Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта (сообщение 4). Нейроэндокринные опухоли тонкой кишки

Пинский Семен Борисович; Белобородов Владимир Анатольевич; Батороев Юрий Климентьевич; Дворниченко Виктория Владимировна

нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта (сообщение 4). нейроэндокринные опухоли тонкой кишки

Семен Борисович Пинский1, Владимир Анатольевич Белобородов1, Юрий Климентьевич Батороев2, Виктория Владимировна Дворниченко1,2 ('Иркутский государственный медицинский университет, ректор - д.м.н., проф. И.В. Малов, кафедра общей хирургии с курсом урологии, зав. - д.м.н., проф. В.А. Белобородов, кафедра онкологии и лучевой терапии -зав. д.м.н., проф. В.В. Дворниченко; 2Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования, ректор - д.м.н., проф. В.В. Шпрах, кафедра онкологии, зав. - д.м.н., проф. В.В. Дворниченко)

Резюме. Описаны общие сведения о структуре вариантов выявляемых нейроэндокринных новообразований тонкой кишки и их особенностях. Представлены сведения об основных клинических проявлениях, возможностях дооперационной и интраоперационной диагностики, вариантах выбора лечебной и хирургической тактики при различных нейроэндокринных новообразованиях этой локализации и критериях прогноза заболевания. Указаны перспективные направления комплексной коррекции описываемой патологии и гистологической и гистохимической верификации их различных форм.

Ключевые слова: нейроэндокринные опухоли, карциноид, гастринома, тонкая кишка.

GASTROINTESTINAL NEUROENDOCRINE TUMORS (REpORT 4) NEUROENDOCRINE TUMORS OF THE SMALL INTESTINE

S.B. Pinsky1, B.A. Beloborodov1, J.K. Batoroev2, V.V. Dvornichenko1,2 ('Irkutsk State Medical University, Russia; 2Irkutsk State Medical Academy of Continuing Education, Russia)

Summary. Describes the general information about the structure of the options identified neuroendocrine tumors of the small intestine and their features. Provides information about the main clinical manifestations, and possibilities of preoperative intraoperative diagnosis, treatment choices and surgical treatment of neuroendocrine tumors with different localization of the criteria and prognosis. Shown promising areas of complex correction described pathology and histological and histochemical verification of their various forms.

Key words: neuroendocrine tumors, carcinoid, gastrinoma, small intestine.

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) встречаются во всех отделах тонкой кишки: в двенадцатиперстной (ДПК), тощей (ТК) и подвздошной (ПК). НЭО тонкой кишки составляют 42-44% от всех НЭО желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и 20-22% от всех НЭО [26,35, 36,40].

В литературе существуют весьма разноречивые данные о частоте НЭО в различных отделах тонкой кишки, что в значительной степени обусловлено как трудностями диагностики, так и применением на разных этапах исследований различных классификаций и терминологических определений.

По данным J. Ramage и соавт. (2005), среди НЭО различных локализаций опухоли ДПК составили 3%, ТК

- 2% и ПК - 15%. Согласно базы данных исследовательской программы SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) национального онкологического института США, среди 20436 наблюдений классических карцинои-дов всех локализаций, выявленных за период с 1973 по 2004 гг., опухоли ДПК составили 4,4%, ТК - 2,2%, ПК -17,1% [38]. В США в 2004 г. заболеваемость НЭО тонкой кишки составила 0,92 на 100 000 населения, ДПК - 0,21, ТК - 0,04, ПК - 0,41, точная локализация не установлена

- 0,26 [26]. За 30 лет (1973-2002 гг.) частота НЕО тонкой кишки возросла с 0,2 до 0,9 на 100 000 населения, а ежегодный прирост составил 3,5%. НЭО в ПК наблюдались в 6-8 раз чаще, чем в ДПК и ТК [26,36,38,47].

Увеличение выявляемости НЭО тонкой кишки обусловлено улучшением диагностики и повышенной настороженностью клиницистов и патологов. При этом, не отмечено влияние факторов риска окружающей среды, поскольку эти опухоли могут быть как спорадическими, так и в составе наследственных синдромов -МЭН, Хиппель-Линдау, нейрофиброматоза.

В отечественной литературе отсутствуют достоверные сведения о частоте НЭО в структуре всех новообразований тонкой кишки и в различных её отделах, что обусловлено недостаточным знакомством врачей с этой онкологической проблемой, сложностями клинической диагностики, существующими трудностями в

использовании современных методов биохимической и морфологической верификации, профилем лечебного учреждения.

По данным В.А. Горбуновой и соавт. (2007), на ДПК приходится 2,6%, ТК - 1,3% и ПК - 23% от числа всех локализаций карциноидов. В РОНЦ им. Н.Н. Блохина среди 158 больных с НЭО ЖКТ, наблюдавшихся с 1955 по 2003 гг., опухоли тонкой кишки выявлены у 22,8%, из них в ДПК - у 16,7%, в ТК - у 33,3%, в ПК - у 38,9%, в брыжейке тонкой кишки - у 11,1% [9]. При ретроспективном анализе морфологических заключений операционного материала 148 больных, оперированных в РОНЦ им. Н.Н. Блохина (1994-2011 гг.) по поводу НЭО различных отделов пищеварительной системы, опухоли ДПК составили 5,4%, ТК и ПК - 13,5% [4]. По данным Л.Е. Гуревич и соавт. (2007), среди 293 исследованных НЭО ЖКТ в 260 случаев опухоли локализовались в поджелудочной железе и только в 11 случаях в тонкой кишке (из них в 2 - в ДПК и в 2 - в фатеровом соске) [3].

В Иркутском областном онкологическом диспансере с 2005 по 2014 гг. находились на обследовании и лечении 168 больных с НЭО пищеварительной системы. У 23 (13,7%) из них опухоли локализовались в тонкой кишке: у 9 (39,1%) - в ДПК, у 4 (17,4%) - в ТК, у 8 (34,8%) - в ПК, у 2 (8,7%) - в фатеровом соске.

