CC BY
29
Обзор литературы
https://doi.org/10.24060/2076-3093-2020-10-2-115-121
Перспективы исследования нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан
Р.Н. Мустафин, Э.К. Хуснутдинова
Башкирский государственный медицинский университет, Россия, Республика Башкортостан, Уфа Контакты: Мустафин Рустам Наилевич, e-mail: ruji79@mail.ru, тел.: 89876171893
Аннотация
Нейрофиброматоз I типа (НФ1) — распространенный наследственный опухолевый синдром с аутосомно-до-минантным типом наследования. Частота встречаемости НФ1 в среднем по миру составляет 1:3000 с равной вероятностью у мужчин и женщин. Причина болезни — гетерозиготная мутация в гене который кодирует онкосупрессор нейрофибромин. Для НФ1 не найдено мажорных мутаций, описано более 1400 их типов в различных областях гена. Клинико-генетических корреляций для НФ1 не выявлено, даже в одной и той же семье симптоматика болезни может значительно отличаться. Характерными проявлениями НФ1 являются пигментные пятна и множество кожных или подкожных нейрофибром, нередко обезображивающих больных. Патогенетическая терапия НФ1 пока не разработана, а хирургическое удаление нейрофибром может привести к рецидиву и появлению новых опухолей в других областях тела. Перспективными разработками для борьбы с заболеванием могут стать молекулярно-генетические исследования с поиском возможных взаимосвязей с эпигенетическими факторами и продуктами экспрессии других генов. Кроме того, нахождение специфической мутации в гене у пациентов с НФ1 позволит проводить вторичную профилактику болезни. Анализ отечественных публикаций по НФ1 показал преобладание статей с описанием отдельных клинических случаев. В Российской Федерации опубликованы работы о поиске мутаций в гене КГ1 у больных НФ1 только в Москве и в Башкортостане. Это говорит о высоком уровне медицинской генетики в нашей республике и о необходимости проведения дальнейших работ. В Республике Башкортостан выявлено 10 мутаций у 16 больных НФ1. Мутации с.1278G>A (р.Тгр426Х), с.1570G>A (р^1и5401^), с.1973_1974ае1ТС (р.Ьеи658Ргс^Х10), с.3526_3528аеМДА (р.А^117бае1), с.3826ае1С (р.Arg1276G1ufsX8), с.4514+5G>A, с.5758_576ЫеПГСА (р.Ьеи1920А8^8Х7) в гене №1 идентифицированы впервые в мире. Планируется исследование других генов и экспрессии микроРНК у пациентов с различными клиническими проявлениями НФ1 для определения возможного их влияния на патогенез болезни.
Ключевые слова: ген N¥1, мутации, нейрофиброматоз I типа, нейрофибромин 1, секвенирование ДНК, прена-тальная диагностика, гамартома, пигментные пятна цвета кофе с молоком
Для цитирования: Мустафин Р.Н., Хуснутдинова Э.К. Перспективы исследования нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан. Креативная хирургия и онкология. 2020;10(2):115—121. ЬНр8://аоьо^/10.24060/2076-3093-2020-10-2-115-121
(CC) ]
Мустафин Рустам Наилевич — к.б.н., кафедра медицинской генетики и фундаментальной медицины, e-mail: ruji79@mail. ru, тел.: 89876171893, orcid. org/Q(K)Q-0QQ2-4Q91 -382Х Хуснутдинова Эльза Ка-милевна — д.б.н., кафедра медицинской генетики и фундаментальной медицины, e-mail: elzakh@mail. ru, тел.: 89253583829, orcid. org/2222-Q223-2987-333Q
Rustam N. Mustafin — Cand. Sci. (Biol.), Department of Medical Genetics and Fundamental Medicine, e-mail: ruji79@mail. ru, tel.: 89876171893, orcid. org/0000-Q002-4091-382X. Elza K. Khusnutdinova — Dr. Sci. (Biol.), Department of Medical Genetics and Fundamental Medicine, e-mail: elzakh@mail. ru, tel.: 89053583809, orcid. org/0000-0003-2987-3334.
Outlook for Neurofibromatosis Type I Research in the Republic of Bashkortostan
Rustam N. Mustafin, Elza K. Khusnutdinova
Bashkir State Medical University, Ufa, Russian Federation
Contacts: Rustam N. Mustafin, e-mail: ruji79@mail.ru, tel.: 89876171893
Abstract
Neurofibromatosis type I (NF1) is a common hereditary tumour syndrome with autosomal dominant type of inheritance. Average worldwide incidence rate of NF1 is 1:3000, equal in men and women. The disease develops with a heterozygous mutation in the oncosupressor neurofibromin-encoding gene NF1. No NFl-associated most common mutations have been found, with over 1400 mutations being described along the gene. No clinical and genetic correlations are observed for NF1, and its symptoms may vary considerably within same inheritance group. Typical NF1 manifestations include pigmented patches and multiple cutaneous or subcutaneous neurofibromas, often disfiguring in degree. Pathogenetic therapy for NF1 is not yet developed, whilst surgical tumourectomy may lead to recurrence and new tumour development in other localities on the body. Molecular genetic research on putative interfaces with epigenetic factors and gene expression patterns may open promising future avenues. Further, establishing a marker NF1 mutation in NF1 patients will allow secondary prevention of the disease. A survey of russian NF1-related literature reveals prevalence of individual clinical case descriptions. In the Russian Federation, studies of NF1-associated mutations in gene NF1 originate from Moscow and Bashkortostan, which sets off advancement of Bashkir medical genetics and urges further developments. In Bashkortostan, 10 NF1-associated mutations were described from 16 patients. The reported mutations c.1278G>A (p.Trp426X), c.1570G>A (p.Glu540Lys), c.1973_1974delTC (p.Leu658ProfsX10), c.3526_3528delAGA (p.Arg1176del), c.3826delC (p.Arg1276GlufsX8), c.4514+5G>A, c.5758_5761delTTGA (p.Leu1920AsnfsX7) in the NF1 gene are new to science. Further research into other genes' and microRNA expression in patients with various clinical manifestations of NF1 should be aimed at discovering its possible involvement in disease pathogenesis.
