CC BY
84
УДК 616.833-006.38.03-06:616.831-006.484]-053.2-07-08(045) ББК 56.12
НЕЙРОФИБРОМАТОЗ I ТИПА. ОТЛИЧИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ НЕЙРОФИБРОМАТОЗА I ТИПА У ПАЦИЕНТОВ С РАЗЛИЧНЫМИ ВАРИАНТАМИ НАСЛЕДОВАНИЯ
Кутлянцева А. Ю. 1, Кушнир Е. В. 2
1 ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, г. Москва, Россия
2 ЛРНЦ «Русское поле» ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, г. Москва, Россия
Аннотация. Представлены два клинических случая пациентов разного возраста (6 лет и 14 лет) с установленным, генетически подтвержденным диагнозом «нейрофиброматоз I типа». У пациента младшего возраста на данный момент выявлена ганглионейробластома, в то же время не имеется развернутой специфической клинической картины нейрофиброма-тоза. В этом случае фокус терапии был связан с лечением ганглионейробластомы (оперативное лечение, лучевая терапия). У пациента подросткового возраста имеется тяжелое течение заболевания с множественными нейрофибромами, патологией костной системы и другими показаниями для таргетной терапии. Таргетная терапия ингибитором МЕК траметинибом хорошо переносится пациентом и способствует улучшению его самочувствия. Таким образом, применение таргетной терапии у пациентов с нейрофиброматозом I типа с клиническими проявлениями в виде доброкачественных нейрофибром, вероятно, открывает новую эру в лечении нейрофиброматоза I типа.
Ключевые слова: факоматозы, нейрофиброматоз, клинические критерии, сравнительная характеристика, таргетная терапия
Контакты: Кутлянцева Анастасия Юрьевна: anastasiyalane@yandex.ru
NEUROFIBROMATOSIS TYPE I. DIFFERENCES OF THE CLINICAL PICTURE OF NEUROFIBROMATOSIS TYPE I IN PATIENTS WITH DIFFERENT HERITAGE VARIANTS
Kutlyantseva A. Yu. 1, Kushnir E. V. 2
1 D. Rogachev NMRCPHOI, Moscow, Russia
2 CRRC "Russkoe pole" D. Rogachev NMRCPHOI, Moscow, Russia
Abstract. Two clinical cases ofpatients of different ages (6 years and 14 years) with an established genetically confirmed diagnosis of type 1 neurofibromatosis are presented. A young patient is currently diagnosed with ganglioneuroblastoma, at the same time; there is no detailed specific clinical picture of neurofibromatosis. In this case, the focus of therapy was associated with the treatment of ganglioneuroblastoma (surgery, radiation therapy). The adolescent patient has a severe course of the disease with multiple neurofibromas, pathology of the skeletal system, and other indications for targeted therapy. Targeted therapy with the MEK inhibitor trametinib is well tolerated by the patient and helps to improve his well-being. Thus, the use of targeted therapy in patients with type 1 neurofibromatosis with clinical manifestations in the form of benign neurofibromas is likely to open a new era in the treatment of type 1 neurofibromatosis.
Keywords: phacomatosis, neurofibromatosis, clinical criteria, comparative characteristics, targeted therapy
Contacts: Kutlyantseva Anastasiya: anastasiyalane@yandex.ru Сведения об авторах:
Кутлянцева Анастасия Юрьевна, врач-ординатор, лаборант-исследователь, отдел эпиде-
миологии и мониторинга первичных иммунодефицитов, федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Российская Федерация, ГСП-7, г. Москва, ул. Саморы Машела, 1
https://orcid.org/0000-0002-7173-5878
Кушнир Екатерина Вадимовна, врач-гематолог, отделение лечения и реабилитации пациентов онкогематологического профиля, лечебно-реабилитационный научный центр «Русское поле» федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Российская Федерация, ГСП-7, г. Москва, ул. Саморы Машела, 1
Information about authors:
Anastasiya Yu. Kutlyantseva, resident, laboratory researcher assistant, Department of Epidemiology and Primary Immunodeficiency Monitoring, Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, 1, Zamora Machela str., GSP-7, Moscow, 117997, Russia
Ekaterina V. Kushnir, hematologist, Department of Treatment and Rehabilitation of Patients with Hematological Oncology Profile, Clinical Rehabilitation Research Center for patients in remission "Russkoye pole" Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, 1, Zamora Machela str., GSP-7, Moscow, 117997, Russia
Для цитирования: Кутлянцева А. Ю., Кушнир Е. В. Нейрофиброматоз I типа. Отличия клинической картины нейрофиброматоза I типа у пациентов с различными вариантами наследования // Педиатрический вестник Южного Урала. 2021. № 1. С. 92-100.