В классификации ВОЗ (2000) для всей группы новообразований из клеток диффузной нейроэндокринной системы ранее общепризнанный термин «карциноид» был заменен определением «нейроэндокринные опухоли» (НЭО). В предложенной классификации, с учетом критериев оценки злокачественного потенциала для всех локализаций НЭО в ЖКТ, в отдельные группы были выделены: 1) высокодифференцированные НЭО (доброкачественные или с неопределенным потенциалом злокачественности); 2) высокодифференцированные нейроэндокринные карциномы (НЭК) с низкой степенью злокачественности; 3) низкодифференцированные (мелкоклеточные) НЭК с высокой степенью злокачественности; 4) смешанные экзокринно-эндокринные карциномы; 5) опухолеподобные образования. Термин

«карциноиды» как синоним употребляется для высоко-дифференцированных НЭО [7,50]. Эта классификация и до настоящего времени служит практическим руководством для патологов при стандартизации диагнозов [5].

В последней классификации ВОЗ (2010) опухолей пищеварительной системы (WHO Classification of Tumours of the Digestive System) для обозначения всей группы новообразований нейроэндокринной природы предложен термин «нейроэндокринные неоплазии» (НЭН). В классификацию вошли предложенные Европейского общества по изучению НЭО (ENETS, 2006) система определения степени злокачественности (Grade, G) на основе оценки митотического индекса и пролифератив-ной активности опухолевых клеток (индекса Ki-67) и Американского объединенного комитета по онкологии (AJCC) система TNM-стадирования. Все высокодиф-ференцированные новообразования обозначают термином «нейроэндокринная опухоль» (НЭО), которые могут быть низкой (G1) или промежуточной (G2) степени злокачественности. Все низкодифференцирован-ные новообразования называют «нейроэндокринный рак» (НЭК), имеют высокую степень злокачественности (G3). Термин «карциноид» применяется как синоним всех высокодифференцированных НЭО G1 [17].

Таблица 1

Классификация НЭН тонкой кишки по ВОЗ (С. Саре11а и соавт., 2010)

1. Нейроэндокринная опухоль - НЭО

Нейроэндокринная опухоль в1 (карциноид) - НЭО в1 8240|3

Нейроэндокринная опухоль в2 - НЭО в2 8249|3

2. Нейроэндокринная карцинома - НЭК в3 8246/3 Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома 8013/3 Мелкоклеточная нейроэндокринная карцинома 8041/3

3. Смешанная аденонейроэндокринная карцинома - САНЭК 8244/3

4. ЕС-клеточная серотонин-продуцирующая НЭО 8241/3

5. Ганглиоцитарная параганглиома 8683/0

6. Гастринома 8153/3

7. 1_-клеточная, глюкагон-подобный пептид и полипептид 8251/1 (РР/РУУ) продуцирующая НЭО

8. Соматостатин-продуцирующая НЭО 8156/3

Для обозначения НЭН тонкой кишки ряд авторов (особенно патологи) и до настоящего времени используют термин «карциноид», к которому относят высоко-дифференцированные НЭО С1и С2 и высокодиффе-ренцированные НЭК [5,40].

С учетом эмбриогенеза, генетического фона, гисто-патологических особенностей, клинических проявлений и исходов лечения по локализации принято выделять две группы НЭН тонкой кишки: 1) двенадцатиперстной кишки с проксимальным отделом тощей кишки, 2) дис-тального отдела тощей кишки с подвздошной кишкой и дивертикула Меккеля.

К НЭН ДПК и проксимального отдела ТК относятся: 1) высокодифференцированные НЭО С1 (карциноиды), обычно нефункционирующие, локализованные в пределах слизисто-подслизистого слоя, без инвазии сосудов и не превышающие 1 см в диаметре (гастрин- и серотонин продуцирующие, ганглиоцитарные параган-глиомы); 2) высокодифференцированные НЭО С2, локализованные в пределах слизисто-подслизистого слоя, с инвазией сосудов и размерами более 1 см (гастрин-, соматостатин- и серотонин продуцирующие); 3) высо-кодифференцированные НЭК с глубокой инвазией под-слизистого слоя или наличием метастазов (гастрин-, соматостатин-, серотонин продуцирующие, злокачественные ганглиоцитарные параганглиомы); 4) низко-дифференцированные мелкоклеточные НЭК и опухоли высокой степени злокачественности.

НЭН ДПК и проксимального отдела ТК в основном составляют гастрин-клеточные (54-65%), соматостатин-клеточные (15-27%), ганглиоцитарные параганглиомы (6-9%) и 1,8% РР/РУУ продуцирующие опухоли [20,26].

НЭН дистального отдела ТК и ПК в основном представлены карциноидами, ЕС-клеточными (серотонин

продуцирующми) и реже L-клеточными (продуцирующие глюкагон-подобные пептиды и PP/ PYY) опухолями. НЭК и низкодифференцированные опухоли в этой области не выявлены.

НЭН ДПК и проксимального отдела тощей кишки

НЭН ДПК составляют 5,7%, а ТК - 1% от всех НЭО пищеварительной системы. Карциноиды ДПК составляют 4% от всех карциноидов ЖКТ и 11% среди тонкокишечных карциноидов [36]. По данным программы SEER, частота карциноидов ДПК за период 1973-2002 гг. возросла с 3,6% до 16% среди тонкокишечных карцино-идов и составляет 0,07 на 100 000 населения [38].

НЭН ДПК и проксимального отдела ТК чаще встречаются у женщин, средний возраст при установлении диагноза составляет 64 года [27,38]. Размер первичной опухоли от 0,1 до 4 см, в среднем 1,2-1,8 см, большинство (73%) менее 2 см в диаметре, серого цвета, в виде полиповидного образования в подслизистом слое с фокальным язвенным поражением слизистой. Возможно образование внутристеночных узлоподобных инфильтратов более 5 см в диаметре. В 7-13% случаев НЭН могут быть множественными [18,49]. Примерно в 15-20% они могут сочетаться с другими опухолями, обычно аденокарциномами, преимущественно расположенными в толстой кишке [21].

