CC BY
60
Нейроэндокринные опухоли влагалища
С.О. Никогосян, Т.Ш. Тагибова, О.А. Анурова, А.А. Маркович, Л.И. Короленкова, В.В. Кузнецов
ФГБНУ«РОНЦ им. Н.Н. Блохина»; Россия, 115478, Москва, Каширское шоссе, 23
Контакты: Седа Овиковна Никогосян [email protected]
В статье освещены наиболее важные топографо-анатомические и гистологические характеристики влагалища, представлены общие сведения по эпидемиологии первичного рака влагалища (РВ), правилам его стадирования, описаны часто встречающиеся морфологические варианты данной опухоли, указаны свойства и особенности течения нейроэндокринных опухолей (НЭО), включая наиболее частые проявления карциноидного синдрома и симптомов гиперсекреции опухолью ряда биологически активных веществ. Указаны наиболее частые места локализации НЭО, правила классификации в зависимости от степени дифференцировки и митотической активности опухолевых клеток, основные методы биохимической и радиологической диагностики. Подробно описаны иммуногисто-химические маркеры НЭО, позволяющие поставить диагноз РВ, их физиологическая роль, чувствительность и специфичность, а также возможность определения в биологических средах организма в целях повышения осведомленности врачей, указаны основные аспекты иммуногистохимического окрашивания опухолей. Указана роль циркулирующих опухолевых клеток как перспективного метода уточнения распространенности НЭО. Представлены эпидемиологические сведения по развитию НЭО влагалища, обобщены имеющиеся сведения по их клиническому течению и результатам лечения. Представлены современные рекомендации по необходимому объему лечения, в том числе уточнены роль хирургического вмешательства и необходимый объем в случае целесообразности его проведения. На современном уровне изложены рекомендации по химиотерапевтическому лечению мелкоклеточных опухолей, в том числе РВ, включая особенности ведения пациентов с рецидивами опухоли в зависимости от сроков их развития.
Ключевые слова: рак влагалища, нейроэндокринные опухоли, мелкоклеточный рак, карциноидный синдром, хромогранин, синап-тофизин, серотонин, циркулирующие опухолевые клетки, циклооксигеназа, нейрон-специфическая енолаза, лечение мелкоклеточного рака, химиотерапия
DOI: 10.17650/1994-4098-2015-11-3-76-86
Neuroendocrine tumors of the vagina
S.O. Nikogosyan, T.Sh. Tagibova, O.A. Anurova, A.A. Markovich, L.I. Korolenkova, V.V. Kuznetsov
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center; 23 Kashirskoe Shosse, Moscow, 115478, Russia
The paper covers the most important topographic-anatomic and histological characteristics of the vagina, gives general information on the epidemiology of primary vaginal cancer (VC), on the rules of its staging, describes the frequently encountered morphological types of this tumor, and indicates the properties and features of the course of neuroendocrine tumors (NETs), including the most common manifestations of carcinoid syndrome and the symptoms of tumor hypersecretion of a number of biologically active substances. It also indicates the most common sites of NETs, the rules of their classification according to the grade and mitotic activity of tumor cells, as well as major methods for biochemical and radiological diagnosis. The immunohistochemical NET markers that can diagnose VC, their physiological role, sensitivity, and specificity, as well as the possibility of determining them in the body's biological environments in order to increase physicians' awareness are described in detail and the main aspects of tumor immunohistochemical staining are denoted. The role of circulating tumor cells as a promising method to specify the extent of NETs is defined. The paper gives epidemiological information on the development of vaginal NET and summarizes the available data by their clinical course and treatment results. It provides current guidelines on the required treatment volume and specifies the role of surgical intervention and the necessary volume if the intervention is expedient. It sets forth the up-to-date guidelines for chemotherapy for small cell tumors, as well as VC, which includes the specific features of managing patients with tumor recurrences depending on the time of their development.
Key words: vaginal cancer, neuroendocrine tumors, small cell carcinoma, carcinoid syndrome, chromogranin, synaptophysin, serotonin, circulating tumor cells, cyclooxygenase, neuron-specific enolase, treatment for small cell carcinoma, chemotherapy
Злокачественные опухоли влагалища относятся к категории редких новообразований женских половых органов. На долю первичного рака влагалища (РВ) приходится всего 1—2 % от общего количества злокачественных новообразований этой локализации. Чаще наблюдается вторичное опухолевое поражение влага-
лища, возникающее в процессе распространения и метастазирования злокачественных опухолей других органов. Наиболее часто поражение влагалища наблюдается при злокачественных новообразованиях органов женской репродуктивной системы (яичники, фаллопиевы трубы, эндометрий, шейка матки, вульва),
мочевыводящих путей (почки, мочевой пузырь, уретра) и желудочно-кишечного тракта. Тем не менее в последнее время наблюдается рост заболеваемости первичным РВ. Так, в 1998 г. в США частота развития этого заболевания составляла всего 0,18 на 100 тыс. женского населения, а в 2003 г. этот показатель возрос до 0,69. В отличие от рака шейки матки, более чем у 50 % пациенток РВ диагностируется в возрасте старше 70 лет, по этой причине РВ считается болезнью пожилых [1].
До 50 % пациенток с установленным диагнозом РВ в анамнезе имеют выполненную гистерэктомию. Возможным объяснением этого феномена служит тот факт, что в соответствии с классификацией Международной федерации акушеров и гинекологов (International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO) новообразования, поражающие влагалище, следует классифицировать как РВ только в тех случаях, когда первичная опухоль явно исходит из вагины. Опухоли, вовлекающие шейку матки, следует классифицировать как первичный рак шейки матки. При ди-стальном росте в случае вовлечения вульвы опухоль следует классифицировать как первичный рак вульвы. Таким образом, возможно, что многие опухоли, расцениваемые как рак шейки матки, на самом деле исходят из верхней части влагалища [2].