Keywords: NF1 gene, mutations, neurofibromatosis type I, neurofibromin, DNA sequencing, prenatal diagnosis, hamartoma, cafe-au-lait spots
For citation: Mustafin R.N., Khusnutdinova E.K. Outlook for Neurofibromatosis Type I Research in the Republic of Bashkortostan. Creative Surgery and Oncology. 2020;10(2):115-121. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2020-10-2-115-121
Введение
Нейрофиброматоз I типа (НФ1) является одним из самых распространенных наследственных опухолевых синдромов с аутосомно-доминантным типом наследования [1]. Частота встречаемости НФ1 в среднем в мире составляет 1:3000 населения [2]. Причина болезни — мутации в онкосупрессорном гене NF1, который картирован на 17q11.2 и кодирует нейрофибромин, содержащий высококонсервативный ГТФаз-активиру-щий домен. Этот белок превращает активный RAS-ГТФ в неактивный RAS-ГДФ. При потере экспрессии ней-рофибромина происходит активация RAS-сигнальных путей, что способствует образованию опухолей [3]. Кроме того, нейрофибромин участвует в регуляции аденилат-циклазы, RAS-независимо влияет на апоптоз, а также на адгезию и подвижность клеток [4]. Характерной особенностью НФ1 является отсутствие мажорных мутаций в гене NF1 у исследуемых больных во всем мире. В связи с этим в базе данных генных мутаций человека (The Human Gene Mutation Database) описано уже более 1400 различных мутаций в гене NF1, которые распределены по всем экзонам и прилегающим сайтам сплайсинга [5]. У 5 % больных выявляются микроделеции NF1 с соседними генами [6]. Несмотря на огромный генетический банк данных, исследователями не выявлено гено-фенотипических корреляций [5], что дает возможность использования полученных данных лишь для ранней пренатальной диагностики с целью возможного прерывания беременности по медицинским показаниям.
Для НФ1 наиболее характерно развитие множественных доброкачественных новообразований (нейрофи-бром), пигментных пятен на коже цвета кофе с молоком (CALM) и гамартомы радужной оболочки глаза. У 1/3 больных НФ1 развиваются плексиформные ней-рофибромы, отличающиеся инфильтративным ростом и склонностью к злокачественному перерождению. Глиомы зрительных нервов развиваются приблизительно у 20 %, злокачественные опухоли из оболочек периферических нервов (MPNST) — у 5-10 % пациентов [7]. Больные НФ1 подвержены также высокому риску развития рабдомиосаркомы (6 %) и опухолей желудочно-кишечного тракта (до 25 %) [8]. Более чем у 1/3 пациентов с НФ1 выявляются скелетные аномалии, среди которых самая частая — сколиоз (до 30 %) [9]. Специфичной для НФ1 патологией опорно-двигательной системы является псевдоартроз, выявляемый в среднем у 5 % больных. В большинстве случаев у детей, страдающих НФ1, отмечаются когнитивные нарушения [10].
Хирургическое лечение, иссечение нейрофибром, не позволяет достичь стабильных результатов [11, 12] или даже провоцирует образование новых нейрофи-бром [13], что связано с участием патологии иммунной системы в развитии НФ1 [14]. Поэтому перспективным является углубленное изучение патогенеза НФ1 с использованием данных о найденных мутациях в гене NF1 и их возможных ассоциациях с изменениями в других генах [15].
Особенности патогенеза нейрофиброматоза I типа
Общепринятым механизмом туморогенеза при НФ1, как и при других наследственных опухолевых синдромах, является двухударная теория Кнудсона, согласно которой для развития неоплазмы необходимо второе генетическое событие в гене онкосупрессоре. В ряде исследований обнаружены биаллельные мутации гена NF1 не только в злокачественных опухолях, но и в ней-рофибромах [16]. При этом второе генетическое событие обусловлено иной мутацией, не совпадающей с герминативной [17]. Большинство из них обусловлено делециями более четырех пар оснований [18]. НФ1 характеризуется сложными механизмами развития опухолевого синдрома в связи с вовлечением в него иммунной системы. При гистологическом исследовании нейрофибром обнаруживается обильная инфильтрация ткани опухоли мастоцитами. Дегра-нуляция этих клеток играет роль в инициации и про-грессировании туморогенеза за счет высвобождения медиаторов, повреждающих экстрацеллюлярный ма-трикс. Это ведет к усиленной пролиферации фибро-бластов и синтезу коллагена. Тучные клетки выделяют белок, который ремоделирует клеточные ассоциации, инициирующий ангиогенез и стимулирующий факторы роста нервов и сосудов. При этом шванноциты с мутациями в обоих аллелях гена NF1 выделяют Kit-лиганд, стимулирующий миграцию мастоцитов [19]. Патогенез опухолевого процесса при НФ1 в каждом случае индивидуален, что ведет к особенностями клиники: от стертых форм лишь с пигментными пятнами до генерализованных со множеством осложнений. Наибольшее количество опухолей обычно образуются в пубертатном периоде. Причиной могут быть взаимодействия эндокринной системы с эпигенетическими факторами [20]. О роли дисбаланса иммунной системы в опухолевом процессе при НФ1 свидетельствуют исследования M. Geller и соавт., которые обнаружили влияние повышенных уровней иммуноглобулина Е в крови больных НФ1 на развитие плексиформных нейрофибром и количество подкожных и кожных ней-рофибром [21]. I. Bottillo и соавт. показали, что в крови больных НФ1 специфичны высокие уровни интерлей-кина 1ß и интерлейкина 6, а также большое количество крупных активированных моноцитов, экспрессирую-щих CD16 [22].
