Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечноготракта (сообщение 5). Нейроэндокринные опухоли ободочной и прямой кишки

Пинский Семен Борисович; Белобородов Владимир Анатольевич; Батороев Юрий Климентьевич; Дворниченко Виктория Владимировна

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА (СООБЩЕНИЕ 5). НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ОБОДОЧНОЙ И ПРЯМОЙ КИШКИ

Семен Борисович Пинский1, Владимир Анатольевич Белобородое1, Юрий Климентьевич Батороев2, Виктория Владимировна Дворниченко1,2 ^Иркутский государственный медицинский университет, ректор — д.м.н., проф. И.В. Малов, кафедра общей хирургии с курсом урологии, зав. — д.м.н., проф. В.А. Белобородов, кафедра онкологии и лучевой терапии — зав. д.м.н., проф. В.В. Дворниченко; 2Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования, ректор — д.м.н., проф. В.В. Шпрах, кафедра онкологии, зав. — д.м.н., проф. В.В. Дворниченко)

Резюме. Представлены основные современные литературные сведения относительно заболеваемости нейро-эндокринными неоплазиями ободочной и прямой кишок. Приведены используемые современные классификации этой патологии. Описаны известные клинические проявления, эффективность существующих современных методов лабораторной, топической и морфологической диагностики при данной локализации опухолей нейроэндо-кринной системы. Указаны перспективные схемы лечебной тактики и хирургической коррекции при этой патологии. Имеются сведения о прогнозе и эффективности лечения пациентов с нейроэндокринными новообразованиями толстой кишки.

Ключевые слова: ободочная кишка, прямая кишка, нейроэндокринная опухоль.

GASTROINTESTINAL NEUROENDOCRINE TUMORS (REPORT 5).

NEUROENDOCRINE TUMORS OF THE COLON AND RECTUM

S.B. Pinsky1, V.A. Beloborodov1, J.K. Batoroev2, V.V. Dvornichenko1,2 (Irkutsk State Medical University; 2Irkutsk State Academy of Continuing Education, Russia)

Summary. The main modern literary data concerning incidence of neuroendocrine neoplaziya of obodochny and direct guts are submitted. The used modern classifications of this pathology are given. Known clinical manifestations, efficiency of the existing modern methods of laboratory, topichesky and morphological diagnostics at this localization of tumors of neuroendocrine system are described. Perspective schemes of medical tactics and surgical correction at this pathology are specified. There are data on the forecast and efficiency of treatment of patients with neuroendocrine new growths of a thick gut. Key words: colon, rectum, neuroendocrine tumors.

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) встречаются во всех отделах толстой кишки, анатомически представленного ободочной (слепой с аппендиксом, восходящей, поперечной, нисходящей, сигмовидной) и прямой кишкой, которые имеют различное эмбриологическое происхождение. НЭО слепой кишки с червеобразным отростком и восходящей ободочной кишки развиваются из средней части кишечной трубки и происходят из серотонин-про-дуцирующих энтерохромаффинных (ЕС) клеток. НЭО поперечной, нисходящей, сигмовидной ободочной и прямой кишки развиваются из задней части кишечной трубки и происходят из L-клеток (продуцирующие глю-кагон-подобный пептид и PP\PYY). ЕС-клеточные серо-тонин-продуцирующие НЭО ободочной кишки по своим гистологическим, цитологическим, цитохимическим и ультраструктурным особенностям полностью идентичны аналогичным опухолям тонкой кишки.

Проблема классификации и терминология опухолей нейроэндокринного происхождения (в том числе пищеварительной системы), несмотря на многократные пересмотры и до настоящего времени остается актуальной [2].

В классификации ВОЗ (2000), ранее широко распространенный термин «карциноид» был заменен на «НЭО» (Solcia, 2000). Прогрессивной принято считать последнюю классификацию ВОЗ (2010) опухолей пищеварительной системы (WHO Classification of Tumours of the Digestive System), в которой для обозначения всей группы новообразований диффузной эндокринной системы вместо термина «НЭО» предложено определение «нейроэндокринная неоплазия» (НЭН). Термин «карциноид» используется в качестве синонима при НЭО G1. В этой классификации учтены предложения Европейского общества по изучению нейроэндокрин-ных опухолей (ENETS, 2006) и Американского комитета по изучению рака (AJCC, 2009) по определению степени злокачественности (Grade — G1, G2, G3), основанной на оценках степени дифференцировки (митотическо-го индекса, соответственно менее 2, от 2 до 20 и более

20) и пролиферативной активности опухолевых клеток (индекса Ю67, соответственно до 2, до 20 и более 20), а также рекомендации по TNM стадированию (14, 9).

Таблица 1

Классификация НЭН ободочной и прямой кишки по ВОЗ [D. Klimstra et al., 2010]

1. Нейроэндокринные опухоли — НЭO

Нейроэндокринная опухоль G1 (карциноид) — НЭО G1 8240/3

Нейроэндокринная опухоль G2 8249/3

2. Нейроэндокринная карцинома — НЭК 8246/3

Крупноклеточная карцинома — НЭК 8013/3

Мелкоклеточная карцинома — НЭК 8041/3

3. Смешанная аденонейроэндокринная карцинома — САНЭК 8244/3

4. ЕС-клеточная, серотонин-продуцирующая НЭО 8241/3

5. L-клеточная, глюкагон-подобный пептид и полипептид (PP/PYY) продуцирующая нЭо 8152/1

Приводимые в отечественной и зарубежной литературе разноречивые данные о частоте НЭО в ободочной и прямой кишке трудно сопоставимы и требуют критического осмысления в связи с существовавшими на разных этапах исследований трудностями диагностики и применением различных классификаций и терминологических определений.