DOI: 10.34710/Chel.2021.99.18.012
Актуальность. Нейрофиброматоз I типа (классический, периферический, болезнь Реклингхаузена) — это наследственное заболевание, относящееся к группе факомато-зов, с преимущественным поражением кожи и нервной системы. Является одним из наиболее распространенных моногенных заболеваний человека, встречается с частотой 1 : 3000 — 1 : 4000 населения [1, 2].
Согласно рекомендациям Международного комитета экспертов по нейрофиброматозу (1987), диагноз «нейрофиброматоз I типа»
может быть поставлен при наличии у больного специфической клинической картины до проведения подтверждающего генетического анализа [3].
Клинические проявления могут возникать по мере взросления человека, увеличивается их тяжесть [4, 5]. Согласно исследованию, лишь у 46 % детей грудного возраста диагноз выставляется на основании клинических проявлений заболевания, к возрасту 8 лет у 97 %, а к возрасту 20 лет все пациенты имеют развернутую клиническую картину [6] (рис. 1).
120% 100% 80% 60% 40% 20% 0%
< 1 года жизни (46 %)
8 лет (97 %)
20 лет (100 %)
DeBellaK, SzudekJ, Friedman JM. Use of the national institutes of health criteria for diagnosis of neurofibromatosis 1 in children. Pediatrics. 2000Mar;105(3 Pt 1):608-14.
doi: 10.1542/peds.105.3.608.PMID: 10699117
Рис. 1. Полнота клинических проявлений в зависимости от возраста больного Fig. 1. Completeness of clinical manifestations depending on the patient's age
Известны случаи мозаичных форм заболевания [7], при которых мутации в гене происходят в соматических клетках на разных этапах эмбрионального развития, что усложняет постановку диагноза на молекуляр-но-генетическом уровне [8].
Молекулярно-генетические аспекты заболевания. Заболевание вызвано мутацией в гене NF1 на хромосоме 17, который кодирует белок нейрофибромин. Наследуется аутосомно-доминантно, с высокой пенетрант-ностью и вариабельной экспрессивностью. Однако примерно в 50 % случаев рождение ребенка с нейрофиброматозом I типа происходит от здоровых родителей, что является следствием мутаций dе novo [9].
Нейрофибромин (NF1) является бел-ком-супрессором опухоли. Он действует на активность ГТФазы RAS, что приводит к гидролизу ГТФ до ГДФ и инактивации RAS. Таким образом, NF1 негативно регулирует сигнальный путь RAS — MAPK, который контролирует экспрессию генов, участвующих в апоптозе, клеточном цикле, дифферен-цировке и миграции клеток. Нейрофибромин экспрессируется повсеместно, но уровни экспрессии варьируют в зависимости от типа ткани и возраста. Самый высокий уровень экспрессии обнаруживают во взрослых нейронах, шванновских клетках, астроцитах, лейкоцитах и олигодендроцитах [10].
NF1 выявляют в постсинаптических мембранах, где он связан с ионотропным рецептором глутамата (NMDA). NF1 также взаимодействует с CASK через посредник — синдекан — компонент комплекса KIF17/ ABPA1/CASK/LIN7A, транспортирующий GRIN2B в синаптическом окончании. Это указывает на роль NF1 в транспорте субъединиц NMDA-рецептора к синаптическому окончанию. NF1 участвует в пути ATP-PKA-cAMP в синапсе в результате модификации аденилатциклазы. Также NF1 связан с кавео-лином 1, белком, регулирующим активность p21ras, протеинкиназы С и ростовых факторов [11].
Ген NF1 охватывает более 350 т. п. н. геномной ДНК и содержит 62 экзона. 58 из этих экзонов являются конститутивными, а 4 демонстрируют альтернативный сплайсинг (9a, 10a-2, 23a и 28a) [12].