С точки зрения топографической анатомии влагалище представляет собой полый мышечный орган, расположенный между мочевым пузырем и прямой кишкой. От мочевого пузыря и уретры оно отграничено прослойкой соединительной ткани. Эта прослойка образует также пузырно-влагалищную и прямокишечно-влагалищную перегородки. В своей верхней четверти влагалище отграничено от прямой кишки прямокишечно-маточным углублением, в литературе также именуемым дугласовым пространством или cul-de-sac [3].
Вследствие разнообразия клеточного состава в стенке влагалища могут возникать различные по гистогенезу злокачественные опухоли.
Влагалище состоит из 2 плотно связанных между собой слоев: внутреннего, который представлен слизистой оболочкой, и наружного, состоящего из мышечных волокон. Выделяют также адвентициальную оболочку, покрывающую влагалище снаружи. Слизистая оболочка состоит из многослойного плоского неорого-вевающего эпителия (некоторыми авторами обозначается как частично ороговевающий, так как в клетках поверхностного слоя эпителия содержатся гранулы кератогиалина, но полного ороговения клеток эпителия в норме не происходит [4]). В эпителии влагалища различают 3 слоя: базальный, промежуточный и поверхностный. Эпителий слизистой оболочки влагалища претерпевает циклические изменения в последовательных фазах менструального цикла. После периода поло-
Рис. 1. Слизистая оболочка влагалища [5]: E — epitelium, неороговева-ющий плоскоклеточный эпителий; LP — lamina propria, собственная пластинка; M — muscular layer, мышечный слой, представленный пучками гладких мышечных волокон, организованных циркулярно возле слизистой оболочки и продольно возле адвентициальной оболочки
вого созревания в поверхностном слое резко возрастает концентрация гликогена, которая в дальнейшем изменяется в зависимости от фазы менструального цикла, достигая максимума к моменту овуляции и минимума к концу цикла. Влагалищный эпителий не претерпевает других выраженных циклических изменений, однако при повышении концентрации прогестерона в плазме крови усиливаются процессы слущивания эпителия [5]. Нормальная микрофлора влагалища, в особенности Lactobacillus acidophilus, способна расщеплять гликоген до лактата. Физиологические последствия этого расщепления — создание кислой среды (pH ~ 3), при которой подавляется рост патогенной микрофлоры, кроме того, имеются сведения, что молочная кислота необходима для жизнедеятельности сперматозоидов [4]. Под плоскоклеточным эпителием находится собственная пластинка слизистой оболочки влагалища, содержащая большое количество эластических волокон, врастающих в эпителиальный слой (рис. 1). Нормальная слизистая оболочка содержит большое количество иммунных клеток, в основном лейкоцитов и нейтрофилов [5].
Мышечный слой влагалища представлен гладкомы-шечной тканью, образующей толстый продольный наружный слой и тонкий внутренний, состоящий из циркулярных мышечных волокон. Волокна, образующие продольный слой, являются продолжением поверхностных волокон тела матки. Адвентициальная оболочка представлена рыхлой соединительной тканью, в которой находятся развитые сосудистые сплетения [6].
Гистологические варианты РВ представлены и в табл. 1. До 83 % наблюдений развития РВ приходит- = ся на плоскоклеточный рак, примерно в 9,6 % отме- ^ чается развитие аденокарциномы, в 3,3 % — мелано- ^ мы, в 3,1 % — саркомы. Остальные гистологические ® подтипы встречаются крайне редко: недифференци- as рованные опухоли — в 0,6 % наблюдений, мелкокле- = точные опухоли — 0,4 %, лимфома — 0,3 %, карцино-ид - 0,1 % [1].
Таблица 1. Гистологическая классификация опухолей влагалища (ВОЗ, 2003) [7]
Эпителиальные опухоли Мезенхимальные опухоли и опухолеподобные заболевания
Опухоли из плоскоклеточного эпителия: ороговевающие; неороговевающие; базалоидные; бородавчатые Ботриоидная саркома
Плоскоклеточная интраэпителиальная неоплазия: вагинальная интраэпителиальная неоплазия III степени Лейомиосаркома
Плоскоклеточный рак in situ Эндометриоидная стромальная саркома низкой степени злокачественности; недифференцированная саркома; лейомиома
Доброкачественные плоскоклеточные опухоли: кондилома; плоскоклеточная папиллома; фиброэпителиальный полип Генитальная рабдомиома
Опухоли из железистого эпителия: светлоклеточная, эндометриоидная, муцинозная, мезонефральная аденокарциномы; папиллома Мюллера Глубокая ангиомиксома
Аденомы, не классифицированные в других рубриках: тубулярная; тубуло-ворсинчатая; ворсинчатая Послеоперационный веретеноклеточный узел
Другие эпителиальные опухоли: аденоплоскоклеточная и аденоидная кистозная карциномы; карциноид; мелкоклеточный рак; недифференцированный рак Смешанные эпителиальные и мезенхимальные опухоли: карциносар-кома (смешанная злокачественная опухоль Мюллера, метапласти-ческая саркома); аденосаркома; смешанная злокачественная опухоль, напоминающая синовиальную саркому; смешанная доброкачественная опухоль
Меланоцитарные опухоли: злокачественная меланома; голубой невус; меланоцитарный невус
Герминогенные опухоли: дермоидные кисты; опухоли из желточного мешка; периферические примитивные нейроэктодермальные опухоли
Прочие опухоли: Юинга; аденоматозная
Опухоли из кроветворной и лимфоидной тканей
Злокачественная лимфома
Вторичные опухоли
При микроскопическом исследовании плоскокле-и точный РВ ничем не отличается от плоскоклеточных = опухолей иной локализации. В случае выявления ^ аденокарциномы необходимо проводить дифференци-^ альный диагноз с метастазом первичной опухоли дру-® гой локализации. Гистологические подтипы первичной щ аденокарциномы влагалища включают светлоклеточ-ный, муцинозный, папиллярный, недифференцированный и адено-плоскоклеточный рак. Показано, что аденокарцинома влагалища ассоциирована с менее
благоприятным прогнозом по сравнению с плоскоклеточным раком. Считается, что меланома влагалища развивается из очагов меланоза или атипичной мела-ноцитарной гиперплазии и наблюдается, как правило, в дистальной трети органа. Около 2/3 сарком влагалища представлены лейомиосаркомами, кроме того, описаны злокачественные смешанные опухоли Мюллера, а также другие гистологические подтипы [8]. Карцино-иды и мелкоклеточные опухоли относятся к семейству нейроэндокринных опухолей (НЭО).