НЭО ободочной и прямой кишки составляют 0,4% от всех колоректальных опухолей [28]. Ежегодно выяв-ляемость НЭО ободочной кишки составляют от 0,11 до 0,21, а прямой кишки — от 0,14 до 0,76 случаев на 100 000 населения [40]. По данным J. Ramage c соавт. (2005), среди НЭО различных локализаций опухоли ободочной кишки составили 7%, прямой кишки — 10%. Согласно исследовательской программы SEER (1973-2004), НЭО (классические карциноиды) ободочной кишки составили 8,8%, а прямой кишки — 16,3% среди нейроэндо-кринных опухолей всех локализаций. Среди НЭО ЖКТ опухоли прямой кишки по частоте (27,4%) занимают

Таблица 2

TNM классификаций НЭН толстой и прямой кишки Первичная опухоль Ш

Тх — Первичная опухоль не может быть оценена

Т0 — Первичная опухоль не определяется

Т1 — Опухоль инфильтрирует слизистый или подслизистый

слой

Т1а — размер < 1 см Т1в — размер 1-2 см

Т2 — Опухоль инфильтрирует собственную мышечную оболочку или размерами > 2 cм

Т3 — Опухоль инфильтрирует субсерозный слой, околотолстокишечную, периректальную жировую клетчатку Т4 — Опухоль распространяется непосредственно на другие органы/структуры и/или прорастает висцеральную брюшину Регионарные лимфатические узлы (^

№ — Регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены N0 — Нет метастазов в регионарные лимфатические узлы N1 — Метастазы в регионарные лимфатические узлы Отдаленные метастазы (М)

Мх — Отдаленные метастазы не могут быть оценены М0 — Нет отдаленных метастазов М1 — Отдаленные метастазы

второе место, уступая только тонкокишечным неопла-зиям. За 30 лет в США ежегодное увеличение выявляе-мости НЭО прямой кишки составило 8,6%, а заболеваемость на 100 000 населения повысилась с 0,12 в 1973 г. до 0,93 на 100 000 в 2004 г. [41]. За 40 лет исследований (1950-1991) количество НЭО слепой кишки и ректосиг-моидного отдела увеличилось в 2 раза по сравнению с НЭО других локализаций [39]. Точная причина такого роста не известна. Можно предположить, что основная роль в этом принадлежит повышенной настороженности клиницистов и патологов, а также возрастающей активности эндоскопических исследований.

В отечественной литературе отсутствуют объективные сведения о частоте НЭО ободочной и прямой кишки, их удельном весе в структуре колоректальных онкологических заболеваний, а данные немногочисленных публикаций весьма противоречивы вследствие использования при формировании диагноза различных классификаций и терминологических определений разнообразных гистологических форм НЭО.

В РОНЦ им. Н.Н. Блохина среди наблюдавшихся 158 больных с НЭО ЖКТ (1955-2003 гг.), опухоли толстой кишки выявлены у 29,8%, из них в ободочной кишке — 48,9%, в прямой кишке — 51,1% [8]. При ретроспективном анализе морфологических заключений операционного материала 148 больных, оперированных в РОНЦ им. Н.Н.Блохина (1994-2011гг.) по поводу НЭО ЖКТ и поджелудочной железы, опухоли ободочной кишки составили 6,1%, прямой кишки — 4,7% [3]. По данным В.А. Горбуновой и соавт. (2007), из всех случаев локализаций карциноидов они были выявлены в ободочной кишке в 2%, в прямой — 13% случаев.

В Иркутском областном онкологическом диспансере с 2005 по 2014 гг. находились на обследовании и лечении 168 больных с НЭО ЖКТ и поджелудочной железы. У 13 (7,7%) из них диагностированы НЭО ободочной кишки и у 66 (39%) — прямой кишки.

Причина заболевания остается неизвестной. В ряде наблюдений колоректальные НЭО и НЭК были выявлены у пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона [19, 21, 37]. Вместе с тем, авторы не находят в этом какой-либо связи, поскольку почти все они были выявлены случайно при хирургическом лечении воспалительных заболеваний кишечника.

К опухолям толстой кишки относят и НЭО преса-кральной области, которые имеют однотипные с опухолями прямой кишки гистологические и иммуноги-стохимические особенности. Эти опухоли встречаются крайне редко. В зарубежной литературе описано всего 25 подобных наблюдений. В 12 из 25 описанных случаев они сочетались с тератомами или кистами крестцово-копчиковой области [17, 23, 33].

В литературе описаны случаи АКТГ-эктопического синдрома с клиническими проявлениями гиперкорти-

цизма, обусловленного нейроэндокринной опухолью ободочной кишки [6].

Описаны наблюдения сочетания НЭН прямой кишки с синдромом Пейтца-Егерса (Peutz-Jeghers), обусловленного сочетанием полипоза кишечника с пигментацией кожи и слизистых оболочек в области губ, рта, носовых складок, век [34]. Множественные НЭО прямой кишки могут наблюдаться при диффузном ганглионей-роматозе [20].