В интроне 27b NF1 присутствуют три гена. Это гены EVI2B, EVI2A и OMGP, которые кодируются на противоположной цепи и транскрибируются в направлении, противоположном NF1 [13]. EVI2A и EVI2B являются человеческими гомологами генов Evi-2A и Evi-2B у мышей, которые кодируют белки, ассоциированные у мышей c лейкемией [14, 15]. Ген OMGP кодирует мембранный гликопротеин, который экспрессируется в центральной нервной системе человека, участвует в процессе миелинизации нервных клеток [16]. Соответственно, мутации в данном регионе могут влиять на высокую гетерогенность фенотипических проявлений заболевания.
При повреждении гена NF1 в одной из хромосом половина синтезируемого ней-рофибромина становится дефектной и отмечается смещение равновесия роста клеток в сторону пролиферации. Остающийся неповрежденным аллельный ген NF1 обеспечивает синтез нормального нейрофибромина [7]. В случае второй мутации в нормальной аллели гена NF1 возникает неконтролируемый рост клеток, что обусловливает возникновение новообразований (в частности, нейрофибром). Вероятность развития ассоциированной с нейрофиброматозом I типа злокачественной опухоли превышает таковую в популяции в сотни раз [17]; считается, что наиболее высокий риск развития злокачественных опухолей нервных оболочек (MPNST, malignant peripheral nerve sheath tumor) имеют пациенты с микроделециями в гене NF1 [18].
Клиническая картина и диагностика. Согласно обновленной версии рекомендаций Международного комитета экспертов по ней-рофиброматозу 1987 г., принятой на конференции по нейрофиброматозу в 2019 г., диагноз «нейрофиброматоз I» может быть поставлен при наличии у больного не менее двух следующих признаков:
• не менее 5 пигментных пятен цвета «кофе с молоком» диаметром более 5 мм у детей до пубертатного возраста и не менее 6 пятен диаметром более 15 мм в постпубертатном возрасте, расположенных билатерально;
• 2 или более нейрофибромы любого типа или 1 плексиформная нейрофиброма;
• мелкие пятна типа веснушек в подмышечных или паховых складках, расположенные билатерально;
• дисплазия крыла клиновидной кости или врожденное истончение кортикального слоя длинных костей с псевдоартрозом или без него;
• глиома зрительного нерва;
• 2 или более узелков Лиша на радужке при исследовании с помощью щелевой лампы;
• наличие у одного из родителей нейрофи-броматоза I по тем же критериям;
• наличие патогенного варианта в гене [2, 19].
Особенностью заболевания является специфическая последовательность проявления симптомов в зависимости от возраста пациента, что затрудняет диагностику нейрофибро-матоза I типа у детей раннего возраста. Так, с рождения или первых лет жизни могут существовать лишь некоторые признаки заболевания (в большинстве случаев — кожные проявления), в то время как остальные симптомы могут появиться значительно позже. При этом степень выраженности клинических проявлений, течение и быстрота прогрессирования нейрофиброматоза I типа зависят от многих факторов и различны у разных пациентов [20, 21]. Однако конкретные причины на настоящий момент точно не известны.
Для верификации диагноза также возможно применение методов молекулярно-ге-нетического исследования — выявление мутации в гене NF1 методами: секвенирование по Сэнгеру, секвенирование нового поколения — NGS-панели или использование метода РТТ [22, 23].
Специфического лечения заболевания не существует, однако доброкачественные опухоли (нейрофибромы), которые приводят к возникновению тяжелых симптомов, возможно удалить хирургическим путем, что, однако, не исключает рецидива. Патогенетическое лечение находится на Ш фазах клинических исследований [24].
Цель исследования. Оценить клиническую картину заболевания нейрофиброматоз I типа у детей с различными типами наследования с оценкой тяжести течения и необходимости назначения таргетной терапии.
Задачи:
1. Оценить клинические проявления согласно рекомендациям Международного комитета экспертов по нейрофиброматозу у детей раннего и старшего возраста с установленным диагнозом или подозрением на него.
2. Оценить возможности применения тар-гетной терапии у пациентов с клинически значимыми симптомами с диагнозом «нейрофиброматоз I типа».
Гипотеза. Прогрессирование клинически значимых проявлений нейрофибромато-за I типа у пациентов является основанием для возможного использования таргетной терапии с целью улучшения качества жизни больных.
Материалы и методы. В работе представлено два клинических случая пациентов, наблюдавшихся в ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России с установленным, генетически подтвержденным диагнозом «нейрофиброматоз I типа», из которых у пациента младшего возраста на настоящий момент наблюдения не имеется развернутой специфической клинической картины заболевания, а у пациента подросткового возраста на данный момент времени имеет место тяжелое течение заболевания с осложнениями, что требует назначения таргетной терапии.