Наибольшую группу составляют гастрин-клеточные опухоли - гастриномы (54-65%), которые могут быть функционирующими и нефункциониру-ющими, спорадическими или возникающими в сочетании с синдромом множественной эндокринной неоплазии 1 типа (МЭН-1, синдром Вермера).

В последнее время резко изменились представления о частоте локализации спорадических га-стрином. Если ранее считалось, что у 80% больных они локализуются в поджелудочной железе и только у 12-20% в ДПК, то в последние годы показано, что у 60-80% гастриномы обнаруживают в стенке ДПК [8,29,33,44]. Общепризнанной причиной ложной диагностики панкреатических гастрином является близкое расположение опухоли или ее метастазов к поджелудочной железе.

Гастриномы обычно имеют небольшие размеры (0,8 см), примерно в 25% встречаются в составе с синдрома МЭН-1 и в отличие от спорадических развиваются в более молодом возрасте, обычно бывают множественными и небольших размеров [14,24].

Около 50% спорадических гастрином являются функционирующими, вызывающими синдром Золлингер-Эллисона (СЗЭ). Гастриномы, ассоциированные с СЗЭ, обычно в размерах менее 1 см, ограничены в слизисто-подслизистом слое, локализуются в верхнем отделе ДПК. Средний возраст больных с СЗЭ моложе, чем при нефункционирующих опухолях - соответственно 39 и 66 лет [20]. Гастриномы с СЗЭ выявляется у 20-61% пациентов с синдромом МЭН-1 [25,30].

Соматостатин-продуцирующие опухоли встречаются одинаково часто у мужчин и женщин, чаще в возрасте 40-50 лет, локализуются в периампулярной области, их размеры в среднем составляют 1,8 см. Соматостатинома является злокачественной опухолью, инвазирует мышечную пластинку слизистой ДПК, сфинктер Одди и головку поджелудочной железы. Не отмечено развитие синдрома соматостатиномы (диабет, диарея, гипо- и ах-лоргидрия, анемия), который наблюдается при локализации опухоли в поджелудочной железе.

Ганглиоцитарные параганглиомы относятся к числу редких опухолей. В зарубежной литературе приводится около 100 таких наблюдений. В отечественной литературе первое описание этого заболевания принадлежит И.В. Булычевой с соавт. (2006). Эти опухоли обычно больше 2 см в диаметре, иногда с множественной локализацией, нередко проявляются в виде инфильтратов, часто метастазируют в лимфатические узлы.

Высокодифференцированные серотонин-продуци-

рующие НЭО встречаются редко, в 4% сопровождаются карциноидным синдромом в основном при наличии метастазов в печени.

НЭК являются низкодифференцированными, высокой степени злокачественности, могут быть представлены мелко- и крупноклеточными карциномами. Чаще встречается у мужчин, средний возраст составляет 70 лет, локализуются в области Фатерова соска, обычно гормонально не активны. Их размеры составляют 2-4 см, представлены в виде изъязвлений или некрозом бугристого образования, характеризуются глубокой пристеночной инвазией, ангио- и нейроинвазией. метаста-зируют в лимфоузлы и печень.

Примерно 7% дуоденальных карциноидов сочетаются с нейрофиброматозом 1 типа (болезнь Реклингаузена) с преимущественной локализацией в периампулярной области [18,27].

Большинство НЭН ДПК и проксимального отдела ТК кишки являются асимптоматичными и выявляются случайно при эндоскопии или при морфологическом исследовании после гастрэктомии или пакреатодуоде-нэктомии по поводу злокачественных опухолей. При медленно прогрессирующем росте опухоли возникают нечеткие проявления абдоминального дискомфорта с явлениями интерметирующей кишечной непроходимости. Вследствие малых размеров, стертой и неспецифической клинической картины, НЭО редко выявляются на ранних стадиях, а правильная диагностика задерживается примерно на 4-6 лет [25,26].

СЗЭ с гипергастринемией, гиперпродукцией соляной кислоты и рефрактерной язвенной болезнью считается единственным синдромом нейроэндокринной гиперфункционирующей опухоли в ДПК и верхнем отделе ТК. Наиболее частыми клиническими проявлениями гастрином являются абдоминальный болевой синдром, диарея, которая в 10-35% случаев может быть единственным симптомом заболевания, изжога, тошнота, рвота. Большинство больных с СЗЭ являются Helicobacter-pylori-негативными. Для пептических язв и ДПК при СЗЭ характерны резистентность к противоязвенной терапии, рецидивирующее течение и высокая частота развития осложнений (кровотечения, перфорации, пенетрации). Клиническая картина СЗЭ при спорадических гастриномах и ассоциированных с синдромом МЭН-1 не имеет специфичных отличий [8].

Соматостатин-продуцирующие опухоли, ганглиоци-тарные параганглиомы и низкодифференцированные НЭК, которые локализуются в области дуоденального соска, часто сочетаются с желтухой, при изъязвлении возможны кровотечения.

Опухоли с инвазией за пределы подслизистого слоя, с локальными или отдаленными метастазами потенциально являются высокой степени злокачественности и относятся к «агрессивным опухолям». К ним относятся примерно 10% от всех гастрин-клеточных опухолей ДПК и проксимального отдела ТК, 58% спорадических гастрин-клеточных опухолей с СЗЭ и 45% гастрин-клеточных опухолей при синдроме МЭН-1, ассоциированного с СЗЭ. Гастриномы, ассоциированные с СЗЭ, имеют менее благоприятный прогноз, чем нефунк-ционирующие, поскольку они чаще метастазируют и глубоко инфильтрируют ткани [20]. Около 67% всех соматостатин-клеточных опухолей являются «агрессивными», а большинство ганглиоцитарных параганглиом доброкачественными.