Приводятся редкие наблюдения сочетания микро-карциноидов (НЭО) с аденоматозными полипами толстой кишки [4, 47]. При этом, отсутствуют подтверждения вероятной этиологической связи колоректаль-ного НЭО с аденомами или аденокарциномами толстой кишки. В отличие от НЭО, НЭК высокой степени злокачественности, в основном, связаны с аденомами или аденокарциномой и предположительно имеют общие молекулярные отклонения и этиологические связи с ко-лоректальными аденокарциномами [26].

У пациентов с НЭО ободочной кишки отмечен риск развития ненейроэндокринных опухолей других локализаций, включая карциномы ЖКТ, легких и простаты. Метахронные или синхронные опухоли ободочной кишки наблюдаются в 7-13% случаев [8, 39, 54]. Сочетание карциноидов прямой кишки со злокачественными новообразованиями другой локализации встречается значительно реже, примерно в 1-3% наблюдений.

Средний возраст больных НЭО ободочной кишки выше (66 лет), чем при опухоли прямой кишки (55 лет). Соотношение мужчин и женщин для ободочной кишки составляет 0,66, для прямой кишки 1,02 [16, 18, 32, 40, 52]. Средний возраст пациентов с НЭК толстой кишки составляет 61,5 лет, а соотношение мужчин и женщин примерно равное [12, 53]. НЭО ободочной и прямой кишки у детей встречаются редко, но они составляют 34% от всех случаев колоректальных опухолей у пациентов моложе 20 лет [58]. НЭО пресакральной области чаще отмечены у женщин, больные были в возрасте от 18 до 72 лет.

НЭО чаще локализуются в прямой кишке (54%). В других отделах реже: в слепой кишке — 20%, в сигмовидной кишке — 7,5%, в ректосигмоидном отделе — 5,5% и в восходящей ободочной кишке — 5% (39). По данным РОНЦ им. Н.Н. Блохина, из 47 наблюдений опухолей толстой кишки у 16 (34%) они локализовались в правой половине (из них у 13 — в слепой кишке), у 7 (14,9%) — в сигмовидной, а у 24 (51,1%) — в прямой кишке [8].

НЭК ободочной и прямой кишки встречаются редко, но чаще, чем в тонкой кишке и могут локализоваться во всех отделах [12, 53]. Большинство НЭК анального канала являются мелкоклеточной карциномой, в то время как в ободочной и прямой кишке они могут быть крупноклеточными, мелкоклеточными или смешанными.

НЭО ободочной кишки чаще локализованы в её правой половине, возникают в подслизистом слое, растут в сторону слизистой оболочки (нередко изъязвляет её) с переходом на мышечный слой. В поздних стадиях рост опухоли носит инфильтративный характер. Средний размер опухоли с высоким потенциалом злокачественности составляет более 5 см, а с низким потенциалом — 2,5 см [8].

НЭО прямой кишки чаще выявляют в её дисталь-ных отделах, располагаются в подслизистом слое, обычно одиночные, имеют вид подвижных, круглых, гладких узлов или полипа на широком основании, интактны с окружающим эпителиальным слоем (крупные опухоли могут быть с изъязвлениями). НЭО прямой кишки в 80% имеют размеры менее 1 см в диаметре, в 10% — от 1 до 2 см и в 10% — более 2 см [31, 41, 51]. В отличие от большинства НЭО ЖКТ они очень редко связаны с синдромом МЭН-1.

Колоректальные НЭК в сочетании с аденомами могут быть множественными, имеют сходство с обычными аденокарциномами, обладают четкими границами, нередко с изъязвлениями и обширной инфильтрацией.

Характерной особенностью НЭО ободочной кишки является их бессимптомное течение до возникновения отдаленных метастазов и достижения ими значительных размеров, вызывающих клиническую картину хронической толстокишечной непроходимости. По данным С.Б. Поликарповой и соавт., (2011), в РОНЦ им. Н.Н. Блохина локализованные формы НЕО ободочной кишки составили 34,5%, местнораспространенные (прорастающие серозную оболочку и/или вовлекающие регионарные лимфатические узлы) — в 21,7%, метастатические (с отдаленными метастазами) — в 43,5% случаев. При серотонин-продуцирующих НЭО метастазы в регионарные лимфатические узлы отмечаются в 36-44%, отдаленные — в 38%. При НЭО слепой кишки метастазы выявляются в 82% случаев [18, 31, 39]. Карциноидный синдром при НЭО ободочной кишки встречается редко, даже при наличии метастазов в печени, он возникает не более чем в 20% случаев [8].

В 50% ректальные НЭО протекают асимптоматич-но, их находят случайно при рутинном обследовании прямой кишки или при эндоскопии. В половине случаев они проявляются типичными прямокишечными кровотечениями, болями, запорами, потерей веса, в поздней стадии — раздражением кожи анальной области. Хотя НЭО прямой кишки имеют злокачественный потенциал, но они менее агрессивны, чем другие опухоли ЖКТ и обладают низкой способностью к метастазированию. Частота метастазирования при НЭО прямой кишки составляет 4-18% от всех случаев и зависит от размеров опухоли. В среднем, НЭО прямой кишки при размерах менее 1 см метастазируют в 3%, до 2 см — в 10-15%, более 2 см — в 60-80% случаев [22, 36, 40, 41, 52]. По данным С.Б. Поликарповой и соавт. (2011), локализованные формы составили 75%, местнораспространенные — 16,7%, метастатические — 8,3%. При НЭО прямой кишки кар-циноидный синдром встречается очень редко.