НЭО — разнородная группа заболеваний, возникающих из клеток диффузной нейроэндокринной системы (также называемой APUD-системой). Ее клетки присутствуют во всех органах и тканях в виде отдельных клеток или скоплений их мономорфных групп. Они играют роль нейрогенного и гормонального звеньев управления всеми органами и системами. Клетки диффузной нейроэндокринной системы способны синтезировать, накапливать и секретиро-вать различные биогенные амины и/или пептидные гормоны, в том числе серотонин, гистамин, ацетил-холин, гормоны аденогипофиза, щитовидной и пара-щитовидных желез, гастропанкреатические гормоны. Секретируемые ими вещества могут оказывать как местное, паракринное, так и дистанционное, эндокринное воздействие на организм. В настоящее время идентифицировано около 60 типов клеток диффузной эндокринной системы, которые локализуются в центральной нервной системе, железах внутренней секреции, желудочно-кишечном тракте, бронхолегочной системе, мочевыделительной и половой системах, коже, тимусе, плаценте и т. д. [9, 10].
НЭО наиболее часто возникают в дыхательных путях (легких или бронхах), тонкой кишке, аппендиксе, прямой кишке, тимусе и поджелудочной железе. Реже встречаются опухоли эндокринных органов, например паращитовидных и щитовидной желез, надпочечников и гипофиза. По данным отечественных авторов, на долю НЭО желудочно-кишечного тракта приходится 73,4 %, бронхолегочной системы — 25,1 %. Всего 0,92 % наблюдений развития НЭО приходится на женские половые органы [11].
Прогноз и тактика лечения НЭО зависят от гистологического подтипа и первичной локализации опухоли. Выделяют высоко- и умеренно дифференцированные (карциноиды, включая атипические) и низкодифференцированные (мелкоклеточные и крупноклеточные) опухоли. Последние по своим биологическим свойствам и клиническому течению ближе к мелкоклеточному раку легких, характеризуются высокоагрессивным течением и требуют применения комбинированных методов лечения. Высоко-и низкодифференцированные НЭО объединяются в 1 группу исключительно по причине экспрессии ими маркеров нейроэндокринной дифференцировки, например синаптофизина и хромогранина. Мелкоклеточный РВ характеризуется крайне неблагоприятным прогнозом, 85 % пациенток умирают в течение первого года с момента установления диагноза [12].
Согласно Базе данных эпидемиологии, выживаемости и конечных исходов (Surveillance, Epidemiology and End Results, SEER), в период с 1973 по 2002 г. на долю НЭО пришлось только 2,2 % от общего числа выявленных новообразований в мире. Вне зависимости от локализации отмечается тенденция к повыше-
нию числа случаев развития НЭО человека в течение последних 30 лет. Ежегодный прирост составляет 3 % [13]. Причины подобного роста на данный момент не ясны, одним из возможных объяснений является улучшение диагностики и широкое внедрение имму-ногистохимических методов исследования, но возможно и истинное повышение заболеваемости.
У некоторых пациентов с НЭО отмечаются симптомы гиперсекреции опухолью определенных гормонально-активных веществ, которые могут включать проявления карциноидного синдрома. Они включают диарею, приливы, симптомы обструкции дыхательных путей и поражения сердца. Приливы являются наиболее частым симптомом, отмечающимся у 94 % пациентов, патогенез их развития связан с повышением секреции тахикининов, гистамина и серотонина. Наиболее часто в процесс вовлекаются кожа грудной стенки, лицо и шея, развитие может провоцироваться приемом определенных видов пищевых продуктов (орехи, сыры, алкоголь) или воздействием стрессовых факторов. Диарея наблюдается у 80 % пациентов с карцино-идным синдромом и, по-видимому, преимущественно связана с продукцией опухолью серотонина, также предполагается роль гистамина, калликреина, проста-гландина, субстанции Р и мотилина. Поражение сердца наблюдается примерно у 40 % пациентов с данным синдромом и характеризуется появлением карциноид-ных бляшек в различных отделах эндокарда, в том числе в области трехстворчатого и митрального клапанов. Данные бляшки являются следствием повышения синтеза коллагена и процессов фиброзирования под влиянием серотонин-индуцированной продукции факторов роста. При тяжелом поражении клапанов может потребоваться проведение операции в целях их замены. Симптомы нарушения дыхания проявляются примерно у 10 % пациентов с карциноидным синдромом, наиболее часто приступы развиваются на фоне приливов. Стоит отметить, что в отличие от типичных приступов бронхиальной астмы выраженной эффективности применения Р2-агонистов не происходит [14].
Выделяют 3 основные гистологические группы: низкой ^1), умеренной ^2) и высокой ^3) степени злокачественности. Биологические свойства опухоли коррелируют с митотической активностью и индексом пролиферации Ю-67 [15]. В классификацию НЭО ВОЗ включены данные показатели. Множество исследований подтвердили, что повышение митотической активности и значения Ю-67 ассоциировано с менее благоприятным прогнозом. В соответствии с классификацией ВОЗ, высокодифференцированные НЭО (типичные карциноиды) характеризуются низкой митотической активностью (< 2 митозов в 10 полях зрения при большом увеличении (ПЗБУ)) и индексом Ю-67 < 3 %, как правило, такие опухоли являются
локализованными (Т1—2К0М0). Умеренно дифференцированные опухоли (атипичные карциноиды) характеризуются митотической активностью от 2 до 20 митозов в 10 ПЗБУ и индексом Ю-67 от 3 до 20 % и могут поражать лимфатические узлы. Термин «карциноид» не применяется по отношению к НЭО высокой степени злокачественности, к ним относятся мелкоклеточные и крупноклеточные карциномы. Для таких опухолей характерна высокая митотическая активность (> 20 митозов в 10 ПЗБУ), индекс Ю-67 > 20 % и диссеминированное течение процесса с ростом отдаленных метастазов [16]. Опухоли влагалища с фенотипом клеток Меркеля также отличаются крайне агрессивным течением [17]. В отличие от карцинои-дов, НЭО высокой степени злокачественности, как правило, не секретируют гормонально-активные вещества [12], однако описано наблюдение развития мелкоклеточного РВ с гиперсекрецией адренокорти-котропного гормона [18].