У 67% пациентов на момент постановки диагноза карциноид ДПК локализуется только в стенке кишки, региональные метастазы выявляются у 9%, отдаленные - у 10% (38). Метастазы в региональные лимфатические узлы при дуоденальной гастриноме с синдромом Золлингер-Эллисона отмечаются в 25%. Прогноз при злокачественных гастриномах ДПК намного благоприятнее, чем при пакреатических, что связано с их меньшими размерами и более редкими метастазами в печень. По данным программы SEER (1977-2004 гг.) в США при

карциноидах ДПК общая 5-летняя выживаемость составляет 65,5%, при локальных опухолях - 72,7%, при региональных метастазах - 65,8%, при отдаленных метастазах - 31,5% [26,38].

нэн дистального отдела тощей и подвздошной кишки

Ежегодная выявляемость НЭН этой локализации составляет 0,28-0,8 на 100 000 населения [36,47]. Большинство тонкокишечных НЭН наблюдается в ПК, частота которых возросла с 52% до 63,6% (1973-2002 гг.), в то время как частота аденокарциномы снизилась с 18,6% до 12,2% [38]. По данным A. Burke и соавт. (1997), у 70% опухоли локализовались в ПК, у 11% - в ТК и у 3% - в дивертикуле Меккеля.

НЭО этой локализации одинаково часто встречаются у мужчин и женщин в возрасте 55-75 лет. В 25-30% случаев опухоли множественные. Существует мнение, что это могут быть метастазы первичной опухоли в различных отделах тонкой кишки [31,53]. Размеры первичной опухоли от 0,3 до 5,5 см (в ТК в среднем 1,5 см, в ПК

- 2,5 см). В 13% их размер менее 1 см, в 47% - менее 2 см и в 47% - более 2 см в диаметре [19]. Они выявляются в слизисто-подслизистом слое, часто глубоко инфильтрируют мышечный слой и брюшину.

НЭО дистального отдела ТК и ПК редко ассоциируют с синдромом МЭН-I, в 15-25% синхронно или метахронно сочетаются с другими злокачественными опухолями (чаще аденокарциномами), преимущественно расположенных в толстой кишке [21]. Типичный карциноидный синдром, обусловленный продукцией серотонина, отмечается у 20-30% больных и в основном проявляется при наличии метастазов в печени.

Клинические проявления обычно выявляются в поздней стадии заболевания и характеризуются спастическими болями в области живота, обусловленные периодически возникающей непроходимостью кишечника. Сужение просвета кишки происходит не только за счет увеличения в размерах опухоли, но и развитием ин-траабдоминального фиброза тканей и эластоза сосудов брыжейки под влиянием действия серотонина с образованием внутрибрюшных инфильтратов и спаек. В 4266% вторичная тонкокишечная непроходимость сочетается с фиброзом этой области [38]. Мезентериальный фиброз и эластоз могут быть причиной «абдоминальной ангины», в связи с чем проба с нитроглицерином может быть полезна в дифференциальной диагностике с механической непроходимостью [23].

ЕС-клеточная серотонин-продуцирующая НЭО дивертикула Меккеля встречается редко. В литературе описано 174 наблюдения [20]. Преимущественно встречаются у мужчин (в 3/4 случаев) в возрасте от 14 месяцев до 82 лет. Опухоли, выявленные случайно при отсутствии клинических проявлений и метастазов, имели небольшие размеры. Клинические проявления те же, что и при карциноидах ТК и ПК, но отличаются меньшей агрессивностью, не обладают выраженной нейроэндокринной активностью, однако, может сопутствовать карциноидный синдром. У 50% больных при появлении болей в животе, диареи, тошноты, рвоты уже были отмечены метастазы.

На момент постановки диагноза карциноидная опухоль локализуется только в стенке ТК или ПК у 22-32% пациентов, метастазы в региональных лимфатических узлах выявляются у 38-44%, метастазы в печени - у 2630% [38,54]. В 89% опухоли этой локализации были признаны злокачественными [14,19]. По данным программы SEER (1973-2004 гг.), общая 5-летняя выживаемость при карциноидах ТК составила 58,2%, при локальных опухолях - 72,6%, при региональных метастазах - 61,6%, при отдаленных метастазах - 43%, при карциноидах ПК

- 66,1%, 76,7%, 74,5% и 48,6% соответственно [26,38].

Дооперационная диагностика НЭН тонкой кишки остается трудной. В качестве традиционных методов топической диагностики используют рентгенологические, фиброгастродуоденоскопию с прицельной биоп-

сией, УЗИ, КТ, МРТ, сцинтиграфию с аналогами сома-тостатиновых рецепторов, селективную ангиографию, о чувствительности и специфичности которых существуют противоречивые мнения. И.В. Маев и соавт. (2014), на основании данных ряда ведущих зарубежных исследователей, представили сводные данные о чувствительности различных методов визуализационной диагностики первичной локализации гастрином: УЗИ органов брюшной полости - 22% (6-70%), КТ - 42% (33-100%), МРТ - 27% (21-100%), селективная абдоминальная ангиография - 70% (35-100%), сцинтиграфия соматоста-тиновых рецепторов - 70% (58-77%), эндоскопическое УЗИ - 70% (40-100%), интраоперационное УЗИ - 91% (80-100%) [8].

КТ, МРТ, сцинтиграфия с радиоизотопами к рецепторам соматостатина в сочетании с однофотонной эмиссионной КТ имеют высокую диагностическую ценность для выявления отдаленных метастазов (в 70%, 80% и 93% соответственно), а также рецидива заболевания [46,52]. Примерно в 20% НЭН тонкой кишки остаются нераспознанными стандартными методами топической диагностики, что может служить показанием к проведению лапароскопии с выполнением интраоперацион-ного УЗИ [8,41].

Важное значение в диагностике принадлежит определению наиболее значимых циркулирующих общих и специфических маркеров при биохимическом исследовании крови и мочи (хромогранина А, нейронспеци-фической энолазы, серотонина, гистамина, 5-ОИУК, вазоактивного интестинального полипептида и др.). Наиболее значимым маркером функционирующих и нефункционирующих опухолей считается хромогра-нин А, определение которого считается обязательным при обследовании больных с НЭО. Для диагностики гастрином основным методом является определение уровня гастрина в сыворотке крови, базальной и стимулированной желудочной секреции, использование провокационных тестов с секретином. Все больные с СЗЭ нуждаются в углубленном обследовании для исключения или подтверждения синдрома МЭН-1.