НЭК ободочной и прямой кишки характеризуются «крайне агрессивными» по клиническому течению. В 70% наблюдений на момент обращения пациента уже выявляются метастазы и даже ограниченные инвазией в слизистом или подслизистом слое могут давать метастазы в печень. В отношении САНЭК в литературе отсутствуют обобщающие данные об их поведении вследствие исключительной редкости.

Клиническая диагностика НЭК толстой кишки основана на использовании современных инструментальных методов визуализации первичной локализации опухоли и метастазов, лабораторном и морфологическом исследовании общих и специфических маркеров для различных типов нейроэндокринных образований.

При подозрении на опухолевую патологию толстого кишечника стандартный диагностический алгоритм прежде всего включает фиброколоноскопию с обязательной биопсией очагов поражения. При «подозрительно-сомнительном» гистологическом заключении выполняется эндоскопическое ультразвуковое исследование (эндо-УЗИ), которое обладает особой чувствительностью при НЭО прямой кишки и дает возможность оценить размер опухоли, установить наличие инвазии подслизистого и мышечного слоев (чувствительность составляет 87% и 93% соответственно) и метастазов в периректальных лимфатических узлах [56]. Для определения метастатического поражения используется КТ и/ или МРТ органов грудной, брюшной полости и тазовой области, радиоизотопную сцинтиграфию в сочетании с позитронно-эмисионной томографией (ПЭТ), о чем сообщают многие [11, 41, 56, 57].

Лабораторная диагностика основана на определении в крови уровня неспецифических (хромогранин А, серотонин, нейронспецифическая энолаза) и специфических маркеров. Клинически наиболее значимым маркером является хромогранин А, который обладает наилучшим сочетанием диагностической чувствительности и специфичности, успешно используется для оценки эффективности лечения и прогноза, ранней

диагностики рецидива после радикального удаления опухоли и метастазов в печени, признан в качестве обязательного биохимического маркера при обследовании больных с НЭО [5, 7].

Морфологическая диагностика НЭО включает гистологическую и обязательную иммуногистохимиче-скую (ИГХ) оценку опухоли. Основными диагностическими ИГХ-маркерами рекомендованные для практического применения являются хромогранин А и синап-тофизин. Пролиферативная активность опухоли оценивается по реакции на Ki67. Данные морфологического и ИГХ исследований позволяют стратифицировать заболевание по критериям ВОЗ — степени злокачественности (Grade) и ТNM-классификации.

Показатели прогнозирования злокачественности течения заболевания для НЭО ободочной кишки включают размеры опухоли более 2 см, глубину инвазии (мышечного слоя и лимфатических узлов), наличие изъязвлений и кровотечений, высокий показатель индекса пролиферативный активности Ki67, гистологические особенности роста, показатели плоидности ДНК опухолевых клеток [22, 25, 28, 29].

НЭО прямой кишки вследствие низкой способности к метастазированию (4-18%), возможности раннего выявления при рутинной эндоскопии, имеют в общем благоприятный прогноз [41]. Размеры опухоли, глубина инвазии, метастазы в лимфатические узлы и отдаленные метастазы достаточно точно определяют прогноз заболевания (32). Предложена система оценки факторов риска для карциноидов прямой кишки (CaRRs — carcinoid of the rectum risk stratification), согласно которой плохие прогностические факторы включают: большие размеры опухоли, глубокая инвазия, лимфоваскулярная инвазия и повышенный митотический индекс. Комплексная оценка этих показателей с учетом результатов доопера-ционной биопсии позволяет дифференцировать больных с благоприятным и плохим (когда необходимо дополнительное лечение) прогнозом, более точно прогнозировать возможность рецидива после хирургического лечения и выживаемость [18].

Единственным эффективным способом лечения НЭО ободочной и прямой кишки является хирургический. Хирургическая тактика определяется локализацией и размерами образования, степенью и глубиной инвазии, наличием или отсутствием метастазов.

При НЭО ободочной кишки размерами до 1 см, отсутствии инвазии в мышечный слой применяется современная эффективная эндоскопическая методика удаления опухоли на ранних стадиях заболевания, требующая дооперационного подтверждения степени поражения стенки кишки и исключения наличия метастазов в региональных лимфатических узлах. При опухолях более 1 см, даже при локализованной стадии, показана гемиколэктомия с последующей адьювантной терапией [8, 41]. При невозможности радикального удаления опухоли используют циторедуктивные операции. Локальное иссечение опухоли позволяет предупредить развитие осложнений (кровотечения, непроходимость), приводит к повышению качества и увеличению продолжительности жизни.

Примерно в 80% диагностированные НЭО прямой кишки имеют размеры менее 1 см, расположены в под-слизистом слое и отсутствуют метастазы. В этих случаях считается эффективной эндоскопическое трансанальное удаление опухоли, которая обеспечивает 20-летнюю выживаемость в 70-80% [24, 38]. В последние годы получила распространение новая малоинвазивная и органосберегающая методика — эндоскопическая под-слизистая диссекция (субмукозальная эндодиссекция) опухоли [10, 24, 38, 42, 43].

При метастатических опухолях размерами более 2 см объем оперативного вмешательства как при адено-карциноме прямой кишки с метастазами. При нерезек-табельных случаях паллиативно иссекают опухоль для профилактики кровотечения и непроходимости.

При наличии изолированных метастазов в печени у больных с НЭК толстой кишки считается оправданным их хирургическое удаление (при невозможности — эм-болизация сосудов, хемоэмболизация печеночной артерии), что позволяет улучшить качество жизни и выживаемость [13, 27, 35, 44, 45].