Мелкоклеточные опухоли влагалища являются крайне редким видом злокачественных новообразований. С гистологической точки зрения подобные опухоли неотличимы от нейроэндокринных мелкоклеточных карцином легкого и шейки матки и, подобно им, могут расти в окружении плоскоклеточных элементов и элементов аденокарциномы [19].
В современной англоязычной литературе описано всего 27 наблюдений развития мелкоклеточного РВ. Немногочисленные публикации, которые носят описательный характер единичных наблюдений НЭО влагалища, указывают на то, что в этом органе выявляется только мелкоклеточный рак [20].
Этиология и патогенез НЭО влагалища во многом остаются неясными. В доклинических исследованиях показано возможное повышение риска развития мелкоклеточных опухолей под влиянием никотина [21].
Большинство пациенток со злокачественными новообразованиями влагалища обращаются за медицинской помощью с жалобами на болезненные выделения из влагалища кровянистого или иного характера, в том числе возникающие после полового акта. Тем не менее до 14 % пациенток не предъявляют каких-либо специфических жалоб, диагноз устанавливается в ходе рутинного обследования. В отличие от рака шейки матки в силу топографо-анатомических особенностей при РВ жалобы на нарушения моче-и испускания возникают относительно рано. До 5 % = пациенток предъявляют жалобы на тазовые боли, ко-^ торые являются следствием выхода опухоли за преде-^ лы влагалища. Большинство опухолей расположено ® в верхней трети влагалища, как правило, в области щ купола или на задней стенке. Тем не менее стоит от-= метить, что при ранних стадиях опухолевого процесса и локализации в нижней трети влагалища опухоль может остаться незамеченной, будучи прикрытой
Рис. 2. Макроскопический вид мелкоклеточного РВ
смотровым зеркалом в ходе гинекологического осмотра [22]. Для гистологической верификации диагноза проводится биопсия подозрительного участка. У пациенток с патологическими результатами мазка по Папаниколау и отсутствием выявляемой опухоли требуется проведение тщательной кольпоскопии с широким использованием раствора Люголя. Характерный макроскопический вид мелкоклеточного РВ представлен на рис. 2.
Мелкоклеточный РВ по своей микроскопической структуре схож с мелкоклеточным раком легкого. При световой микроскопии опухоль представлена небольшими голубыми клетками, которые могут быть расположены в виде островков, трабекул, а также формировать сетчатые или солидные структуры. Они отличаются большой величиной ядерно-цитоплазмати-ческого соотношения, визуализируется гиперхроматическое ядро с множественными митозами и крайне скудный ободок цитоплазмы, ядрышко едва заметное или отсутствует, встречаются обширные поля некроза (рис. 3).
Основными иммуногистохимическими маркерами мелкоклеточного рака являются хромогранин А (ХГА), нейрон-специфическая енолаза (КБЕ) и цитокера-тин-20.
Семейство гранинов состоит из 8 представителей: ХГА, ХГВ и ХГС (другое название — секретогранин II), секретогранинов III (1В1075), IV (Н^-19), V (7В2) и VI (КЕБР55), а также нейросекреторного белка VGF. Все гранины являются белками с молекулярной массой от 27 до 100 кДа и содержат около 10 % остатков кислых аминокислот (глутамат или аспартат). В норме гранины играют важную роль в процессах образования, созревания, внутриклеточной транспортировки и экзоцитоза секреторных гранул практически во всех нейронах и нейроэндокринных клетках. Эти протеины накапливаются преимущественно в крупных секретор-
Рис. 3. Микроскопическая картина мелкоклеточного РВ
ных везикулах с оптически плотными ядрами и способны при специфической стимуляции секретировать-ся в кровь совместно с пептидными гормонами и аминами. Таким образом, концентрацию гранинов возможно определять не только в жидких средах организма (крови, лимфе, межтканевой жидкости), но и непосредственно в тканях в ходе проведения им-муногистохимического исследования. ХГА, как и все другие гранины, является молекулой-предшественником. В результате посттрансляционных изменений, в частности расщепления специфическими эндогенными протеазами, его молекула распадается на несколько более мелких пептидов, среди которых выделяют панкреастатин, катестатин и вазостатины I и II. Известно, что многие биологические эффекты, которые ранее связывались непосредственно с ХГА, например регуляция секреции других гормонов и обмена веществ, вазомоторные реакции, влияние на репродуктивную систему, на самом деле обусловлены биологической активностью продуктов его энзиматиче-ского расщепления [23, 24]. ХГА является важным маркером НЭО вне зависимости от их локализации [25]. Установлено также, что концентрация ХГА коррелирует с распространенностью опухоли, увеличиваясь по мере ее прогрессирования [26]. Диагностическая значимость ХГА при НЭО весьма велика, специфичность и чувствительность достигают 86—91 и 68—81 % соответственно [27, 28]. При положительной реакции на ХГА в толще клеток обнаруживается характерное окрашивание, свидетельствующее о его экспрессии опухолью (рис. 4). В зависимости от используемого метода окраски иммуногистохимическая реакция на ХГА может выглядеть по-разному. Так, например, при использовании антител, конъюгирован-ных с пероксидазой, и аминоэтилкарбазола при све-
Рис. 4. Микроскопическая картина реакции на ХГА
товой микроскопии выявляется красное или — в случае применения диаминобензидина — коричневое окрашивание цитоплазмы клеток, экспрессирующих ХГА. Аналогичные конъюгированные антитела доступны для выявления и окрашивания всех остальных маркеров НЭО, обсуждаемых ниже.