Морфологическая диагностика НЭН тонкой кишки невозможна без иммуногистохимического исследования с определением экспрессии основных маркеров нейроэндокринной дифференцировки и прежде всего хромогранина А, синаптофизина, нейронспецифиче-ской энолазы, определения митотической активности и индекса пролиферации (Ki-67).

Выбор тактики лечения НЭО тонкой кишки определяется, прежде всего, распространенностью опухолевого процесса. На момент постановки диагноза локализованная форма заболевания выявляется у 25-30%, мест-нораспространенная - у 30-45%, диссеминированный опухолевый процесс - у 25-30% больных [9,26,28,37].

Хирургическое лечение остается методом выбора и единственным способом добиться выздоровления. При локализованной форме заболевания операция обеспечивает 5-летнюю выживаемость в 80-100% при резекта-бельности опухоли [9]. Однако, радикальная операция возможно только в 20% [38]. При нерезектабельных и/ или метастатических опухолях считается целесообразным паллиативные операции с целью удаления основной массы опухоли, что создает условия для дальнейшей медикаментозной терапии [7].

При нефункционирующей высокодифференциро-ванной НЭО размерами менее 1 см, локализованной в подслизистом слое и отсутствии метастазов считается

возможным выполнение миниинвазивного эндоскопического вмешательства - субмукозальной эндодиссек-ции опухоли [6,13,18,26].

При СЗЭ в рамках синдрома МЭН-1 большинство авторов рекомендуют на первом этапе выполнить операцию по поводу гиперпаратиреоза и потом производить удаление дуоденальной гастриномы [15,25,53].

Комплексная консервативная терапия направлена на подавление секреторной и метастатической активности, усиление антипролиферативного эффекта. Особое значение придается синтетическим аналогам сомато-статина - октреотиду и его пролонгированным формам (сандастатин ЛАР, ланреотид аутожель, соматулин ау-тожель) в сочетании с интерфероном. При функционирующей НЭО терапия аналогами соматостатина рекомендуется как лечение первой линии. Антисекреторная терапия включает высокие дозы ингибиторов протонной помпы (омепразол, пантопразол, лансопразол, эзо-мепразол). Такая терапия способствует подавлению секреции биологически активных соединений опухолью, снижению уровня гастрина при гастриномах, обладает антипролиферативным эффектом, позволяет контролировать развитие опухолевого процесса, увеличивает выживаемость больных с метастазами и улучшает качество жизни [3,43,48,51].

Возможности химиотерапии в лечении НЭО ограничены. Химиотерапия остается методом выбора при быстрорастущих низкодифференцированных метастатических опухолях. Используют стрептозотоцин, доксорубицин, циспластин, 5-фторурацил в различных комбинациях [22,43].

В комплексном лечении больных с НЭН тонкой кишки показана эффективность молекулярной таргентной терапии с использованием ингибиторов неоангиогенеза новообразований и протеинкиназы - бевацизумаб, су-нитиниб, ритуксимаб, эверолимус в сочетании с химио-терапевтическими препаратами [10,11,34,43].

Наличие изолированных метастазов в печени считается показанием для их хирургического удаления или локальной регионарной терапии (эмболизация, радио-эмболизация печеночной артерии, криохирургия), что в сочетании с медикаментозной терапией позволяет уменьшить размеры опухоли, снизить уровень экскреции гормонов, добиться клинического улучшения [16,32,39,42].

В заключение следует подчеркнуть, что проблема диагностики и лечения НЭН тонкой кишки остается трудной. В течение 30 лет (1973-2004 гг.) в США 5-летняя выживаемость при НЭО тонкой кишки существенно не изменилась и составляет 64%, при локальных опухолях - 74,4%, при региональных метастазах - 72,9%, при отдаленных метастазах - 45,4% [26,38].

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Прозрачность исследования. Исследование не имело спонсорской поддержки. Исследователи несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и иных взаимодействиях. Все авторы принимали участие в разработке концепции и дизайна исследования и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за исследование.

Работа поступила в редакцию: 20.02.2015 г.

ЛИТЕРАТУРА

1. Булычева И.В., Кузьмин И.В., Ноблз Э., Забазный Н.П. Ганглиоцитарная параганглиома двенадцатиперстной кишки // Архив патологии. - 2006. - №2. - С.46-48.

2. Горбунова В.А., Орел Н.Ф., Егоров Т.Н., Кузьминов А.Е. Высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли (карциноиды) и нейроэндокринные опухоли поджелудочной

железы. - М.: Литера, 2007. - 104 с.

3. Гуревич Л.Е., Казанцева И.А., Егоров А.В., Бритвин Т.А. Диагностика и новые подходы к лечению злокачественных нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта // Современные аспекты хирургической эндокринологии. -Саранск, 2007. - С.70-71.

4.ДелекторскаяВ.В., КушлинскийН.Е. Нейроэндокринные опухоли пищеварительной системы: морфологический спектр и клеточная пролиферация (индекс Ki-67) // Вестник Российской Академии медицинских наук. - 2013. - №5. -С.28-37.

5. Казанцева И.А., Гуревич Л.Е. Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта и легких // Патологическая анатомия. Национальное руководство. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - С.858-874.

6. Королев В.Н., Важенин А.В., Зуйков К.С. и др. Первый опыт субмукозальной эндодиссекции карциноида луковицы двенадцатиперстной кишки // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2011. - №6. - С.76.

7. Кэплин М., Кволс Л. Нейроэндокринные опухоли: Руководство для врачей. - М.: Практическая медицина, 2011.

- 224 с.

8. Маев И.В., Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А., Дичева Д.Т. Синдром Золлингера-Эллисона: современные аспекты диагностики и лечения // Российский журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2014. - №4. - С.57-69.

9. Поликарпова С.Б., Комов Д.В., Ожерельев А.С. Особенности клинического течения нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта // Вестник Московского онкологического общества. - 2011. - №6-8. - C.3-5.