Клинический случай № 1. Пациент с нейрофиброматозом I типа, выявленным в раннем возрасте. Пациент Т. Дата рождения: 25.06.2014. С рождения мама предъявляла жалобы на пятна светло-коричневого цвета по всему телу.
Ребенок от 1-й беременности, 1-х самостоятельных родов на сроке 38-39 недель. Течение беременности: на фоне ОРВИ в 1-м триместре. Вес при рождении 3650 г. Рост 52 см. На естественном вскармливании до 2 лет 6 месяцев. Рос и развивался по возрасту.
С рождения мама отмечала у ребенка пятна на различных участках тела (более 5 пятен размером более 5 мм), количество которых увеличивалось по мере роста ребенка. Самостоятельно обратилась за консультацией к врачу-генетику в возрасте 9 месяцев. При осмотре врачом заподозрен диагноз «нейрофиброматоз». Методом секвенирова-ния по Сэнгеру генов NF1 и NF2 выявлена
гетерозиготная мутация сайта сплайсинга гена ^1 с.7907+Ш>А. При обследовании у мамы мутации не выявлено. В дальнейшем ребенок наблюдался у педиатра и невролога.
В июле 2018 г., в возрасте 4 лет, по поводу болей в животе было проведено обследование. На УЗИ ОБП — образование забрю-шинного пространства. Мальчик находился в отделении хирургической онкологии РДКБ (г. Москва). 16.08.2018 была проведена хирургическая операция — лапаротомия, биопсия опухоли забрюшинного пространства.
По данным гистологического заключения НМИЦ ДГОИ от 23.08.2018: ганглионейро-бластома с метастазированием в регионарный лимфатический узел. В цитогенетическом исследовании №МУС — негативная, 1р — негативная, делеция 1 ^23 — негативная.
На основании проведенных обследований установлен диагноз «ганглионейробласто-ма забрюшинного пространства справа, 3-я стадия по INSS, метастазирование в регионарный л/у». При дополнительных исследованиях (МРТ головного мозга) у ребенка высказано подозрение о МР-картине, соответствующей глиоме зрительного нерва, однако при пересмотре МРТ в НМИЦ ДГОИ диагноз опухоли не подтвержден.
Ребенку назначена специфическая терапия по протоколу N8-2004 с 03.09.2018 для группы промежуточного риска. 18.04.2019 была проведена операция — удаление опухоли за-брюшинного пространства. Произведено удаление верхней брыжеечной артерии, чревного ствола со всеми его элементами, пластика артерий печени. Ранний послеоперационный период сопровождался явлениями септического шока, полиорганной недостаточности (дыхательная, транзиторная печеночная недостаточности).
По данным контрольного обследования у ребенка сохранялась MI8G-негативная опухоль в забрюшинном пространстве без отрицательной динамики. Однако состояние ребенка не позволяло провести лучевую терапию по следующим причинам:
- локализация опухоли за головкой поджелудочной железы и необходимость подведения высокой дозы лучевой терапии, ассоциированной с крайне высоким риском усугубления токсического повреждения стенки кишки;
- кахексия, зависимость от парентерального питания;
- секреторная диарея с положительной динамикой на фоне соблюдения строгой диеты и введения препаратов из группы аналогов соматостатина. Было решено проводить дальнейшую терапию препаратами цис-ре-тиноевой кислоты.
По данным контрольного обследования в октябре 2019 г., у ребенка сохранялась стабилизация остаточной MI8G-позитивной опухоли. Было принято решение о проведении локальной лучевой терапии на остаточную опухоль: лучевая терапия проведена с 14.10.2019 по 31.10.2019. По результатам контрольного обследования, сохраняется остаточная опухоль без отрицательной динамики.
Далее ребенок был госпитализирован в ЛРНЦ «Русское поле» для проведения комплекса реабилитационных мероприятий с сохраняющимися жалобами на снижение аппетита, вялость, нарушение мелкой моторики.
При осмотре обращает на себя внимание наличие на коже пятен «кофе с молоком» на лбу, в верхних отделах живота, на спине, бедрах. На передней поверхности брюшной стенки рубец послеоперационный 6 х 1 см после срединной лапаротомии. Носитель гастростомы. В связи с поражением поджелудочной железы и кишечника проводится дополнительное питание специализированной олигомерной смесью. В основном ребенок получает нутриенты энтеральным путем через гастростому, так как аппетита у мальчика практически нет. Стул регулярный, разжижен. По остальным органам и системам без патологий.