КБЕ — гликолитический нейрон-специфический изофермент енолазы. Он присутствует в нормальных нейронах и нейроэндокринных клетках, таких как хромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников, парафолликулярных клетках, а также в клетках щитовидной железы и т. д. Повышение концентрации КБЕ в плазме крови наблюдается при различных состояниях и заболеваниях, включая септический шок, пневмонию, травмы нервной системы и другие состояния. Концентрация КБЕ в цереброспинальной жидкости возрастает при цереброваскулярном менингите, диссеминированном энцефалите, инфарктах, субарах-ноидальных кровоизлияниях и травмах головы. В клетках некоторых злокачественных опухолей, в том числе НЭО, отмечается повышенная экспрессия КБЕ, следствием чего является высокая скорость гликолиза. Кроме того, повышенная экспрессия КБЕ наблюдается при мелкоклеточных опухолях, медуллярном раке щитовидной железы, феохромоцитоме, а также НЭО желудочно-кишечного тракта и опухолях нервной системы. Повышение активности КБЕ обнаружено у 64— и 88 % первичных пациентов с мелкоклеточным раком = легкого (рис. 5).
Данные разных авторов свидетельствуют об особой ^ прогностической значимости КБЕ у пациентов с мел- ® коклеточным раком легкого. Активность КБЕ корре- а» лирует с клиническим статусом больных: ремиссией, = стабилизацией, прогрессированием, рецидивом мелкоклеточного рака легкого с высокой точностью (91—
Рис. 5. Микроскопическая картина реакции на NSE
95 %). В процессе химиотерапии, при ее эффективности, у пациентов с мелкоклеточным раком легкого активность КБЕ снижается вплоть до нормальных значений примерно в 80 % наблюдений, а при развитии резистентности опухоли к проводимому лечению наблюдается рост активности фермента. У 75—85 % больных опухолями нейроэктодермального происхождения (нейробластомами, медуллобластомами, рети-нобластомами) отмечается возрастание уровня КБЕ. Для иммуногистохимической оценки экспрессии КБЕ доступен широкий набор антител [29—32].
Синаптофизин является трансмембранным глико-протеидом, который впервые был выделен из нейронов головного и спинного мозга, нейромышечных соединений и сетчатки глаза. Данное вещество присутствует в клетках поджелудочной железы, медуллярного вещества надпочечников, других нейроэндокринных клетках. Предполагается участие синаптофизина в образовании синаптических везикул и высвобождении нейротранс-миттеров. Он выявляется в нормальных нейроэндо-кринных клетках, а также в клетках НЭО. Оценка распределения синаптофизина может быть полезной при изучении степени дифференцировки и функциональной активности исследуемых клеток [33].
Одними из важных иммуногистохимических маркеров НЭО являются цитокератины. Как известно, основу цитоскелета составляют волокнистые белковые структуры, диаметр которых не превышает 12 нм. Эти структуры получили название промежуточных фила-ментов, которые разделяют на 5 классов: цитокератин, виментин, десмин, глиальные филаменты и нейрофи-ламенты. Цитокератины представляют собой белки промежуточных филаментов цитоскелета эпителиальных клеток. Выделяют 2 типа белков этого семейства: кислотные (КЯТ9—20) и основные/ нейтральные (КЯТ1—8) цитокератины. Они являются не только белками цитоскелета, регулируемыми посттрансляционными модификациями, но и регуляторами клеточ-
ных сигналов. Во многих типах злокачественных клеток наблюдается повышение экспрессии белков этого класса (рис. 6).
Цитокератины циркулируют в крови в виде протео-литически деградировавших белковых комплексов, что дает возможность использовать их для ранней диагностики различных форм рака, а также мониторинга лечения и прогноза [34].
В последнее время внимание исследователей привлек к себе новый биомаркер, обладающий потенциальной прогностической значимостью при различных злокачественных новообразованиях, — циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК). Результаты недавнего исследования, посвященного роли определения ЦОК для оценки прогноза заболевания у пациентов с НЭО, показали, что в крови 49 % больных на 7,5 мл крови
Рис. 6. Микроскопическая картина реакции на цитокератин
выявляется хотя бы 1 ЦОК, у 42 % — более 2 и у 30 % — более 5. Наличие ЦОК ассоциировано с ростом опухолевой массы, повышением степени злокачественности опухоли, а также концентрации ХГА в плазме крови. При изучении прогностической значимости данного биомаркера было выявлено выраженное влияние на показатели выживаемости без признаков про-грессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ). Для пациентов с опухолями I степени злокачественности отношение рисков (ОР) составило 5,0 для ВБП и 7,2 для ОВ, при новообразованиях II степени злокачественности — 3,5 и 5,2 соответственно. Все различия статистически значимы. Кроме того, присутствие хотя бы 1 ЦОК в крови пациента ассоциировано со значительным снижением ВБП (ОР 6,6) и ОВ (8,0; p < 0,001) [35].
Для уточнения распространенности процесса в ходе обследования пациентов применяются радиографические методы обследования, компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) таза и брюшной полости. МРТ обладает более высокой разрешающей способностью и предоставляет более точные результаты, чем КТ, что особенно важно при определении вовлечения мочевого пузыря и прямой кишки в опухолевый процесс. Тем не менее при применении МРТ возможна недооценка степени инфильтрации слизистой оболочки прямой кишки. Полученные результаты необходимо подтверждать в ходе проведения тщательного клинического обследования органов таза [36].
К сожалению, на данный момент установить диагноз мелкоклеточного РВ на дооперационном этапе не представляется возможным. Все проводимые обследования преследуют своей целью определение распространенности опухолевого процесса, окончательный диагноз устанавливается после гистологического и иммуногистохимического исследований операционного материала.