10. Поликарпова С.Б., Любимова Н.В., Ожерельев А.С. и др. Роль факторов ангиогенеза у больных нейроэндокринны-ми опухолями органов брюшной полости // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2011.

- №12. - С.50-53.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

11. Симоненко В.Б., Дулин П.А., Маканин М.А. Возможности таргентной терапии нейроэндокринных опухолей // Клиническая медицина. - 2014. - №8. - С.5-14.

12. Хомяков В.М. Применение ланреотида (Соматулина Аутожель) у больных с нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2014. - №5. - С.71-78.

13. Яйцев С.В., Зуйков К.С., Королев В.Н., Суровцев И.Ю. Эндоскопическое лечение нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта // Сучасни медични технологии. - Запорожье, 2013. - №3. - С.242-244.

14. Amold R., Rinke A., Klose K., et al. Octreotide versus octreotide plus interferon-alpha in endocrine gastroenteropancreatic tumors; a randomized trial // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2005. - Vol. 3. - P.761-771.

15. Anlauf M., Perren A., Meyer C., et al. Precursor lesions in patients with multiple endocrine neoplasia type 1-associated duodenal gastrinomas // Gastroenterol. - 2006. - Vol. 128. -P.1187-1198.

16. Bilchik A. Current and emerging strategies for the treatment of unresektable hepatic neuroendocrine metastase // In: Modlin I., Oberg K. A century of advances in neuroendocrine tumor biology and treatment. - Publisched by Felsenstein, 2007.

- P.426-433.

17. Bosman F., Carniero F., Hruban R., Theise N. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. - Lyon, JACC, Precc. - 2010.

18. Burke A., Sobin L., Federspiel B., et al. Carcinoid tumors of the duodenum. A clinicopathologic stud of 99 cases // Arch. Pathol. Lab Med. - 1990. - Vol. 114. - P.700-704.

19. Burke A., Thoas R., Elsayed A., Sobin L. Carcinoids of the jejunum and ileum: an immunohistochemical and clinicopathologic study of 167 cases // Cancer. - 1997. - Vol. 79.

- P.1086-1093.

20. Capella G., Arnold R., Klimstra D. Neuroendocrine neoplasms of the small intestine // In: Bosman F., Carniero F., Theise N. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. - Lyon, JACC, Precc, 2010. - P.102-107.

21. Cioffi U., De Simone M., Ferrero S., et al. Synchronous adenocarcinoma and carcinoid tumor of the terminal ileum in a Grohns disease patients // Cancer. - 2005. - Vol. 5. - P.157-162.

22. Delaunoit T., Ducreux M., Boige V., et al. The doxorubicin-streptozotocin combination for the treatment of advanced welldifferentiated pancreatic endocrine carcinoma:a judicions option ? // Eur.J.Cancer. - 2004. - Vol. 40. - P.515-520.

23. De Uries H., Wijffels R., Willemse P., et al. Abdominal angina in patients with a midgut carcinoid, a sign of severe pathology // World. J. Surg. - 2005. - Vol. 29. - P.1139-1142.

24. Garbrecht N., Anlauf M., Schmitt A., et al. Somatostatin-producing neuroendocrine tumors of the duodenum and pancreas: incidence, types, biological behavior, association with

inherited syndromts, and functional activity // Endocr. Relat Cancer. - 2008. - Vol. 15. - P.229-241.

25. Gibril F., Schumann M., Pace A., et al. Multiple endocrine neoplasia type 1 and Zollinger-Ellison syndrome:a prospective study of 107 cases and comparison with 1009 cases from the literature // Medicine(Baltimore). - 2004. - Vol. 83 №1. - P.43-83.

26. Gustafsson B., Kidd M., Modlin I. Small intestinal neuroendocrine tumors // In: Modlin I.,Oberg K. A century of advances in neuroendocrine tumor biology and treatment.-Published by Felsenstein, 2007. - P.100-111.

27. Hartel M., Wente M., Sido B., et al. Carcinoid of the ampulla of Vater // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2005. - Vol. 20.

- P.676-681.

28. Hauso O., Gustafsson B., Kidd M., et al. Neuroendocrine tumor epidemiology:contrasting Norway and North America // Cancer. - 2008. - Vol. 113. №10. - P.2655-2664.

29. Ito T., Cadiot G., Jensen R. Diagnosis of Zollinger-Ellison syndrome: increasingly difficult // World J. Gastroenterol. - 2012.

- Vol. 18. №39. - P.5495-5503.

30. Jensen R., Niederle B., Mitry E., et al. Gastrinoma (duodenal) and pancreatics // Neuroendocrinology. - 2006. - Vol. 84. - P.173-182.

31. Katona T., Jones T., Wang M., et al. Molecular evidence for independent origin of multifocal neuroendocrine tumors of the enteropancreatic axis // Cancer. - 2006. - Vol. 66. - P.4936-4942.

32. Klinsey T., Fong Y. Surgical treatment for hepatic metastases from neuroendocrine tumors // In: Modlin I., Oberg K. A century of advances in neuroendocrine tumor biology and treatment. -Published by Felsenstein, 2007. - P.418-425.

33. Kloppel G., Rindi G., Anlauf M., et al. Site-specific biology and pathology of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors // Virchows Arch. - 2007. - Suppl. 1. - P.9-27.

34. Kulke M., Leus H., Meropol N., et al. Activity of sunitinib in patients with advanced neuroendocrine tumors // J. Clin. Oncol.

- 2008. - Vol. 26. - P.3403-3410.

35. Maggard M., O'Connell J., Ko C. Updated population-based review of carcinoid tumors // Am. Surg. - 2004. - Vol. 240.

- P.117-122.

36. Modlin I., Lye K., Kidd M. A 5-decade analysis of 13715 carcinoid tumors // Cancer. - 2003. - Vol. 97. - P.934-959.

37. Modlin I., Kidd M., Latich I., et al. Current status of gastrointestinal carcinoids // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 128.

- P.1717-1751.