У больных с неоперабельными и/или метастатическими опухолями комплексная консервативная терапия направлена на подавление метастатической активности, усиление пролиферативного эффекта, улучшение качества и продолжительности жизни. Особое значение придается назначению синтетических аналогов со-матостатина, пептидной радионуклидной терапии с мечеными аналогами соматостатина, различным схемам моно- и полихимиотерапии, комбинированной терапии химиотерапевтическими и таргентными препаратами [8, 9, 30, 41, 46, 55].

При НЭО ободочной кишки 5-летняя и 10-летняя выживаемость составляет 25-42% и 10% соответственно [39]. Пациенты с НЭО прямой кишки в основном имеют хороший прогноз, при локальной НЭО прямой

кишки (78%) 5-летняя выживаемость составляет 88%, при региональных метастазах (4%) — 41%, при отдаленных метастазах (4%) — 25% (41). По данным С.Б. Поликарповой и соавт. (2011), общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость составила 68,6% и 35,5% при локализации опухоли в толстой кишке, 86,1% и 65,3% при их локализации в прямой кишке. При НЭК медиана выживаемости составляет 10,4 месяца, 2-летняя выживаемость — 25%, 5-летняя — 13% [12, 15, 50].

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Прозрачность исследования. Исследование не имело спонсорской поддержки. Исследователи несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и иных взаимодействиях. Все авторы принимали участие в разработке концепции и дизайна исследования и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за исследование.

Работа поступила в редакцию: 12.02.2015 г.

ЛИТЕРАТУРА

1. Горбунова В.А., Орел Н.Ф., Егоров Г.Н., Кузьминов А.Е. Высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли (карциноиды). — М.: Литтерра, 2007. — 104 с.

2. Гуревич Л.Е., Делекторская В.В. Перспективы пересмотра гистологических классификаций нейроэндокринных опухолей // Современная онкология. — 2014. — №3. — С. 86-90.

3. Делекторская В.В., Кушлинский Н.Е. Нейроэндокринные опухоли пищеварительной системы: морфологический спектр и клеточная пролиферация (индекс Ki67) // Вестник РАМН. — 2013. — №5. — С. 28-37.

4. Карагюлян С.Р., Данишян К.И., Гржимоловский А.В. и др. Хирургическое лечение злокачественной опухоли толстой кишки с поздним рецидивом // Хирургия. — 2013. — №10. — С. 56-59.

5. Кушлинский Н.Е., Любимова Н.В. Биохимические маркеры в диагностике нейроэндокринных опухолей // Клиническая лабораторная диагностика. — 2014. — №7. — С. 4-11.

6. Кузнецов Н.С., Марова Е.И., Ремизов О.В. и др. АКТГ-продуцирующая опухоль редкой локализации // Проблемы эндокринологии. — 2014. — №1. — С. 46-50.

7. Любимова Н.В., Кушлинский Н.Е. Биохимические маркеры нейроэндокринных опухолей // Вопросы биохимической, медицинской и фармацевтической химии. — 2014. — №1. — С. 48-58.

8. Поликарпова С.Б. Нейроэндокринные опухоли органов брюшной полости и забрюшинного пространства (клиника, диагностика, лечение, прогноз): Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. — М., 2010. — 47с.

9. Симоненко В.Б., Дулин П.А., Маканин М.А. Возможности таргентной терапии нейроэндокринных опухолей // Клиническая медицина. — 2014. — №8. — С. 5-14.

10. Яйцев С.В., Зуйков К.С., Королев В.Н., Суровцев И.Ю. Эндоскопическое лечение нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта // Сучасни медични технологии. — Запорожье, 2013. — С. 242-244.

11. Banzo J., Vidal-Sicat S., Prats E., et al. In-111 DTRA octreotide scintigraphy and intraoperative gamma probe detection in the diagnosis and treatment of residual lymph node metastases of a rectal carcinoid tumor // Clin. Nucl. Med. — 2005. — Vol. 30. — P. 308-311.

12. Bernik P., Klimstra D., Shia J., et al. Neuroendocrine carcinomas of the colon and rectum // Dis. Colon Rectum. — 2004. — Vol. 47. — P. 163-169.

13. Bilchik A. Current and Emerging Strategies for the Treatment of Unresectable Hepatic Neuroendocrine Metastases // In. Modlin I., Oberg K. A century of advances in neuroendocrine tumor biology and treatment. — Publidched by Felsenstein, 2007. — P. 426-433.

14. Bosman F., Carneiro F., Hruban R., Theise N. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. — Lyon: IARC, 2010.

15. Brenner B., Shah M., Gonen M., et al. Small-cell carcinoma of the gastrointestinal tract:a retrospective study of 64 cases // Br. J. Cancer. — 2004. — Vol. 90. — P. 1720-1726.

16. Crocetti E., Paci E. Malignant carcinoids in the USA, SEER 1992-1999. An epidemiological study with 6830 cases // Eur. J.

Cancer Prev. — 2003. — Vol. 12. — P. 191-194.

17. Dujardin F., Beaussart P., Rosset P., et al. Primary neuroendocrine tumor of the sacrum:case report and review of the literature // Skeletol Radiol. — 2009. — Vol. 38. — P. 819-823.

18. Fahy B., Tang L., Klimstra D., et al. Carcinoid of the rectum risk stratification (CaRRS): a strategy for preoperative outcome assessment // Ann Surg Oncol. — 2007. — Vol. 14. — P. 1735-1743.