Разработана отдельная система классификаций, позволяющая проводить стадирование НЭО в зависимости от распространенности, в том числе отдельные классификации для НЭО желудка, отделов тонкой кишки и ампулы фатерова сосочка, толстой и прямой кишки, поджелудочной железы, аппендикса, а также НЭО надпочечников [15]. На данный момент стади-рование НЭО влагалища осуществляется в соответствии с классификациями FIGO и TNM для первичного РВ (табл. 2) [37].
Общество гинекологов-онкологов (Society of Gynecologic Oncology, SGO) рекомендует при лечении мелкоклеточного РВ применять те же подходы, что и для лечения мелкоклеточных опухолей шейки матки, которые, в свою очередь, были выработаны на основании опыта лечения рака шейки матки других гистологических подтипов и мелкоклеточного рака
Таблица 2. Классификация TNM и FIGO РВ. AJCC, 2011
TNM FIGO Первичная опухоль (Tumor)
Тх - Первичная опухоль не может быть оценена
Т0 - Отсутствие признаков опухолевого роста
Tis - Карцинома in situ
Т1 I Опухоль ограничена стенкой влагалища
Т2 II Опухоль распространяется на паравагиналь-ные ткани, но не на стенку таза
Т3 III Опухоль распространяется на стенку таза
Т4 IVA Опухоль прорастает слизистую оболочку мочевого пузыря или прямой кишки и/или выходит за пределы таза (буллезный отек не является достаточным основанием для оценки опухоли как Т4)
Регионарные лимфатические узлы (Nodes)
Nx - Не могут быть оценены
N0 - Отсутствие метастатического поражения регионарных лимфатических узлов
N1 III Метастазы в регионарных лимфатических узлах
Отдаленные метастазы (Metastasis)
M0 - Отсутствие отдаленных метастазов
M1 IVB Отдаленные метастазы
легкого. Хирургические методы применяются для получения образцов ткани в целях гистологического и иммуногистохимического исследований, а также как один из этапов лечения пациенток с ранними стадиями опухолевого процесса. Опубликованные результаты свидетельствуют, что даже при клинически ранних стадиях заболевания какие-либо показатели долговременной выживаемости отмечаются только при применении комплексного лечения [12].
Хирургическое вмешательство на 1-м этапе лечения оправданно при малых размерах опухоли, чаще выполняется частичная или полная вагинэктомия, а при локализации в верхней трети влагалища — операция Вертгейма—Мейгса. Несмотря на стандарты хирургического лечения в зависимости от стадии заболевания, в большинстве случаев пожилой возраст и и сопутствующие заболевания больных, наличие ре- = гионарных и/или отдаленных метастазов, психологи- ^ ческие проблемы, связанные с вагинэктомией, рас- ^ ширенные операции выполняются крайне редко. ® В немногочисленных публикациях указывается на то, а» что хирургическое лечение подразумевает резекцию = стенки влагалища вместе с остаточной опухолью после неоадъювантного химиолучевого лечения.
Наиболее часто для лечения пациенток с мелкоклеточным РВ применяется химиотерапия, в том числе в сочетании с лучевой терапией по радикальной программе. Так как мелкоклеточный РВ является крайне редким заболеванием и стандарты лечения для данной нозологии не разработаны, как правило, применяются комбинации препаратов, показавшие свою эффективность в лечении мелкоклеточного рака легкого (табл. 3). Как правило, в 1-й линии терапии применяются препараты платины. Было показано, что проведение более 4—6 циклов химиотерапии приводит лишь к небольшому увеличению длительности ответа на терапию, но не к повышению показателей выживаемости и ассоциировано с большей токсичностью. Кроме того, попытки увеличить показатели выживаемости у пациентов с мелкоклеточным раком легкого путем применения дозоинтенсивных режимов, поддерживающей терапии или альтернирующих схем не достигли желаемых результатов. Все рекомендованные схемы химиотерапии вводятся с интервалом 21 день. Как видно из приведенной таблицы, стандартом терапии мелкоклеточного рака легкого являются схемы, включающие этопозид и цисплатин (ЕР). Имеются данные, что проведение химиотерапии по схеме иринотекан в сочетании с карбоплатином позволяет достичь лучших показателей выживаемости по сравнению со схемой ЕР, тем не менее в настоящее время недостаточно данных, доказывающих ее преимущества [38].
Ведется поиск новых комбинированных схем химиотерапии, в том числе режимов с применением антиангиогенных таргетных препаратов (гефитиниб, сорафениб, бевацизумаб и талидомид) [39].
Показано, что у пациентов с местно-распростра-ненным мелкоклеточным раком легкого проведение лучевой терапии улучшает исходы заболевания. По данным проведенного метаанализа, включившего более 2000 пациентов, добавление лучевой терапии к химиотерапии приводит к 25—30 % улучшению показателей местного контроля и к 5—7 % повышению показателей 2-летней выживаемости. На данный момент опыт применения лучевой терапии при мелкоклеточном РВ включает проведение дистанционного и внутриполостного облучения по радикальной программе на область первичной опухоли и зоны регионарного метастазирования [40—41].
На основании опыта, полученного при лечении = мелкоклеточного рака шейки матки, SGO предлагает ^ схему лечения мелкоклеточных опухолей влагалища, ^ представленную на рис. 7.