Таким образом, на настоящий момент по основному заболеванию у ребенка 6 лет из критериев постановки диагноза клинически значимыми являются два признака из списка рекомендаций Международного комитета экспертов по нейрофиброматозу (версия 2019), а именно: не менее 5 пигментных пятен цвета «кофе с молоком» диаметром более 5 мм у детей до пубертатного возраста; наличие патогенного варианта в гене NF1.
Данное проявление основного заболевания не требует назначения терапии, показано динамическое наблюдение пациента.
Клинический случай № 2. Пациент с нейрофиброматозом I типа, выявленным в старшем возрасте. Ребенок Д. Дата рождения: 25.01.2006. С рождения мама предъявляла жалобы на пятна светло-коричневого цвета, занимающие на настоящий момент 1/3 поверхности тела (в количестве более 5 размером более 5 мм).
Ребенок от 1-й беременности, протекавшей на фоне хронического пиелонефрита, от самостоятельных срочных родов. Масса тела при рождении 3700 г, длина тела 50 см, оценка по Апгар 7/8 баллов. Диагноз ребенка при рождении: «перинатальное поражение ЦНС, церебральная ишемия Ш ст., синдром угнетения ЦНС. Невральная кривошея слева». До года находился в группе риска, наблюдался неврологом по месту жительства.
В возрасте 2 лет ребенок перенес операцию металлоостеосинтеза костей левой голени после перелома левой нижней конечности. В дальнейшем родители стали отмечать снижение памяти у ребенка, быструю утомляемость, вялость, слабость в ногах. Наблюдалось нарушение опорной функции — сколиоз, укорочение правой нижней конечности. Ребенок наблюдался травматологом-ортопедом с 10 лет с диагнозом «сколиоз».
В 2014 г. родители самостоятельно обратились к врачу-генетику. При осмотре предположен диагноз «синдром Элерса — Дан-лоса», факоматоз под вопросом.
С конца мая 2015 г. жалобы на боли в ногах усилились, с июля 2015 г. — стали постоянными, присоединились боли в животе. Согласно жалобам, была проведена МРТ брюшной полости 16.09.2015: определялись симметричные паравертебральные образования с обеих сторон, выходящие из спинномозгового канала на уровне L1-L2, в брюшной полости определялись аналогичные образования кистозно-солидной структуры с волнистыми контурами, смещающиеся в полость малого таза, оттесняющие петли кишечника и мочевой пузырь вправо. Паравертебрально определялись пакеты увеличенных внутрибрюшных лимфатических узлов. Дополнительно проведено УЗИ брюшной полости 17.09.2015: всю брюшную полость заполняли множественные многоузловые эхогенные образования округлой фор-
мы, однородной структуры, разнокалиберного формата.
29.09.2015 по месту жительства была выполнена операция — биопсия опухоли брюшной полости. При иммуногистохимическом исследовании реакция положительна на S-100 и синаптофизин, в результате чего патологами была также заподозрена нейрофиброма. При пересмотре гистологических препаратов в НМИЦ ДГОИ диагноз подтвержден.
Проведено генетическое исследование в январе 2016 г в Медико-генетическом научном центре г Москвы: мутации в генах NF1 и NF2 не выявлены.
С 2018 г. пациента беспокоили боли в нижних конечностях с постепенным прогресси-рованием. Пациент неоднократно был консультирован хирургами, нейрохирургами, оценивающими оперативное вмешательство как нецелесообразное ввиду локализации и распространенности процесса.
В марте 2019 г. пациент госпитализирован в ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рога-чева» Минздрава России с выраженным хроническим болевым синдромом, требующим назначения опиоидных анальгетиков. Проведено повторное молекулярно-генетиче-ское исследование методом секвенирования по Сэнгеру: в гене NF1 в 5'-нетранслируе-мой области обнаружена гетерозиготная замена одного нуклеотида c.-274T>C. Вариант имеет доказанное функциональное значение, однако ранее данная мутация не была описана ни у одного пациента с нейрофибромато-зом I типа. Анализ ДНК родителей пациента показал отсутствие замены в гене NF1 у отца и матери, что предполагает возникновение варианта de novo. Таким образом, диагноз «нейрофиброматоз I типа» подтвержден на молекулярно-генетическом уровне.