Исследование нейрофиброматоза I типа в России
В Российской Федерации опубликован ряд статей, в которых описываются клинические проявления отдельных случаев НФ1. Например, в 2006 году А. И. Ду-бова и соавт. описали случай нейрофиброматоза брюшной полости [23]. В 2008 году опубликована статья Т. В. Мараткановой и соавт. с описанием двух случаев НФ1 и одного — нейрофиброматоза II типа [24]. В работе Н. А. Шнайдер за 2011 год описаны двое больных из разных семей с наследованием НФ1 от отца [25]. В 2013 году В. Ю. Дядькин описал локализованную
форму НФ1 в виде пигментных пятен. Было проведено гистологическое исследование биопсии кожи пораженной области, определены отложения меланина в шиповатом, базальном и верхнем слоях дермы, слабо-эозинофильные волокна, отек и мукоидная дистрофия коллагена сосочковой дермы, неравномерный акан-тоз [26]. В 2016 году А. А. Попова описала один случай НФ1 с наследованием от отца, без подтверждения [27]. В 2017 году описан редкий случай НФ1 с гигантскими множественными нейрофибромами туловища и конечностей [28]. В перечисленных работах данных о молеку-лярно-генетическом подтверждении диагноза не представлено. Однако появляются работы с описанием клинических случаев НФ1 и выявленных мутаций. Так, в 2018 году была опубликована статья Е. С. Куракиной об обнаружении НФ1 у мальчика 7 лет с подробным изложением симптоматики, данных инструментальных исследований и результатов секвенирования ДНК на панели «Нейрофиброматоз» с обнаружением мутации рамки считывания в 614 кодоне экзона 16 гена Ш1 [29].
В 2014 году В. А. Заричанский и соавт. опубликовали результаты хирургического лечения НФ1 — из 18 прооперированных за 2012-2014 годы у 3 пациентов отмечалось продолжение роста опухолей, а у 2 — рецидив
[30]. В 2015 году описан случай рецидива нейрофибро-мы предплечья после ее удаления у пациента с НФ1
[31]. В связи с малой эффективностью хирургического иссечения нейрофибром разрабатываются различные способы лечения НФ1. В нашей стране описаны перспективные способы лечения. Так, в ЦНИИ стоматологии в городе Москве внедрен в клинику метод внутритканевой лазерной коагуляции плексиформных нейрофибром с использованием лазера на иттрий-алюминиевом гранате с неодимом, с длиной волны излучения 1,064 мкм. Данная методика применялась как самостоятельно, так и для предоперационной подготовки [11, 12]. Описан случай успешного удаления плексиформных нейрофибром шейного отдела позвоночника и лобной области с пластикой обширного дефекта кожи головы [32]. В ЦНИКВИ МЗ РФ города Москвы Маркурдумян разработал методику комплексной медикаментозной терапии НФ1 с использованием инъекций лидазы, перорального приема ретиноидов (аевит) и кетотифена [33]. В настоящее время ведутся работы по внедрению таргетной терапии НФ1 во всем мире [34]. Для лечения детей с НФ1 в возрасте от 2 лет и старше предложен селуметиниб. Данный препарат останавливает рост нейрофибром за счет ингибирова-ния митоген-активируемой протеинкиназы [2].
В связи с тем, что более чем у 30 % больных НФ1 развиваются тяжелые скелетные аномалии, такие как сколиоз, ряд отечественных статей посвящен описанию эффективных результатов хирургической коррекции данной патологии [35-38]. Кроме того, в Российской Федерации публикуются обзоры, посвященные НФ1 [34, 39], что говорит о заинтересованности данной проблемой врачами. Однако наибольшее значение представляют работы, посвященные перспективному направлению
по изучению этиопатогенеза данного заболевания — выявлению мутаций в гене №1 и сопоставления полученных данных с особенностями клинических проявлений НФ1. Как пример можно привести статью О. В. Дрозд и соавт., опубликованную еще в 2005 году, в которой исследователи описали разработанный ими протокол молекулярной диагностики НФ1 с использованием прямого секвенирования, 88СР-анализа и ми-кросателлитного анализа с использованием микро-сателлитных маркеров ОТ1п138, ТАОА/ТАООт127а, D17S1849, ТССАтй. Авторы обнаружили 6 мутаций в гене КГ1, из которых 4 ранее не были описаны в литературе [40]. В 2017 году опубликованы результаты молекулярно-генетической диагностики НФ1 и нейро-фиброматоза II типа на базе ФГБНУ «Медико-генетический научный центр» города Москвы. Было описано 99 мутаций в гене КГ1, из которых 36 нонсенс-мутаций, 22 миссенс-мутации, 20 мутаций сайтов сплайсинга, 21 мутация сдвига рамки считывания [41].
Исследование нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан
Согласно опубликованным данным [42] по больным НФ1, которые состояли на учете в Медико-генетическом центре Республики Башкортостан за сорокалетний период, на учете состоят 238 больных НФ1 из 192 семей. Распространенность болезни в РБ составила всего 4,7 на 100 000 населения, что в 7 раз меньше, чем в среднем по миру. Случаи НФ1 были зарегистрированы в 38 из 54 административных районов и в 18 из 21 города РБ. Минимальные показатели распространенности (менее 3 на 100000 населения) были отмечены в городе Ишимбай; Абзелиловском и Баймакском районах; высокие показатели (более 13 на 100 000 населения) — в Мишкинском и Нурима-новском районах. На основании клинико-генеалоги-ческого метода было выявлено, что для 45 % больных определены семейные случаи заболевания (наследование от матери — 25 %, от отца — 20 %), в 55 % случаев диагноз установлен только у одного члена семьи [42]. При анализе клинических проявлений НФ1 отдельные симптомы были распределены в порядке убывания частоты встречаемости следующим образом: пигментные пятна на коже — 90 %, нейрофибро-мы — 58 %, низкий рост — 18 %, скелетные аномалии — 28 %, когнитивные нарушения — 20 % больных. Была идентифицирована высокая частота развития опухолей головного мозга (4 %) и низкая регистрация глиом зрительных нервов (2 %) и плексиформных нейрофибром (2 %). При оценке клинических проявлений НФ1 больных из РБ по степени тяжести, у 54 % пациентов диагностировано тяжелое течение заболевания [43], что говорит об обращаемости пациентов при выраженной клинической картине болезни. Этим можно объяснить зарегистрированную низкую распространенность патологии, не отражающей реальной частоты встречаемости. Наиболее вероятно, что пациенты с такими частыми проявлениями НФ1, как пигментные пятна и очаговые нейрофибромы,
не обращаются на прием к специалисту самостоятельно либо получают лечение по поводу других заболеваний со сходной симптоматикой. Решением данной проблемы может стать информирование врачей всех специальностей о диагностических критериях НФ1 и необходимости направления на медико-генетическую консультацию.