Мелкоклеточный РВ является очень редким зло-щ качественным новообразованием, характеризующим-= ся крайне агрессивным течением и ранним метастази-рованием. Несмотря на проведение комплексного лечения, прогноз заболевания остается весьма небла-
Таблица 3. Современные схемы лечения мелкоклеточного рака легких
Рекомендуемые схемы химиотерапии 1-й линии
Препараты Режим введения
Цисплатин Этопозид 60 мг/м2 в/в — день 1-й 120 мг/м2 в/в — дни 1-3-й
Цисплатин Этопозид 80 мг/м2 в/в — день 1-й 100 мг/м2 в/в — дни 1-3-й
Карбоплатин Этопозид АиС-5/6 в/в - день 1-й 100 мг/м2 в/в — дни 1-3-й
Цисплатин Этопозид 75 мг/м2 в/в — день 1-й 100 мг/м2 в/в — дни 1-3-й
Цисплатин Этопозид 80 мг/м2 в/в - день 1-й 80 мг/м2 в/в - дни 1-3-й
Цисплатин Этопозид 25 мг/м2 в/в - дни 1-3-й 80 мг/м2 в/в - дни 1-3-й
Карбоплатин Этопозид АиС-5/6 в/в - день 1-й 100 мг/м2 в/в - дни 1-3-й
Иринотекан Цисплатин 60 мг/м2 в/в - дни 1, 8, 15-й 60 мг/м2 в/в - день 1-й
Иринотекан Цисплатин 60 мг/м2 в/в - дни 1-й, 8-й 30 мг/м2 в/в - дни 1-й, 8-й
Карбоплатин Иринотекан АиС-5 в/в - день 1-й 50 мг/м2 в/в - дни 1, 8, 15-й
Последующие линии химиотерапии
При прогрессировании ранее чем через 2—3 мес с момента окончания химиотерапии 1-й линии Активные препараты:
паклитаксел или доцетаксел
топотекан
иринотекан
темозоломид 75 мг/м2 в день в течение 21 дня
гемцитабин
ифосфамид
При рецидиве заболевания в срок от 2 до 6 мес с момента окончания химиотерапии 1-й линии Активные препараты:
топотекан
паклитаксел или доцетаксел
иринотекан
гемцитабин
винорельбин
этопозид для перорального применения (ластет) темозоломид 75 мг/м2 в день в течение 21 дня циклофосфамид 1000 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/м2 + + винкристин 1,4 мг/м2 в/в в 1-й день
В случае рецидива заболевания в срок > 6 мес - реиндукция по первоначальной схеме
гоприятным. В литературе представлено всего 23 полноценно описанных случая развития и исхода мелкоклеточного РВ. Средний возраст составляет 57 (от 32 до 78) лет. У 10 пациенток клиническая картина заболевания проявлялась эпизодами кровотечения из влагалища, у 2 — патологическими выделениями, у 2 —
Мелкоклеточный РВ
Рис. 7. Схема лечения мелкоклеточных опухолей влагалища
проявлениями болевого синдрома. В 4 случаях заболевание выявлено на I стадии, в 8 — на II, в 6 — на III, в 5 — на IV. Медиана выживаемости составляет 11 (от 4 до 41) мес. Все пациентки, за исключением одной, умерли от прогрессирования заболевания [42]. На данный момент опубликованных данных недостаточно для возможности выработки стандартов лечения. Несмотря на это, опыт лечения мелкоклеточных опухолей других локализаций показывает возможное
преимущество применения мультимодального подхода. Хирургический метод лечения может быть использован у пациенток с локализованными стадиями, однако необходимо учитывать ранний потенциал гематогенного и лимфогенного распространения заболевания. Данные немногочисленных клинических наблюдений подтверждают эффективность комбинированной химиотерапии с применением препаратов платины и этопозида.
ЛИТЕРАТУРА
1. Berek J.S., Hacker N.F. Berek and Hecker's Gynecologic Oncology. 6th ed. Wolters Kluwer, 2015. Pp. 608-9.
2. DeVita, Hellman, and Rosenberg's cancer: principles and practice of oncology.
T.V. DeVita Jr, T.S. Lawrence, S.A. Rosenberg (eds.). 10th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2015. Pp. 1013-8.
3. Cunningham F., Leveno K., Bloom S. et al. Williams Obstetrics. 24th ed.
McGraw-Hill Professional, 2009. Pp. 20-1.
4. Кузнецов С.Л., Мушкамбаров Н.Н. Гистология, цитология и эмбриология. М., 2007. C. 557. [Kuznetsov S.L., Mushkambarov N.N. Histology, cytology and embryology. Moscow, 2007. P. 557. (In Russ.)].
5. Mescher A.L. Junqueira basic histology. 13th ed. McGrawHill, 2013. P. 518.
6. Gray's Anatomy. The anatomical basis
of clinical practice. 40th ed. S. Standring (ed.). Churchill Livingstone Elsevier, 2008. Pp. 2347-9.
7. World Health organization classification of tumours. Tumours of the breast and female genital organs. Lyon: IARC Press, 2003.
8. DeVita, Hellman, and Rosenberg's cancer: principles and practice of oncology. T.V. DeVita Jr, T.S. Lawrence, S.A. Rosenberg (eds.). 10th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2015. P. 2848.
9. Standring S. et al. Gray's Anatomy. The anatomical basis of clinical practice. 40th ed. Churchill Livingstone Elsevier 2008. Pp. 112-3.
10. Нейроэндокринные опухоли: руководство для врачей. Пер. с англ. под ред.
М. Кэплина, Л. Кволса. М.: Практическая медицина, 2011. С. 11; 17-19; 23; 37; 43; 54; 88; 100. [Neuroendocrine tumors: manual for physicians. Transl. from Enlgish. Ed. by М. Caplin, L. Kvols. Moscow: Practical medicine, 2011. Pp. 11; 17-19; 23; 37; 43; 54; 88; 100. (In Russ.)].
11. Симоненко В.Б., Дулин П.А., Маканин М.А. Нейроэндокринные опухоли. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. С. 6; 16. [Simonenko V.B., Dulin Р.А., Mаkanin М.А. Neuroendorcine tumors. Moscow: GEOTAR-Mеdia, 2010. Pp. 6; 16. (In Russ.)].
12. Gardner G.J., Reidy-Lagunes D., Gehrig P.A. Neuroendocrine tumors of the gynecologic tract: a society
of gynecologic oncology (SGO) clinical document. Gynecol Oncol 2011;122(1): 190-8.
13. Surveillance, epidemiology, and end results (SEER), Program 2005 Public-use data (1973-2002). National Cancer Institute, DC-CPS, Surveillance Research Program, Cancer Statistics Branch. National Cancer Institute, Bethesda, MD. (Released April 2005, based on the November 2004 submission).