38. Modlin I., Champaneria M., Chan A., Kidd M. A three-decade analysis of 3911 small intestinal neuroendocrine tumors:the rapid pace of no progress // Am. J. Gastroenterol. -2007. - Vol. 102. - P.1464-1473.

39. Masumuru S., Chen H., Rajpal S., et al. Metastatic neuroendocrine tumors: resection improves survival // Arch. Surg. - 2006. - Vol. 141. - P. 1000-1004.

40. Nilson O. Pathology of intestinal carcinoids // In: Modlin I., Oberg K. A century of advances in neuroendocrine tumor biology and treatment. - Published by Felsenstein, 2007. - P.268-274.

41. Norton J., Fraker D., Alexander H., et al. Surgery increases survival in patients with gastrinoma // Ann. Surg. - 2006. - Vol. 244. - P.410-419.

42. Osborne D., Zervos E., Strosberg J., et al. Improved outcome with cytoreduction versus embolization for symptomatic hepatic metastases of carcinoid and neuroendocrine tumors // Ann. Surg. Oncol. - 2006. - Vol. 13. - P.572-581.

43. Panzuto F., Capurso G., Fave G. Medical treatment of gastro-entero-pancreatic endocrine tumors // In: Modlin I., Oberg K. A century of advances in neuroendocrine tumor biology and treatment. - Published by Felsenstein, 2007. - P.364-369.

44. Pritchard D. Zollinger-Ellison syndrome: still a diagnostic challenge in the 21st century // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 140. №5. - P.1380-1383.

45. Ramage J., Davies A., Ardill J., et al. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours // Gut. - 2005. - Vol. 54. - P.1-16.

46. Sahani D., Bonaffini P., Fernandez-Del C., et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: role of imaging in diagnosis and management // Radilogy. - 2013. - Vol. 266. №1.

- P.38-61.

47. Schottenfeld D., Beede-Dimmer J., Vigneau F. The epidemiology and pathogenesis of neoplasia in the small intestine // Ann. Epidemiol. - 2009. - Vol. 19. - P.58-69.

48. Shojamanesh H., Gibril F., Louie A., et al. Prospective study of the antitumor efficacy of long-term octreotide treatment in patients with progressive metastatic gastrinoma // Cancer. - 2002.

- Vol. 15. - P.331-343.

49. Soga J. Early-stage carcinoids of the gastrointestinal tract: an analysis of 1914 reported cases // Cancer. - 2005. - Vol. 103.

- P.1587-1595.

50. Solcia E., Kloppel G., Sobin L., et al. Histogical Typing Endocrine Tumours - New York: Springer, 2000.

51. Sun W., Lipsitz S., Catalono P., et al. Phase II/III study of doxorubicin with fluorouracil compared with streptozocin with fluorouracil or docarbasine in the treatment of advanced carcinoid tumors // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23. - P.4897-4904.

52. Tan E., Tan C. Imaging of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors // World J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 2. №1. - P.28-43.

53. Waldmann J., Fendrich V., Habbe N., et al. Screening of patients with vultiple endocrine neoplasia type 1 (MEN-1): a critical analysis of its value // World. J. Surg. - 2009. - Vol. 33. -P.1208-1218.

54. Yantiss R., Odze R., Farraye F., Rosenberg A. Solitary versus multiple carcinoid tumors ofthe ileum:a clinical and pathologic review of 68 cases // Am. J. Surg. Pathol. - 2003. - Vol. 27. - P.811-817.

REFERENCES

1. Bulycheva I.V., Kuzmin I.V., Noblz E., Zabazny N.P. Gangliotsitarnaya of a duodenum pas-raganglioma // Archiv patologii. - 2006. - №2. - P.46-48. (in Russian)

2. Gorbunova V.A., Eagle N.F., Egorov G.N., Kuzminov A.E. Vysokodifferen-tsirovannye neuroendocrine tumors (carcinoid) and neuroendocrine tumors of a pancreas. - Moscow: Letter, 2007. - 104 p. (in Russian)

3. Gurevich L.E., Kazantseva I.A., Egorov A.V., Britvin T.A. Diagnostics and new approaches to treatment of malignant neuroendocrine tumors of a digestive tract // Modern aspects of surgical endocrinology. - Saransk, 2007. - P.70-71. (in Russian)

4. Delektorskaya V.V., KushlinskyN.E. Neuroendocrine tumors digestive sistemy:morfologichesky range and cellular proliferation (Ki-67 index) // Bulleten Rossijskoj Akademii Meditsinskih Nauk.

- 2013. - №5. - P.28-37. (in Russian)

5. Kazantseva I.A., Gurevich L.E. Neuroendocrine tumors of a digestive tract and lungs. Pathological anatomy. National management. - Moscow: GEOTAR-media, 2011. - P.858-874. (in Russian)

6. Korolev V.N., Vazhenin A.V., Zuikov K.S., et al. The first experience of a submukozalny endodissektion of a kartsinoid of a bulb of a duodenum // Vestnik khirurgii imeni I.I. Grekova. -2011. - №6. - P. 76. (in Russian)

7. Keplin M., Kvols of L. Neuroendocrine tumors. The management for doctors. - Moscow: Prakticheskaja medicina, 2011. - 224 p. (in Russian)

8. Mayev I.V., Andreyev D.N., Curly-headed Yu.A., Dicheva D.T. Sindr Zollinge-ra-Ellisona: modern aspects of diagnostics and treatment // Rossijskij Zurnal Gastroenterol., Gepatol. I Koloproktol. - 2014. - №4. - P.57-69. (in Russian)

9. Polikarpova S.B., Komov D.V., Ozherelyev A.S. Features of a clinical course of neuroendocrine tumors of a digestive tract // Vestnik Moskovskogo Onkologicheskogo Obschestva. - 2011. -№6-8. - P.3-5. (in Russian)

10. Polikarpova S.B., Lyubimov N.V., Ozherelyev A.S., et al. A role of factors of An-giogeneza at patients with neuroendocrine tumors of bodies of a belly cavity // Voprosy biologicheskoj, meditsinskoj I farmatsevticheskoj khimii. - 2011. - №12. - P.50-53. (in Russian)