После проведенного обследования, с учетом отсутствия возможности оперативного лечения, а также имеющихся литературных данных об эффективности применения MEK-ингибиторов у пациентов с множественными нейрофибромами, пациенту была предложена таргетная терапия ингибитором МЕК — траметинибом [25]. С 20.03.2019 пациенту назначен траметиниб в дозе 1 мг/сут.
У пациента отмечалась хорошая переносимость препарата, значимых побочных эффек-
тов не отмечалось. Достигнут клинический эффект в виде регресса болевого синдрома, а также некоторого снижения плотности пальпируемых компонентов образования.
Пациент был госпитализирован в ЛРНЦ «Русское поле». При осмотре кожные покровы бледно-розовые, чистые от сыпи, однако отмечаются пятна «кофе с молоком» на лице, груди, передней поверхности брюшной стенки, спине, бедрах. В складках отмечается наличие мелких пятен типа «веснушек». Правая нижняя конечность уменьшена в объеме, мышечный тонус снижен, выраженная мышечная гипотрофия. Укорочение правой нижней конечности до 3-4 см. Голени в валь-гусной установке. Отмечается выраженная деформация позвоночника и грудной клетки с формированием мышечного горба, с выраженным выступанием угла лопатки. Живот измененной конфигурации за счет гигантской опухоли мягкоэластичной консистенции, безболезненный при пальпации.
Таким образом, пациент имеет типичную картину нейрофиброматоза I типа, соответствующую принятым критериям диагностики. Клиническое течение заболевания, характеризующееся дополнительными проявлениями в виде тяжелого остеопороза и соединительнотканной дисплазии, определяет тактику лечения пациента с помощью
терапии таргетными препаратами группы МЕК-ингибиторов с оценкой динамики состояния.
Результаты исследования и обсуждение. Клиническое наблюдение за пациентами с нейрофиброматозом I типа позволяет выделить пациентов с типичной молекуляр-но-генетической и клинической картиной, как у ребенка младшего возраста с установленным, генетически подтвержденным диагнозом «нейрофиброматоз I типа» (мутация в гене NF1 c.7907+lG>A, ранее описанная), в клинической картине которого на настоящий момент времени имеется только один признак из списка рекомендаций Международного комитета экспертов по нейрофи-броматозу (1987), а именно не менее 5 пигментных пятен цвета «кофе с молоком» диаметром более 5 мм у детей до пубертатного возраста (при наличии патогенного варианта в гене NF1).
У ребенка старшего возраста с нетипичной молекулярно-генетической картиной (мутация c.-274T>C, ранее не описанная) имеется развернутая клиническая картина с нарастанием тяжести течения и наличием более двух клинических проявлений ней-рофиброматоза I типа из списка рекомендаций Международного комитета экспертов по нейрофиброматозу (1987) (табл. 1).
Критерий Пациент Т., 6 лет Пациент Д., 14 лет
Пигментные пятна «кофе с молоком» + +
Нейрофибромы - +
Костные аномалии - +
Глиома зрительного нерва - -
Узелки Лиша - -
Мелкие пятна типа «веснушек» в складках кожи - +
Патогенный вариант в гене NF1 + ±
Таблица 1. Сравнительная характеристика клинической картины у пациента Т. (6 лет) и Д. (14 лет)
Table 1. Comparative characteristics of the clinical picture in patient T. (6 years old) and D. (14 years old)
Заключение. Данные клинические случаи показывают, что количество клинических проявлений нейрофиброматоза I типа увеличивается с возрастом. Общая картина клинических проявлений также может зависеть от типа мутации в гене NF1.
Ранее большинство специалистов отмечало отсутствие необходимости обследования пациентов с нейрофиброматозом I с помощью дополнительных методов визуализации (КТ, МРТ). Это было связано с ограниченными техническими возможностями ряда клиник, недоступностью таргетной терапии и, соответственно, с отсутствием возможности кардинально помочь пациентам с неоперабельными и бессимптомными опухолями.
Второй случай демонстрирует значи-
Литература
1. Neurofibromatosis // NIH Consens Statement. 1987. Vol. 6, № 12. P. 1-19.
2. Neurofibromatosis Fact Sheet // NINDS. NIH Publication. 2020. Vol. 20. P. 21-26.
3. Макурдумян Л. А. Нейрофиброматоз I типа. Проблемы диагностики и лечения // Лечащий врач. 2001. № 10. Режим доступа: https://www. lvrach.ru. Дата обращения: 10.04.2021.