В Республике Башкортостан было проведено молеку-лярно-генетическое исследование больных НФ1. В результате проведенного секвенирования были выявлены 10 мутаций у 16 больных из 11 семей. При этом обнаружены ранее не описанные в литературе мутации: с. 1278С>А (р.Тгр426Х), с. 1570С>А (р.01и54^у8), с. 1973_1974ае1ТС (рХеи658Р1^Х10), с. 3526_3528ае1-АСА (р.А^1176ае1), с. 3826ае1С (р.Агд12760М<;Х8), с. 4514+5С>А, е.5758_5761ае1ТТОА (p.Leu1920AsnfsX7) и 2 однонуклеотидных полиморфных варианта: с. 1674Т>С (р.Пе558Пе), с. 7584А>С (р.8ег25288ег). Кроме того, идентифицированы 3 мутации, описанные в литературе: с. 2991-1С>С [44], с. 4537 С>Т [44-47], с. 6792 С>А [44-47]. Был проведен подробный анализ клинических проявлений НФ1 и их сопоставление с особенностями выявленных мутаций. Предполагается, что в дальнейшем полученные данные позволят определить роль других генов и эпигенетических факторов в патогенезе болезни в зависимости от типа мутации в гене МИ [43, 48].
Заключение
В связи с бурным развитием современной генетики и необходимостью внедрения ее достижений в медицинскую практику, представляется необходимым мо-лекулярно-генетическое исследование больных НФ1. Анализ отечественных статей показал, что большинство работ посвящено клиническому исследованию больных и разработке методов хирургической коррекции без молекулярно-генетического подтверждения диагноза. Значительный интерес представляют публикации из Республики Башкортостан, в которых описываются мутации в гене МГ1 у больных НФ1, выявленные впервые в мире. Данные работы говорят о высоком уровне развития медицинской генетики в нашей республике. Однако анализ распространенности НФ1 в республике, по данным медико-генетического центра, свидетельствует о низкой обращаемости пациентов с НФ1. Это говорит о необходимости ознакомления врачей различных специальностей, в первую очередь педиатров и терапевтов, с последующим централизованным направлением больных к врачу генетику. В связи с проводимой в настоящее время молекулярно-генетической диагностикой НФ1 в Башкортостане, медико-генетическое консультирование перспективно в плане возможного проведения вторичной профилактики патологии. Кроме того, полученные данные могут быть использованы для возможной разработки таргетной терапии НФ1.
Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.
Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.
Список литературы
1 Ponti G., Losi L., Martotana D., Priola M., Boni E., Pollio A., et al. Clinico-pathological and biomolecular findings in Italian patients with multiple cutaneous neurofibromas. Hered Cancer Clin Pract. 2011;9(1):6. DOI: 10.1186/1897-4287-9-6
2 Voelker R. A new treatment for children with neurofibromatosis type 1. JAMA. 2020;323(19):1887. DOI: 10.1001/jama.2020.7157
3 Chai G., Liu N., Ma J., Li H., Oblinger J.L., Prahalad A.K., et al. MicroRNA-10b regulates tumorigenesis in neurofibromatosis type 1. Cancer Sci. 2010;101(9):1997-2004. DOI: 10.1111/j.1349-7006.2010.01616.x
4 Yap Y., McPherson J.R., Ong C., Rozen S.G., The B., Lee A.S., et al. The NF1 gene revisited — from bench to bedside. Oncotarget. 2014;5(15):5873-92. DOI: 10.18632/oncotarget.2194
5 Ratner N., Miller S.J. A RASopathy gene commonly mutated in cancer: the neurofibromatosis type 1 tumour suppressor. Nat Rev Cancer. 2015;15(5):290-301. DOI: 10.1038/nrc3911
6 Sabbagh A., Pasmant E., Laurendeau I., Parfait B., Barbarot S., Guillot B., et al. Unravelling the genetic basis of variable clinical expression in neurofibromatosis 1. Hum Mol Genet. 2009;18(18):2768-78. DOI: 10.1093/hmg/ddp212
7 Melean G., Hernandez A.M., Valero M.C., Hernandez-Imaz E., Martin Y., Hernandez-Chico C. Monozygotic twins with Neurofibromatosis type 1, concordant phenotype and synchronous development of MP-NST and metastasis. BMC Cancer. 2010;10:407. DOI: 10.1186/14712407-10-407
8 Patil S., Chamberlain R.S. Neoplasms associated with germline and somatic NF1 gene mutations. Oncologist. 2012;17(1):101-16. DOI: 10.1634/theoncologist.2010-0181
9 Stevenson D., Moyer-Mileur L., Murray M., Slater H., Sheng X., Carey J.C., et al. Bone mineral density in children and adolescents with neurofibromatosis type 1. J Pediatr. 2007;150(1):83-8. DOI: 10.1016/j. jpeds.2006.10.048
10 Biotteau M., Dejean S., Lelong S., Iannuzzi S., Faure-Marie N., Castel-nau P., et al. Sporadic and familial variants in NF1: an explanation
of the wide variability in neurocognitive phenotype? Front Neurol. 2020;11:368. DOI: 10.3389/fneur.2020.00368
11 Неустроева Л.М., Павлова Н.И., Соловьева Н.А., Дьяконова А.Т., Варламова М.А., Филиппова Н.П. и др. Нейрофиброматоз I типа: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение. Якутский медицинский журнал. 2018;1(61):69-72. DOI: 10.25789/ YMJ.2018.61.21
12 Неробеев А.И., Голубева С.Н., Добродеев А.С., Зорин В.Л., Еремин И.И., Зорина А.И. и др. Нейрофиброматоз — возможности хирургической реабилитации. Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. 2014;4:10-20.