19. Greenstein A., Balasubramanian S., Harpaz N., et al. Carcinoid tumor and inflammatory bowel disease: a study of eleven cases and review of the literature // Ann. J. Gastroenterol. — 1997. — Vol. 92. — P. 682-685.

20. Haraguchi M., Kinoshita H., Koori M., et al. Multiple rectal carcinoids with diffuse ganglioneuromatosis // World. J. Surg Oncol. — 2007. — Vol. 5. — P. 19-27.

21. Hock Y., ScottK., Grace R. Mixed adenocarcinoma/carcinoid tumour of large bowel in a patient with Cohn's disease // J. Clin. Pathol. — 1993. — Vol. 46. — P. 183-185.

22. Jetmore A., Ray J., Gathrigt J., et al. Rectal carcinoids: the most frequent carcinoid tumor // Dis. Colon Rectum. — 1992. — Vol. 35. — P. 717-725.

23. Kim T., Grobmyer S., Liu C., Hochwald S. Primary presacral neuroendocrine tumor associated with imperforate anus // World J. Surg. Oncol. — 2007. — Vol. 5. — P. 115-120.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

24. Kinoshita T., Kanehira E., Omura K., et al. Transanal endoscopic microsurgery in the treatment of rectal carcinoid tumor // Surg. Endosc. — 2007. — Vol. 21. — P. 970-974.

25. Klas J., Rothenberg D., Wong W., Madeff R. Malignant tumors of the anal canal: the spectrum of disease, treatment and outcomes // Cancer. — 1999. — Vol. 85. — P. 1686-1693.

26. Klimstra D., Arnold R., Capella C., et al. Neuroendocrine neoplasms of the colon and rectum // In. Bosman F. et al. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. — IARC, Lyon. — 2010. — P. 174-177.

27. Kimsey T., Fong V. Surgical treatment for hepatic metastases from neuroendocrine tumors // In. Modlin J., Oberg K. A century of advances in neuroendocrine tumor biology and treatment. — Published dy Felsenstein, 2007. — P. 418-425.

28. Konishi T., Watanabe T., Kishimoto J. Prognosis and risk factors of metastasis in colorectal carcinoids:results of a nationwide registry over 15 years // Gut. — 2007. — Vol. 56. — P. 863-868.

29. Koura A., Giacco G., Curley S., et al. Carcinoid tumors of the rectum: effect of size, histopathology and surgical treatment on metastasis free survival // Cancer. — 1997. — Vol. 79. — P. 12941298.

30. Kulke M., Leus H., Meropol N., et al. Activity of sunitinib in patients with advanced neuroendocrine tumors // J. Clin. Oncol. — 2008. — Vol. 26. — P. 3403-3410.

31. Kwan M., Golberg J., Bieday R. Rectal carcinoid tumors: review of results after endoscopic and surgical therapy // Arch. Surg. — 2008. — Vol. 143. — P. 471-475.

32. Landry C., Brock G., Scoggins C., et al. A proposed staging system for rectal carcinoid tumors based on an analysis of 4701 patients // Surgery. — 2008. — Vol. 144. — P. 460-466.

33. Liang J., Alrawi S., Fuller G., Tan D. Carcinoid tumors arising in teilgyt cysts may be associated with estrogen receptor status: case report and review of the literature // Int. J. Clin. Exp.

Pathol. — 2008. — Vol. 1. — P. 539-543.

34. Lyda M., Fenoglio-Preiser C. Adenoma-carcinoid tumors of the colon // Arch. Pathol. Lab. Med. — 1998. — Vol. 122. — P. 262265.

35. Masumuru S., Chen H., Rajpal S., et al. Metastatic nturoendocrine tumors:resection improves survival // Arch. Surg. — 2006. — Vol. 141. — P. 1000-1004.

36. Matsushita M., Takakuwa H., Nishio A. Management of rectal carcinoid tumors // Gastrointest. Endosc. — 2003. — Vol. 58. — P. 641-642.

37. Mc Neely B., Owen D., Pezim M. Multiple microcarcinoids arising in chronic ulcerative colitis // Am. J. Clin. Pathol. — 1992. — Vol. 98. — P. 112-116.

38. Merg A., Wirtzfeld D., Wang J., et al. Viability of endoscopic and excisional treatment of early rectal carcinoids // J. Gastrointest. Surg. — 2007. — Vol. 11. — P. 893-897.

39. Modlin I., Sandor A. An analysis of 8305 cases of carcinoid tumors // Cancer. — 1997. — Vol. 79. — P. 813-829.

40. Modlin I., Lye K., Kidd M. A 5-decade analysis of 13715 carcinoid tumors // Cancer. — 2003. — Vol. 97. — P. 934-959.

41. Modlin I., Drozdov I., Gustafsson B., et al. Rectal Neuroendocrine Tumors —Diagnosis and Treatment // In. Modlin I., Oberg K. A century of advances in neuroendocrine tumor biology and treatment. — 2007. — P. 124-133.

42. Ono A., Fujii T., Saito Y., et al. Endoscopic submucosal resection of rectal carcinoid tumors with a ligation device // Gastrointest.Endosc. — 2003. — Vol. 57. — P. 583-587.

43. Onozato Y., Kakizaki S., Ishihara H., et al. Endoscopic submucosal dissection for rectal tumors // Endoscopy. — 2007. — Vol. 39. — P. 423-427.