[Makurdumyan LA. Neurofibromatosis type I. Problems of diagnostics and treatment [Internet]. Lechashchiy vrach / The attending physician. 2001;(10). Available from: https://www.lvrach.ru [Accessed 10th April 2021] (In Russ.).]
4. Lothe R. A., Slettan A., Saeter G., Brogger A., Boressen A. L., Nesland J. M. Alterations at chromosome 17 loci in peripheral nerves heath tumors // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1995. Vol. 54, № 1. P. 6573. doi: 10.1097/00005072-199501000-00008.
5. Шнайдер Н. А., Горелов А. И. Нейрофиброматоз первого типа (болезнь Реклингхаузена) // Сибирское медицинское обозрение. 2007. Т. 44, № 3. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/ n/neyrofibromatoz-pervogo-tipa-bolezn-rekling hauzena. Дата обращения: 04.05.2021.
[Schneider NA, Gorelov AI. Neurofibromatosis of the first type (Recklinghausen's disease) [Internet]. Sibirskoe medicinskoe obozrenie / Siberian Medical Review. 2007;44(3). Available from: https://cyber leninka.ru/article/n/neyrofibromatoz-pervogo-tip a-bolezn-reklinghauzena [Accessed 4th May 2021] (In Russ.).]
6. DeBella K., Szudek J., Friedman J. M. Use of the national institutes of health criteria for diag-
тельный эффект от применения таргетной терапии препаратом из группы МЕК-инги-биторов у пациента, страдающего -ассоциированными плексиформными ней-рофибромами. Вероятно, для пациентов с нейрофиброматозом I типа, проявляющимся доброкачественными нейрофибромами, началась новая эра, связанная с применением таргетных препаратов [26].
Таким образом, в настоящее время пациентам с кожными проявлениями нейро-фиброматоза показано проведение не только генетического обследования, но и систематические профилактические осмотры с использованием различных методов визуализации (МРТ, КТ) для более раннего определения показаний к таргетной терапии.
nosis of neurofibromatosis 1 in children // Pediatrics. 2000. Vol. 105, № 3, Pt. 1. P. 608-614. doi: 10.1542/ peds.105.3.608.
7. Abramowicz A., Gos M. Neurofibromin in neurofibromatosis type 1 — mutations in NF1gene as a cause of disease // Dev. Period Med. 2014. Vol. 18, № 3. P. 297-306.
8. Boyd K. P, Korf B. R., Theos A. Neurofibromatosis type 1 // J. Am. Acad. Dermatol. 2009. Vol. 61, № 1. P. 1-14. doi: 10.1016/j.jaad.2008.12.051.
9. Cichowski K., Jacks T. NF1 tumor suppressor gene function: narrowing the GAP // Cell. 2001. Vol. 104, № 4. P. 593-604. doi: 10.1016/s0092-86 74(01)00245-8.
10. Viskochil D., Buchberg A. M., Xu G., Caw-thon R. M., Stevens J., Wolff R. K., et al. Deletions and a translocation interrupt a cloned gene at the neurofibromatosis type 1 locus // Cell. 1990. Vol. 62, № 1. P. 187-192. doi: 10.1016/0092-8674 (90)90252-a.
11. De Raedt T., Brems H., Wolkenstein P., Vidaud D., Pilotti S., Perrone F., et al. Elevated risk for MPNST in NF1 microdeletion patients // Am. J. Hum. Genet. 2003. Vol. 72, № 5. P. 1288-1292. doi: 10.1086/374821.
12. Daston M. M., Scrable H., Nordlund M., Sturbaum A. K., Nissen L. M., Ratner N. The protein product of the neurofibromatosis type 1 gene is expressed at highest abundance in neurons, Schwann cells, and oligodendrocytes // Neuron. 1992. Vol. 8, № 3. P. 415-428. doi: 10.1016/0896-6273(92)90270-n.
13. Easton D. F., Ponder M. A., Huson S. M., Ponder B. A. An analysis of variation in expression of neurofibromatosis (NF) type 1 (NF1): evidence
for modifying genes // Am. J. Hum. Genet. 1993. Vol. 53, № 2. P. 305-313.