11. Simonenko V.B., Dulin P.A., Makanin M.A. Possibilities of targentny therapy of neuroendocrine tumors // Klinicheskaya meditsina. - 2014. - №8. - P.5-14. (in Russian)

12. Homjakov V.M. Application of a lanreotid (Somatulina Autozhel) for patients with neuroendocrine tumors of a digestive tract // Onkologya. Zurnal imeni P.A. Herzena. - 2014. - №5. -P.71-78/ (in Russian)

13. Yaytsev S.V., Zuikov K.S., Korolev V.N., Surovtsev I.Yu. Endoscopic treatment of neuroendocrine tumors of a digestive tract // Suchasni medichni tekhnologii. - 2013. - №3. - P.242-244. (in Russian)

14. Amold R., Rinke A., Klose K., et al. Octreotide versus octreotide plus interferon-alpha in endocrine gastroenteropancreatic tumors; a randomized trial // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2005. - Vol. 3. - P.761-771.

15. Anlauf M., Perren A., Meyer C., et al. Precursor lesions in patients with multiple endocrine neoplasia type 1-associated duodenal gastrinomas // Gastroenterol. - 2006. - Vol. 128. -P.1187-1198.

16. Bilchik A. Current and emerging strategies for the treatment of unresektable hepatic neuroendocrine metastase // In: Modlin I., Oberg K. A century of advances in neuroendocrine tumor biology and treatment. - Publisched by Felsenstein, 2007.

- P.426-433.

17. Bosman F., Carniero F., Hruban R., Theise N. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. - Lyon, JACC, Precc. - 2010.

18. Burke A., Sobin L., Federspiel B., et al. Carcinoid tumors of the duodenum. A clinicopathologic stud of 99 cases // Arch. Pathol. Lab Med. - 1990. - Vol. 114. - P.700-704.

19. Burke A., Thoas R., Elsayed A., Sobin L. Carcinoids of the jejunum and ileum: an immunohistochemical and clinicopathologic study of 167 cases // Cancer. - 1997. - Vol. 79.

- P.1086-1093.

20. Capella G., Arnold R., Klimstra D. Neuroendocrine neoplasms of the small intestine // In: Bosman F., Carniero F., Theise N. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. - Lyon, JACC, Precc, 2010. - P. 102-107.

21. Cioffi U., De Simone M., Ferrero S., et al. Synchronous adenocarcinoma and carcinoid tumor of the terminal ileum in a Grohns disease patients // Cancer. - 2005. - Vol. 5. - P.157-162.

22. Delaunoit T., Ducreux M., Boige V., et al. The doxorubicin-streptozotocin combination for the treatment of advanced welldifferentiated pancreatic endocrine carcinoma:a judicions option ? // Eur.J.Cancer. - 2004. - Vol. 40. - P.515-520.

23. De Uries H., Wijffels R., Willemse P., et al. Abdominal angina in patients with a midgut carcinoid, a sign of severe pathology // World. J. Surg. - 2005. - Vol. 29. - P.1139-1142.

24. Garbrecht N., Anlauf M., Schmitt A., et al. Somatostatin-producing neuroendocrine tumors of the duodenum and pancreas: incidence, types, biological behavior, association with inherited syndromts, and functional activity // Endocr. Relat Cancer. - 2008. - Vol. 15. - P.229-241.

25. Gibril F., Schumann M., Pace A., et al. Multiple endocrine neoplasia type 1 and Zollinger-Ellison syndrome:a prospective study of 107 cases and comparison with 1009 cases from the literature // Medicine(Baltimore). - 2004. - Vol. 83 №1. - P.43-

83.

26. Gustafsson B., Kidd M., Modlin I. Small intestinal neuroendocrine tumors // In: Modlin I.,Oberg K. A century of advances in neuroendocrine tumor biology and treatment.-Published by Felsenstein, 2007. - P.100-111.

27. Hartel M., Wente M., Sido B., et al. Carcinoid of the ampulla of Vater // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2005. - Vol. 20.

- P.676-681.

28. Hauso O., Gustafsson B., Kidd M., et al. Neuroendocrine tumor epidemiology:contrasting Norway and North America // Cancer. - 2008. - Vol. 113. №10. - P.2655-2664.

29. Ito T., Cadiot G., Jensen R. Diagnosis of Zollinger-Ellison syndrome: increasingly difficult // World J. Gastroenterol. - 2012.

- Vol. 18. №39. - P.5495-5503.

30. Jensen R., Niederle B., Mitry E., et al. Gastrinoma (duodenal) and pancreatics // Neuroendocrinology. - 2006. - Vol.

84. - P.173-182.

31. Katona T., Jones T., Wang M., et al. Molecular evidence for independent origin of multifocal neuroendocrine tumors of the enteropancreatic axis // Cancer. - 2006. - Vol. 66. - P.4936-4942.

32. Klinsey T., Fong Y. Surgical treatment for hepatic metastases from neuroendocrine tumors // In: Modlin I., Oberg K. A century of advances in neuroendocrine tumor biology and treatment. -Published by Felsenstein, 2007. - P.418-425.

33. Kloppel G., Rindi G., Anlauf M., et al. Site-specific biology and pathology of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors // Virchows Arch. - 2007. - Suppl. 1. - P.9-27.

34. Kulke M., Leus H., Meropol N., et al. Activity of sunitinib in patients with advanced neuroendocrine tumors // J. Clin. Oncol.

- 2008. - Vol. 26. - P.3403-3410.

35. Maggard M., O'Connell J., Ko C. Updated population-based review of carcinoid tumors // Am. Surg. - 2004. - Vol. 240.

- P.117-122.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

36. Modlin I., Lye K., Kidd M. A 5-decade analysis of 13715 carcinoid tumors // Cancer. - 2003. - Vol. 97. - P.934-959.

37. Modlin I., Kidd M., Latich I., et al. Current status of

gastrointestinal carcinoids // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 128. - P.1717-1751.