44. Osborne D., Zervos E., Strosberg J., et al. Improved outcome with cytoreduction versus embolisation for symptomatic hepatic metastases of carcinoid and neuroendocrine tumors // An. Surg. Oncol. — 2006. — Vol. 13. — P. 572-581.

45. O'Toole D., Maire F., Ruszniewski P. Ablative therapies for liver metastases of digestive endocrine tumours // Endocr. Relat. Cancer. — 2003. — Vol. 10. — P. 463-468.

46. Panzuto F., Capurso G., Fave G. Medical treatment of gastro-entero-pancreatic endocrine tumors // In. Modlin I., Oberg K. A century of advances in neuroendocrine tumor biology and

treatment. — Published by Felsenstein, 2007. — P. 364-369.

47. Pulitzer M., Xu R., Suriawinata A., et al. Micricarcinoids in large intestinal adenomas // Am. J. Surg. Pathol. — 2006. — Vol. 30. — P. 1531-1536.

48. Ramage J., Davies A., Ardill J., et al. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours // Gut. — 2005. — Vol. 54. — P. 1-16.

49. Rindi G., Arnold R., Bosman F., et al. Nomenclature and classification of neuroendocrine neoplasms of the digestive system // In. Bosmsn F. et al. WHO Classification of Tumours of the Digestive System, IARC, Lyon. — 2010. — P. 13-14.

50. Shia J., Tang L., Weiser M., et al. Is nonsmall cell type highgrade neuroendocrine carcinoma of the tubular gastrointestinal tract a distinct disease entity? // Am. J. Surg. Pathol. — 2008. — Vol. 32. — P. 719-731.

51. Shim K., Yang S., Myung S., et al. Atypical endoscopic features of rectal carcinoids // Endoscopy. — 2004. — Vol. 36. — P. 313-316.

52. Soga J. Early-stage carcinoids of the gastrointestinal tract: an analysis of 1914 reported cases // Cancer. — 2005. — Vol. 103. — P. 1587-1595.

53. StelowE., Moskaluk C., Mills S. The mismatch repair protein status of colorectal small cell neuroendocrine carcinomas // Am. J. Surg. Pathol. — 2006. — Vol. 30. — P. 1401-1404.

54. Tichansky D., Cagir B., Borrazzo E., et al. Risk of second cancers in patients with colorectal carcinoids // Dis. Colon Rectum. — 2002. — Vol. 45. — P. 91-97.

55. Van Essen M., Krenming E., De Jong M., et al. Peptide receptore radionuclide therapy with radiolabelled somatostatin analogues in patients with somatostatin receptor positive tumours // Acta Oncol. — 2007. — Vol. 46. — P. 723-734.

56. Wang A., Ahmad N. Rectal carcinoids // Curr. Opin. Gastroenterol. — 2006. — Vol. 22. — P. 529-535.

57. Waxman I., Sartoh Y., Raju G., et al. Yigh-frequency probe EUS-assisted endoscopic mucosal resection: a therapeutic strategy for submucosal tumors of the GL tract // Gastrointest. Endosc. — 2002. — Vol. 55. — P. 44-49.

58. Yang R., Cheung M., Zhuge Y., et al. Primary Solid Tumors of the Colon and Rectum in the Pediatric Patients: A Review of 279 Cases // J. Surg Res. — 2008. — Vol. 12. — P. 45-56.

REFERENCES

1. Gorbunova V.A., Eagle N. F., Egorov G. N., Kuzminov A.E. Highly differentiated neuroendocrine tumors (carcinoid). — Moscow: Litterra, 2007. — 104 p. (in Russian)

2. Gurevich L.E., Delektorskaya V.V. Prospects of revision of histologic classifications of neuroendocrine tumors // Sovremennaja onkologia. — 2014. — №3. — P. 86-90. (in Russian)

3. Delektorskaya V.V., Kushlinsky N.E. Neuroendocrine tumors of a gastrointestinal tract: morphological range and cellular proliferation (Ki67 index) // Vestnik Rossijskoj Akademii Medicinskih Nauk. — 2013. — №5. — P. 28-37. (in Russian)

4. Karagyulyan S.R., Danishyan K.I., Grzhimolovsky A.V., et al. Surgical treatment of a malignant tumor of a thick gut with late recurrence // Hyrurgija. — 2013. — №10. — P. 56-59. (in Russian)

5. Kushlinsky N.E., Lyubimov N.V. Biochemical markers in diagnosis of neuroendocrine tumors // Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. — 2014. — №7. — P. 4-11. (in Russian)

6. Smiths N.S., Marov E.I., Remizov O.V., et al. ACTG-produtsiruyushchaya tumor of rare localization // Problemi endocrinologii. — 2014. — №1. — P. 46-50. (in Russian)

7. Lyubimova N.V., Kushlinsky N.E. Biochemical markers neyroendok-rinnykh of tumors // Voprosy biologicheskoj, meditsinskoj I farmatsevticheskoj khimii. — 2014. — №1. — P. 4858. (in Russian)

8. Polikarpov S.B. Neuroendocrine tumors of the abdominal cavity and retroperitoneal space (clinical features, diagnosis, treatment, prognosis): Thesis PhD. — Moscow, 2010. — 47c. (in Russian)

9. Simonenko V.B., Dulin P.A., Makanin M.A. Possibilities of targentny therapy of neuroendocrine tumors // Klinicheskaya meditsina. — 2014. — №8. — P. 5-14. (in Russian)

10. Yaytsev S.V., K.S. Plovers, Queens V.N., Surovtsev I.Yu. Endoscopic treatment of neuroendocrine tumors of a digestive tract // Suchasni medichni tekhnolog. — Zaporozhye, 2013. — P. 242-244. (in Russian)

11. Banzo J., Vidal-Sicat S., Prats E., et al. In-111 DTRA octreotide scintigraphy and intraoperative gamma probe detection in the diagnosis and treatment of residual lymph node metastases of a rectal carcinoid tumor // Clin. Nucl. Med. — 2005. — Vol. 30. — P. 308-311.