14. Fang L. J., Simard M. J., Vidaud D., As-souline B., Lemieux B., Vidaud M., et al. A novel mutation in the neurofibromatosis type 1 (NF1) gene promotes skipping of two exons by preventing exon definition // J. Mol. Biol. 2001. Vol. 307, № 5. P. 1261-1270. doi: 10.1006/jmbi.2001.4561.
15. Gutmann D. H., Ferner R. E., Listern-ick R. H., Korf B. R., Wolters P. L., Johnson K. J. Neurofibromatosis type 1 // Nat. Rev. Dis. Primers. 2017. Vol. 3. P. 17004. doi: 10.1038/nrdp.2017.4.
16. Jett K., Friedman J. M. Clinical and genetic aspects of neurofibromatosis 1 // Genet. Med. 2010. Vol. 12, № 1. P. 1-11. doi: 10.1097/ GIM.0b013e3181bf15e3.
17. Li H., Wallace M. R. NF1 Gene: Promoter, 5' UTR, and 3' UTR // Neurofibromatosis Type 1 / ed. by M. Upadhyaya, D. Cooper. Berlin, Heidelberg: Springer, 2012. P. 105-113.
18. Listernick R., Mancini A. J., Charrow J. Segmental neurofibromatosis in childhood // Am. J. Med. Genet. A. 2003. Vol. 121A, № 2. P. 132-135. doi: 10.1002/ajmg.a.20183.
19. Evans G., Huson S., Legius E., Messiaen L., Plotkin S., Wolkenstein P. Revision of Diagnostic Criteria for Neurofibromatosis: NF Conference. San Francisco; 2019.
20. Ponder B. Human genetics. Neurofibromato-sis gene cloned // Nature. 1990. Vol. 346, № 6286. P. 703-704. doi: 10.1038/346703a0.
21. Trovo-Marqui A. B., Tajara E. H. Neurofibromin: a general outlook // Clin. Genet. 2006. Vol. 70, № 1. P. 1-13. doi: 10.1111/j.1399-0004 .2006.00639.x.
22. Jang M. A., Kim Y. E., Kim S. K., Lee M. K., Kim J. W., Ki C. S. Identification and characterization of NF1 splicing mutations in Korean patients with neurofibromatosis type 1 // J. Hum. Genet. 2016. Vol. 61, № 8. P. 705-709. DOI: 10.1038/ jhg.2016.33.
23. Williams V. C., Lucas J., Babcock M. A., Gutmann D. H., Korf B., Maria B. L. Neurofibromatosis type 1 revisited // Pediatrics. 2009. Vol. 123, № 1. P. 124-133. doi: 10.1542/peds.2007-3204.
24. Xu G. F., O'Connell P., Viskochil D., Caw-thon R., Robertson M., Culver M., et al. The neurofibromatosis type 1 gene encodes a protein related to GAP // Cell. 1990. Vol. 62, № 3. P. 599-608. doi: 10.1016/0092-8674(90)90024-9.
25. Ершов Н. М., Пшонкин А. В., Марее-ва Ю. М., Ясько Л. А., Курникова М. В., Ев-стратов Д. А., и др. Первый опыт применения MEK-ингибиторов при нейрофиброматозе I типа у детей в Российской Федерации в условиях стационара кратковременного лечения национального медицинского исследовательского центра // Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2021. Т. 8, № 1. С. 85-92. DOI: 10.21682/2311-1267-2021-8-1-85-92.
[Ershov NM, Pshonkin AV, Mareeva YuM, Yasko LA, Kournikova MV, Evstratov DA, et al. The first experience of using MEK inhibitors for type I neurofibromatosis in children in the Russian Federation in a short-term hospital at the National Medical Research Center. Rossiyskiy zhur-nal detskoy gematologii i onkologii / Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology. 2021;8(1):85-92. DOI: 10.21682/2311-1267-202 1-8-1-85-92. (In Russ.).]
26. Жуковская Е. В., Бондаренко В. П., Спи-чак И. И., Сидоренко Л. В. Таргетная терапия у пациентов с нейрофиброматозом (обзор литературы) // В мире научных открытий. 2017. Т. 9, № 4. С. 205-218.
[Zhukovskaya EV, Bondarenko VP, Spichak II, Sidorenko LV. Targeted therapy in patients with neurofibromatosis (literature review). V mire nauch-nykh otkrytiy / In the world of scientific discovery. 2017;9(4):205-218 (In Russ.).]
Источник финансирования: авторы заявляют об отсутствии финансирования при проведении исследования.
Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