13 Laycock-van Spyk S., Thomas N., Cooper D.N., Upadhyaya M. Neu-rofibromatosis type 1-associated tumours: Their somatic mutational spectrum and pathogenesis. Hum Genomics. 2011;5(6):623-90. DOI: 10.1186/1479-7364-5-6-623
14 Мустафин Р.Н., Хуснутдинова Э.К. Роль эпигенетических факторов в патогенезе нейрофиброматоза 1-го типа. Успехи молекулярной онкологии. 2017;4(3):37-49. DOI: 10.17650/2313-805X-2017-4-3-35-49
15 Nicita F., Torrente I., Spalice A., Bottillo I., Papetti L., Pinna V., et al. Spinal neurofibromatosis in a family with classical neurofibro-matosis type 1 and a novel NF1 gene mutation. J Clin Neurosci. 2014;21(2):328-30. DOI: 10.1016/j.jocn.2013.01.026
16 Garcia-Linares C., Fernandez-Rodriguez J., Terribas E., Mercade J., Pros E., Benito L., et al. Dissecting Loss of Heterozygosity (LOH) in neurofibromatosis type 1-associated neurofibromas: importance of copy neutral LOH. Human Mutation. 2011;32(1):78-90. DOI: 10.1002/ humu.21387
17 De Raedt T.D., Maertens O., Chmara M., Brems H., Heyns I., Sciot R., et al. Somatic loss of wild type NF1 allele in neurofibromas: comparison of NF1 microdeletion and non-microdeletion patients. Genes, Chromosomes and Cancer. 2006;45(10):893-904. DOI: 10.1002 / gcc.20353
18 Allaway R.J., Gosline S.J.C., La Rosa S., Knight P., Bakker A., Guinney J., et al. Cutaneous neurofibromas in the genomics era: current understanding and open questions. Br J Cancer. 2018;118(12):1539-48. DOI: 10.1038/s41416-018-0073-2
19 Burks C.A., Rhodes S.D., Bessler W.K., Chen S., Smith A., Gehlhausen J.R., et al. Ketotifen Modulates Mast Cell Chemotaxis to Kit-Ligand, but Does Not Impact Mast Cell Numbers, Degranulation,
or Tumor Behavior in Neurofibromas of Nf1-Deficient Mice. Mol Cancer Ther. 2019 Dec;18(12):2321-30. DOI: 10.1158/1535-7163. MCT-19-0123
20 Lim U., Song M.A. DNA methylation as a biomarker of aging in epidemiologic studies. Methods Mol Biol. 2018;1856:219-31. DOI: 10.1007/978-1-4939-8751-1_12
21 Geller M., Ribeiro M.G., Araújo A.P., de Oliveira L.J., Nunes F.P. Serum IgE levels in neurofibromatosis 1. Int J Immunogenet. 2006;33(2):111-5. DOI: 10.1111/j.1744-313X.2006.00579.x
22 Bottillo I., De Luca A., Schirinzi A., Guida V., Torrente I., Calvieri S., et al. Functional analysis of splicing mutations in exon 7 of NF1 gene. BMC Medical Genetics. 2007;8:4-13. DOI: 10.1186/1471-2350-8-4
23 Дубова А.И., Щеголев А.И., Кармазановский Г.Г., Колокольчикова Е.Г., Степанова Ю.А., Мелихова М.В. и др. Нейрофиброматоз брюшной полости. Медицинская визуализация. 2006;(4):62-74.
24 Маратканова Т.В., Сташук Г.А., Денисова Л.Б., Шерман Л.А. К вопросу диагностики нейрофиброматоза (клинико-диагностические наблюдения). Медицинская визуализация. 2008;(6):114-23.
25 Шнайдер Н.А., Шаповалова Е.А. Нейрофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклингхаузена). Вопросы практической педиатрии. 2011;6(1):83-8.
26 Дядькин В.Ю. Случай локализованной формы нейрофиброматоза 1 типа. Практическая медицина. 2013;1-4(73):130-1.
27 Попова А.А. Клинико-диагностические аспекты нейрофиброматоза. Университетская медицина Урала. 2016;2(2):48-50.
28 Вдовина А.С., Сажин А.А., Волков С.И. Редкий случай нейрофиброматоза с гигантскими множественными нейрофибромами туловища и конечностей (клиническое наблюдение). Тверской медицинский журнал. 2017;3:53-6.
29 Куракина Е.С. Болезнь Реклингаузена. Вестник современных исследований. 2018;(12.4):110-3.
30 Заричанский В.А., Притыко А.Г., Егиазарян А.К. Особенности хирургического лечения нейрофиброматоза I типа и перспективы консервативной терапии. Онкопедиатрия. 2014;3:51-2.
31 Полякова И.В. Клинический случай нейрофиброматоза 1-го типа с развитием рецидивирующей нейрофибромы левого предплечья. Здравоохранение Дальнего Востока. 2015;1:82-4.
32 Васильева И.А., Ступак В.В., Пендюрин И.В., Копылов И.С., Цегельников М.М., Селякова М.С. Двухэтапное хирургическое лечение пациента с нейрофиброматозом I типа (клиническое наблюдение). Современные проблемы науки и образования. 2017;5:60-9.