14. DeVita, Hellman, and Rosenberg's cancer: principles and practice of oncology. T.V. DeVita Jr, T.S. Lawrence, S.A. Rosenberg (eds.).
10th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2015. Pp. 3412-3.
15. National comprehensive cancer network. NCCN Clinical Practice Guidelines
in Oncology. Neuroendocrine Tumors, v. 1.2015.
16. Klimstra D.S., Modlin I.R., Coppola D. et al. The pathologic classification
of neuroendocrine tumors: a review of nomenclature, grading, and staging systems. Pancreas 2010;39(6):707-12.
17. Coleman N.M., Smith-Zagone M.J., Tanyi J. et al. Primary neuroendocrine carcinoma of the vagina with Merkel cell carcinoma phenotype. Am J Surg Pathol 2006;30(3):405-10.
18. Colleran K.M., Burge M.R., Crooks L.A., Dorin R.I. Small cell carcinoma of the vagina causing Cushing's syndrome by ectopic
production and secretion of ACTH: a case report. Gynecol Oncol 1997;65(3):526-9.
19. DeVita, Hellman, and Rosenberg's cancer: principles and practice of oncology.
T.V. DeVita. Jr, T.S. Lawrence, S.A. Rosenberg (eds.). 10th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2015. P. 2448.
20. Bhalodia J.N., Kapapura D.V., Parekh M.N. Primary small cell neuroendocrine carcinoma of vagina: a rare case report. Pathol Res Int 2011;2011:306921.
21. Novak J., Escobedo-Morse A., Kelley K. et al. Nicotine effects on proliferation and the bombesin-like peptide autocrine system in human small cell lung carcinoma SHP77 cells in culture. Lung Cancer 2000;29: 1-10.
22. Berek J.S., Hacker N.F. Berek and Hecker's Gynecologic Oncology. 6th ed. Wolters Kluwer, 2015. P. 789-91.
23. Konecki D.S., Benedum U.M., Gerdes H.H. Huttner W.B. The primary structure of human chromogranin A and pancreastatin. J Biol Chem 1987;262:17026-30.
24. Дзеранова Л.К., Парамонов В.М., Пигарова Е.А. Место хромогранина А
в современной диагностике нейроэндо-кринных опухолей. Фарматека 2010;15(209):44-8. [Dzeranova L.K., Paramonov V.M., Pigarova Е.А. Role of chromogranine А in the modern diagnosis of neuroendorine tumors. Pharmateca 2010;15(209):44-8. (In Russ.)].
25. Nikou G.C., Marinou K., Thomakos P. et al. Chromogranin A levels in diagnosis, treatment and follow-up of 42 patients with nonfunctioning pancreatic endocrine tumors. Pancreatology 2008;8:510-19.
26. Campana D., Nori F., Piscitelli L. et al. Chromogranin A: is it a usefuk marker
of neuroendocrine tumors? J Clin Oncol 2007;25:967-73.
27. Bajetta E., Ferrari L., Martinetti A. et al. Chromogranin A, neuron specific enolase, carcinoembryonic sntigen, and hydroxyindole acetic acid evaluation in patients with neuroendocrine tumors. Cancer 1999;86: 858-65.
28. Kalkner K.M., Janson E.T., Nilsson S. et al. Somatostatin receptor scintigraphy
in patients with carcinoid tumors: comparison between radioligand uptake and tumor markers. Cancer Res 1995;55(23 Suppl): 5801s-4s.
29. Алясова А.В. Онкомаркеры. Нижегородский медицинский журнал 2005;(2): 44-9. [Аlyasovа A.V. Oncomarkers. Nizhegorodskiy meditsynskiy zhurnal = Nizhny Novgorod Medical Journal 2005;(2):44-9. (In Russ.)].
30. Энциклопедия клинических лабораторных тестов. Под ред. Н.У. Тица. М.: Лаб-информ, 1997. 942 с. [Encyclopedia of clinical laboratory tests. Ed. by N.U. Tits. Moscow: Labinphorm, 1997. 942 p. (In Russ.)].
31. Wu A. Tietz clinical guide to laboratory tests. Saunders, 2006. Pp. 358-9.
32. Bharti A., Ma P.C., Salgia R. Biomarker discovery in lung cancer - promises
and challenges of clinical proteomics. Mass Spectrum Rev 2007;26(3):451-66.
33. Wiedenmann B., Franke W.W. Identification and localization
of synaptophysin, an integral membrane glycoprotein of Mr 38 000 characteristic of presynaptic vesicles Cell 1985;41(3): 1017-28.
34. Bouranis L., Sperrin M., Greystoke A. et al. The interaction between prognostic and pharmacodynamic biomarkers.
Br J Cancer 2013;109(7):1782-5.
35. Khan M.S., Kirkwood A., Tsigani T. et al. Circulating tumor cells as prognostic markers in neuroendocrine tumors. J Clin Oncol 2013;31(3):365-72.
36. Berek J.S., Hacker N.F. Berek and Hecker's gynecologic oncology. 6th ed. Wolters Kluwer, 2015. Pp. 790-3.
37. AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed., Springer, 2011. P. 387.
38. National comprehensive cancer network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Small Cell Lung Cancer, v. 2.2015.
39. Rossi A., Maione P., Palazzolo G. et al. New targeted therapies and small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer 2008;9(5):271-9.
40. Warde P., Payne D. Does thoracic irradiation improve survival and local control in limited-stage small-cell carcinoma of the lung? A meta-analysis. J Clin Oncol 1992; 10(6):890-5.
41. Pignon J.P., Arriagada R., Ihde D.C. et al. A meta-analysis of thoracic radiotherapy
for small-cell lung cancer. N Engl J Med 1992;327(23):1618-24.
42. Singh V., Singh H., Leong C. et al. Vaginal small cell carcinoma: case report and review of literature. N-Y Med J 2008.