12. Bernik P., Klimstra D., Shia J., et al. Neuroendocrine

carcinomas of the colon and rectum // Dis. Colon Rectum. — 2004. — Vol. 47. — P. 163-169.

13. Bilchik A. Current and Emerging Strategies for the Treatment of Unresectable Hepatic Neuroendocrine Metastases // In. Modlin I., Oberg K. A century of advances in neuroendocrine tumor biology and treatment. — Publidched by Felsenstein, 2007. — P. 426-433.

14. Bosman F., Carneiro F., Hruban R., Theise N. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. — Lyon: IARC, 2010.

15. Brenner B., Shah M., Gonen M., et al. Small-cell carcinoma of the gastrointestinal tract:a retrospective study of 64 cases // Br. J. Cancer. — 2004. — Vol. 90. — P. 1720-1726.

16. Crocetti E., Paci E. Malignant carcinoids in the USA, SEER 1992-1999. An epidemiological study with 6830 cases // Eur. J. Cancer Prev. — 2003. — Vol. 12. — P. 191-194.

17. Dujardin F., Beaussart P., Rosset P., et al. Primary neuroendocrine tumor of the sacrum:case report and review of the literature // Skeletol Radiol. — 2009. — Vol. 38. — P. 819-823.

18. Fahy B., Tang L., Klimstra D., et al. Carcinoid of the rectum risk stratification (CaRRS): a strategy for preoperative outcome assessment // Ann Surg Oncol. — 2007. — Vol. 14. — P. 1735-1743.

19. Greenstein A., Balasubramanian S., Harpaz N., et al. Carcinoid tumor and inflammatory bowel disease: a study of eleven cases and review of the literature // Ann. J. Gastroenterol. — 1997. — Vol. 92. — P. 682-685.

20. Haraguchi M., Kinoshita H., Koori M., et al. Multiple rectal carcinoids with diffuse ganglioneuromatosis // World. J. Surg Oncol. — 2007. — Vol. 5. — P. 19-27.

21. Hock Y., ScottK., Grace R. Mixed adenocarcinoma/carcinoid tumour of large bowel in a patient with Cohn's disease // J. Clin. Pathol. — 1993. — Vol. 46. — P. 183-185.

22. Jetmore A., Ray J., Gathrigt J., et al. Rectal carcinoids: the most frequent carcinoid tumor // Dis. Colon Rectum. — 1992. — Vol. 35. — P. 717-725.

23. Kim T., Grobmyer S., Liu C., Hochwald S. Primary presacral neuroendocrine tumor associated with imperforate anus // World J. Surg. Oncol. — 2007. — Vol. 5. — P. 115-120.

24. Kinoshita T., Kanehira E., Omura K., et al. Transanal endoscopic microsurgery in the treatment of rectal carcinoid tumor

// Surg. Endose. — 2007. — Vol. 21. — P. 970-974.

25. Klas J., Rothenberg D., Wong W., Madeff R. Malignant tumors of the anal eanal: the spectrum of disease, treatment and outcomes // Caneer. — 1999. — Vol. 85. — P. 1686-1693.

26. Klimstra D., Arnold R., Capella C., et al. Neuroendocrine neoplasms of the colon and reetum // In. Bosman F. et al. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. — IARC, Lyon. — 2010. — P. 174-177.

27. Kimsey T., Fong V. Surgical treatment for hepatic metastases from neuroendocrine tumors // In. Modlin J., Oberg K. A century of advances in neuroendocrine tumor biology and treatment. — Published dy Felsenstein, 2007. — P. 418-425.

28. Konishi T., Watanabe T., Kishimoto J. Prognosis and risk factors of metastasis in colorectal carcinoids:results of a nationwide registry over 15 years // Gut. — 2007. — Vol. 56. — P. 863-868.

29. Koura A., Giacco G., Curley S., et al. Carcinoid tumors of the rectum: effect of size, histopathology and surgical treatment on metastasis free survival // Cancer. — 1997. — Vol. 79. — P. 1294-1298.

30. Kulke M., Leus H., Meropol N., et al. Activity of sunitinib in patients with advanced neuroendocrine tumors // J. Clin. Oncol. — 2008. — Vol. 26. — P. 3403-3410.

31. Kwan M., Golberg J., Bieday R. Rectal carcinoid tumors: review of results after endoscopic and surgical therapy // Arch. Surg. — 2008. — Vol. 143. — P. 471-475.

32. Landry C., Brock G., Scoggins C., et al. A proposed staging system for rectal carcinoid tumors based on an analysis of 4701 patients // Surgery. — 2008. — Vol. 144. — P. 460-466.

33. Liang J., Alrawi S., Fuller G., Tan D. Carcinoid tumors arising in teilgyt cysts may be associated with estrogen receptor status: case report and review of the literature // Int. J. Clin. Exp. Pathol. — 2008. — Vol. 1. — P. 539-543.