33 Макурдумян Л.А. Нейрофиброматоз I типа. Проблемы диагностики и лечения. Лечащий врач. 2001;10:59-61.
34 Жуковская Е.В., Бондаренко В.П., Спичак И.И., Сидоренко Л.В. Таргетная терапия у пациентов с нейрофиброматозом. В мире научных открытий. 2017;9(4):205-18.
35 Маламашин Д.Б., Щелкунов М.М., Красников М.А., Мушкин А.Ю. Хирургическая коррекция субаксиального кифоза у ребенка с нейрофиброматозом I типа: редкое клиническое наблюдение и обзор литературы. Хирургия позвоночника. 2018;15(2):12-7. DOI: 10.14531/ss2018.2.12-17
36 Бакланов А.Н., Шавырин И.А. Оперативное лечение пациента со сверхтяжелым кифосколиозом на фоне нейрофиброматоза. Хирургия позвоночника. 2013;2:28-31. DOI: 10.14531/ss2013.2.28-31
37 Матюшин А.Ф., Гаврилов В.А. Отдаленные результаты переднего спондилодеза васкуляризированным трансплантатом из ребра
в лечении тяжелого кифосколиоза при нейрофиброматозе. Хирургия позвоночника. 2012;4:41-8. DOI: 14531/ss2012.4.41-48
38 Матюшин А.Ф., Гаврилов В.А. Передний спондилодез васкуляризованным трансплантатом ребра в лечении тяжелого кифосколиоза при нейрофиброматозе. Медицина и образование в Сибири. 2012;4:23.
39 Любченко Л.Н., Филиппова М.Г. Нейрофиброматоз: генетическая гетерогенность и дифференциальная диагностика. Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. 2011;4:29-36.
40 Дрозд О.В., Бабенко О.В., Семячкина А.Н., Харабадзе М.Н., Немцова М.В., Залетаев Д.В. Разработка подходов к ДНК-диагностике нейрофиброматоза 1-го типа в России. Медицинская генетика. 2005;4(7):322-6.
41 Пащенко М.С., Кузнецова Е.Б., Танас А.С., Бессонова Л.А., Матющенко Г.Н., Демина Н.А. и др. Комплексная молекулярно-генетическая диагностика нейрофиброматоза. В сб.: Молекулярная диагностика. М.: Юлис; 2017. С. 89-90.
42 Мустафин Р.Н., Бермишева М.А., Хуснутдинова Э.К. Клинико-эпидемиологическое исследование нейрофиброматоза I типа
в Республике Башкортостан. Якутский медицинский журнал. 2009;2:23-5.
43 Мустафин Р.Н., Бермишева М.А., Хуснутдинова Э.К. Особенности нейрофиброматоза 1-го типа в Республике Башкортостан. Медицинская генетика. 2015;14(6):29-34.
44 Fahsold R., Hoffmeyer S., Mischung C., Gille C., Ehlers C., Ku-cukceylan N., et al. Minor lesion mutational specrum of the entire NF1 gene does not explain its high mutability but points to a functional domain upstream of the GAP-related domain. Am J Hum Genet. 2000;66(3):790-818. DOI: 10.1086/302809
45 Ars E., Serra E., Garcia J., Kruyer H., Gaona A., Lazaro C., et al. Mutations affecting mRNA splicing are the most common molecular defects in patients with neurofibromatosis type 1. Hum Mol Genet. 2000;9(2):237-47. DOI: 10.1093/hmg/9.2.237
46 Jeong S., Park S., Kim H. The spectrum of NF1 mutations in korean patients with neurofibromatosis type 1. J Korean Med Sci. 2006;21(1):107-11. DOI: 10.3346/jkms.2006.21.1.107
47 Messiaen, L.M., Callens, T., Mortier, G., Beysen, D., Vandenbrouc-
ke, I., Roy, N.V., et al. Exhaustive mutation analysis of NF1 gene allows identification of 95% of mutations and reveals a high frequency of unusual splicing defects. Human Mutation. 2000;15(6):541-55. DOI: 10.1002/1098-1004(200006)15:6<541::AID-HUMU6>3.0.C0;2-N
48 Мустафин Р.Н., Бермишева М.А., Хуснутдинова Э.К. Болезнь Реклингхаузена в Республике Башкортостан, результаты
и перспективы исследований. Медицинский вестник Башкортостана. 2016;11(2):9-12.
