 2007; 419 (1): 64—67.
Поступила 03.06.10