References
1 Ponti G., Losi L., Martotana D., Priola M., Boni E., Pollio A., et al. Clinico-pathological and biomolecular findings in Italian patients with multiple cutaneous neurofibromas. Hered Cancer Clin Pract. 2011;9(1):6. DOI: 10.1186/1897-4287-9-6
2 Voelker R. A new treatment for children with neurofibromatosis type 1. JAMA. 2020;323(19):1887. DOI: 10.1001/jama.2020.7157
3 Chai G., Liu N., Ma J., Li H., Oblinger J.L., Prahalad A.K., et al. MicroRNA-10b regulates tumorigenesis in neurofibromatosis type 1. Cancer Sci. 2010;101(9):1997-2004. DOI: 10.1111/j.1349-7006.2010.01616.x
4 Yap Y., McPherson J.R., Ong C., Rozen S.G., The B., Lee A.S., et al. The NF1 gene revisited — from bench to bedside. Oncotarget. 2014;5(15):5873-92. DOI: 10.18632/oncotarget.2194
5 Ratner N., Miller S.J. A RASopathy gene commonly mutated in cancer: the neurofibromatosis type 1 tumour suppressor. Nat Rev Cancer. 2015;15(5):290-301. DOI: 10.1038/nrc3911
6 Sabbagh A., Pasmant E., Laurendeau I., Parfait B., Barbarot S., Guil-lot B., et al. Unravelling the genetic basis of variable clinical expression in neurofibromatosis 1. Hum Mol Genet. 2009;18(18):2768-78. DOI: 10.1093/hmg/ddp212
7 Melean G., Hernandez A.M., Valero M.C., Hernandez-Imaz E., Martin Y., Hernandez-Chico C. Monozygotic twins with Neurofibro-matosis type 1, concordant phenotype and synchronous development of MPNST and metastasis. BMC Cancer. 2010;10:407. DOI: 10.1186/1471-2407-10-407
8 Patil S., Chamberlain R.S. Neoplasms associated with germline and somatic NF1 gene mutations. Oncologist. 2012;17(1):101-16. DOI: 10.1634/theoncologist.2010-0181
9 Stevenson D., Moyer-Mileur L., Murray M., Slater H., Sheng X., Carey J.C., et al. Bone mineral density in children and adolescents with neurofibromatosis type 1. J Pediatr. 2007;150(1):83-8. DOI: 10.1016/j. jpeds.2006.10.048
10 Biotteau M., Dejean S., Lelong S., Iannuzzi S., Faure-Marie N., Castel-nau P., et al. Sporadic and familial variants in NF1: an explanation
of the wide variability in neurocognitive phenotype? Front Neurol. 2020;11:368. DOI: 10.3389/fneur.2020.00368
11 Neustroeva L.M., Pavlova N.I., Solovyova N.A., D'jakonova A.T., Varlamova M.A., Filippova N.P., et al. Neurofibromatosis type I: etiopathogenesis, clinic, diagnosis, treatment. Yakut medical journal. 2018;1(61):69-72 (In Russ.). DOI: 10.25789/YMJ.2018.61.21
12 Nerobeev A.I., Golubeva S.N., Dobrodeev A.S., Zorin V.L., Ere-min I.I., Zorina A.I., et al. Neurofibromatisis — the possibilities for surgical rehabilitation. Annals of Plastic, Reconstructive and Aesthetic Surgery. 2014;4:10-20 (In Russ.).
13 Laycock-van Spyk S., Thomas N., Cooper D.N., Upadhyaya M. Neu-rofibromatosis type 1-associated tumours: Their somatic mutational
spectrum and pathogenesis. Hum Genomics. 2011;5(6):623-90. DOI: 10.1186/1479-7364-5-6-623
14 Mustafin R.N., Khusnutdinova E.K. The role of epigenetic factors in the pathogenesis of neurofibromatosis type 1. Advances in molecular
oncology. 2017;4(3):37-49 (In Russ.). DOI: 10.17650/2313-805X-2017-4-3-35-49
15 Nicita F., Torrente I., Spalice A., Bottillo I., Papetti L., Pinna V., et al. Spinal neurofibromatosis in a family with classical neurofibromatosis type 1 and a novel NF1 gene mutation. J Clin Neurosci. 2014;21(2):328-30. DOI: 10.1016/j.jocn.2013.01.026
16 Garcia-Linares C., Fernandez-Rodriguez J., Terribas E., Mercade J., Pros E., Benito L., et al. Dissecting Loss of Heterozygosity (LOH) in neurofibromatosis type 1-associated neurofibromas: importance of copy neutral LOH. Human Mutation. 2011;32(1):78-90. DOI: 10.1002/humu.21387
17 De Raedt T.D., Maertens O., Chmara M., Brems H., Heyns I., Sciot R., et al. Somatic loss of wild type NF1 allele in neurofibromas: comparison of NF1 microdeletion and non-microdeletion patients. Genes, Chromosomes and Cancer. 2006;45(10):893-904. DOI: 10.1002 / gcc.20353
18 Allaway R.J., Gosline S.J.C., La Rosa S., Knight P., Bakker A., Guin-ney J., et al. Cutaneous neurofibromas in the genomics era: current understanding and open questions. Br J Cancer. 2018;118(12):1539-48. DOI: 10.1038/s41416-018-0073-2
19 Burks C.A., Rhodes S.D., Bessler W.K., Chen S., Smith A., Gehlhausen J.R., et al. Ketotifen Modulates Mast Cell Chemotaxis to Kit-Ligand, but Does Not Impact Mast Cell Numbers, Degranulation, or Tumor Behavior in Neurofibromas of Nf1-Deficient Mice. Mol Cancer Ther. 2019 Dec;18(12):2321-30. DOI: 10.1158/1535-7163. MCT-19-0123
20 Lim U., Song M.A. DNA methylation as a biomarker of aging in epidemiologic studies. Methods Mol Biol. 2018;1856:219-31. DOI: 10.1007/978-1-4939-8751-1_12
21 Geller M., Ribeiro M.G., Araüjo A.P., de Oliveira L.J., Nunes F.P. Serum IgE levels in neurofibromatosis 1. Int J Immunogenet. 2006;33(2):111-5. DOI: 10.1111/j.1744-313X.2006.00579.x
22 Bottillo I., De Luca A., Schirinzi A., Guida V., Torrente I., Calvieri S., et al. Functional analysis of splicing mutations in exon 7 of NF1 gene. BMC Medical Genetics. 2007;8:4-13. DOI: 10.1186/1471-2350-8-4
23 Dubova E.A., Schegolev A.I., Karmazanovsky G.G., Kolokolchiko-va E.G., Stepanova J.A., Melihova M.V., et al. Abdominal neurofi-bromatosis. Medical Visualization. 2006;4:62-74 (In Russ.).
24 Maratkanova T.V., Srashuk G.A., Denisova L.B., Sherman L.A. To a question of diagnostics of neurofibromatosis (clinical observation). Medical Visualization. 2008;6:114-23 (In Russ.).
25 Shnayder N.A., Shapovalova E.A. Neurofibromatosis type 1 (Reck-linghausen's disease). Clinical Practice in Pediatrics. 2011;6(1):83-8 (In Russ.).
26 Dyadkin V.Yu. The case of localized form of neurofibromatosis type I. Practical Medicine. 2013;1-4(73):130-1 (In Russ.).
27 Popova A.A. Clinical and diagnostic aspects of neurofibromatosis. University medicine of the Urals. 2016;2(2):48-50 (In Russ.).
28 Vdovina A.S., Sazhin A.A., Volkov S.I. A rare case of neurofibromato-sis with giant multiple neurofibromas of the trunk and limbs (clinical observation). Tver Medical Journal. 2017;3:53-6 (In Russ.).
29 Kurakina E.S. Recklinghausen's disease. Bulletin of modern research. 2018;(12.4):110-3 (In Russ.).
30 Zarichanskiy V.A., Prityko A.G., Egiazaryan A.K. Features of surgical treatment of neurofibromatosis type I and the prospects of conservative therapy. Oncopediatrics. 2014;3:51-2 (In Russ.).
31 Polyakova I.V. A medical case of type I neurofibromatosis with left forearm recidivating neurofibroma progression. Zdravookhranenie Dalnego Vostoka. 2015;(1):82-4 (In Russ.).
32 Vasilev I.A., Stupak V.V., Pendyurin I.V., Kopylov I.S., Tsegel-nikov M.M., Selyakova M.S. Two-stage surgical treatment of the patient with the neurofibromatosis of 1 type (clinical observation). Modern problems of science and education. 2017;5:60-9 (In Russ.).
33 Makurdumyan L.A. Neurofibromatosis type I. Problems of diagnosis and treatment. Lechaschii Vrach Journal. 2001;10:59-61 (In Russ.).
34 Zhukovskaya E.V., Bondarenko V.P., Spichak I.I., Sidorenko L.V. Targeted therapy in patients with neurofibromatosis. In the World of Scientific Discoveries. 2017;9(4):205-18 (In Russ.).
35 Malamashin D.B., Schelkunov M.M., Krasnikov M.A., Mush-kin A.Y. Surgical correction of subaxial kyphosis in a child with type i neurofibromatosis: rare clinical case and literature review. Hirurgia pozvonocnika (Spine Surgery). 2018;15(2):12-7 (In Russ.). DOI:10.14531/ss2018.2.12-17
36 Baklanov A.N., Shavyrin I.A. Surgical treatment of a patient with extremely severe kyphoscoliosis associated with neurofibromatosis. Hirurgia pozvonocnika (Spine Surgery). 2013;2:28-31 (In Russ.). DOI: 10.14531/ss2013.2.28-31
37 Matyushin A.F., Gavrilov V.A. Long-term results of anterior spinal fusion with vascularized rib graft for severe kyphoscoliosis in neurofi-bromatosis. Hirurgia pozvonocnika (Spine Surgery). 2012;4:41-8 (In Russ.). DOI: 10.14531/ss2012.4.41-48
38 Matyushin A.F., Gavrilov V.A. Anterior spine fusion with vascularixed RIB transplant in barys kyphoscoliosis treatment at neurofibromato-sis. Medicine and Education in Siberia. 2012;4:23 (In Russ.).
39 Lubchenko L.N., Filippova M.G. Neurofibromatosis — clinical polymorphism and treatment approaches. Bone and soft tissue sarcomas, tumors of the skin. 2011;4:29-36 (In Russ.).
40 Drozd O.V., Babenko O.V., Semyachkina A.N., Harabadze M.N., Nemtsova M.V., Zaletayev D.V. Development of the approaches to DNA-diagnostics of neurofibromatosis type 1 in Russian Federation. Medical genetics. 2005;4(7):322-6 (In Russ.).
41 Pashchenko M.S., Kuznetsova E.B., Tanas A.S., Bessonova L.A., Matyushchenko G.N., Demina N.A., et al. Complex molecular genetic diagnostics of neurofibromatosis. In: Molecular diagnostics. Moscow: Yulis; 2017. P. 89-90 (In Russ.).
42 Mustafin R.N., Bermisheva M.A., Khusnutdinova E.K. Clinical-epidemiological study of neurofibromatosis type I in the Republic of Bashkortostan. Yakut medical journal. 2009;2:23-5 (In Russ.).
43 Mustafin R.N., Bermisheva M.A., Khusnutdinova E.K. Peculiar properties of neurofibromatosis type I in the Republic of Bashkortostan. Medical genetics. 2015;14(6):29-34 (In Russ.).
44 Fahsold R., Hoffmeyer S., Mischung C., Gille C., Ehlers C., Ku-cukceylan N., et al. Minor lesion mutational specrum of the entire NF1 gene does not explain its high mutability but points to a functional domain upstream of the GAP-related domain. Am J Hum Genet. 2000;66(3):790-818. DOI: 10.1086/302809
45 Ars E., Serra E., Garcia J., Kruyer H., Gaona A., Lazaro C., et al. Mutations affecting mRNA splicing are the most common molecular defects in patients with neurofibromatosis type 1. Hum Mol Genet. 2000;9(2):237-47. DOI: 10.1093/hmg/9.2.237
46 Jeong S., Park S., Kim H. The spectrum of NF1 mutations in korean patients with neurofibromatosis type 1. J Korean Med Sci. 2006;21(1):107-11. DOI: 10.3346/jkms.2006.21.1.107
47 Messiaen, L.M., Callens, T., Mortier, G., Beysen, D., Vandenbroucke, I., Roy, N.V., et al. Exhaustive mutation analysis of NF1 gene allows identification of 95% of mutations and reveals a high frequency of unusual splicing defects. Human Mutation. 2000;15(6):541-55. DOI: 10.1002/1098-1004(200006)15:6<541::AID-HUMU6>3.0.CO;2-N
48 Mustafin R.N., Bermisheva M.A., Khusnutdinova E.K. Von Reck-linghausen's disease in the Republic of Bashkortostan, the results and prospects of research. Bashkortostan Medical Journal. 2016;11(2):9-12 (In Russ.).
