CC BY
90
УДК 616.24-002.16-053.2-07-08(048.8) DOI: 10.22141/2224-0551.13.4.2018.137027
Логвинова О.Л.1,2
1Харьковский национальный медицинский университет, г. Харьков, Украина
2КУЗ «Областная детская клиническая больница», областной центр диагностики и лечения бронхолегочной дисплазии у детей, г. Харьков, Украина
Нейроэндокринная гиперплазия младенцев (обзор современной литературы — 2018)
For cite: Zdorov'e rebenka. 2018;13(4):401-404. doi: 10.22141/2224-0551.13.4.2018.137027
Резюме. Обзор посвящен систематизации современных мировых представлений о пульмональных ней-роэндокринных клетках и ассоциированном с их гиперплазией заболевании — нейроэндокринной гиперплазии младенцев. Приведены основы патогенеза, клинические и инструментальные диагностические критерии нейроэндокринной гиперплазии младенцев, дифференциальная диагностика с другими интер-стициальными заболеваниями легких у детей раннего возраста. Продемонстрирован алгоритм диагностики, лечение на современном этапе и результаты катамнестического наблюдения за детьми, перенесшими нейроэндокринную гиперплазию.
Ключевые слова: нейроэндокринная гиперплазия; младенцы; интерстициальные заболевания легких; дети
Нейроэндокринная гиперплазия младенцев (neuroendocrine cell hyperplasia of infancy, NEHI) — редкое интерстициальное заболевание легких, характеризующееся гиперплазией пульмональных нейроэн-докринных клеток, ранним появлением стойкого тахипноэ, гипоксемии, ретракции грудной клетки при дыхании, крепитации наряду с благоприятным течением и спонтанной регрессией симптомов к 24 месяцам жизни.
Пульмональные нейроэндокринные клетки (pulmonary neuroendocrine cells, PNEC) считаются наименее изученными. Известно, что гиперплазия PNEC участвует в патогенезе многих заболеваний, однако ее значение пока неизвестно. Пульмональные ней-роэндокринные клетки расположены единично в респираторном эпителии (называемые нейроэпи-телиальными телами, neuroepithelial bodies, NEBs), тогда как сгруппированные — в дыхательных путях, часто находятся на бифуркации бронхов или бронхоальвеолярных каналах (каналах Ламберта). PNEC, в отличие от большинства клеток респираторной части легких, иннервируются и имеют микроворсинки, которые выступают в просвет ды-
хательных путей на их апикальной поверхности [1]. Единичные пульмональные нейроэндокринные клетки содержат секреторные гранулы и везикулы с плотной сердцевиной, в которых находятся различные амины и пептиды, включая гастринвысво-бождающий пептид (gastrin-releasing peptide, GRP), серотонин (serotonin, 5-HT), пептид, связанный с геном кальцитонина (calcitonin gene-related peptide, CGRP), кальцитонин, субстанцию P, соматоста-тин, хромогранин A и синаптофизин (synaptophysin, SYP). Эти вещества высвобождаются физиологическими стимулами, такими как гипоксия, и многие из них обладают сильными, часто противоположными эффектами, которые еще предстоит выяснить. Десятилетия исследований пульмональ-ных нейроэндокринных клеток показали их регуля-торную функцию в легочном кровотоке, контроле бронхиального тонуса, модуляции иммунного ответа, поддержании пула стволовых клеток [2]. Кроме того, выявлен факт физиологической гиперплазии пульмональных нейроэндокринных клеток в легких фетального и неонатального периодов и их участия в дифференцировке, созревании и регенерации лег-
© «Здоров'я дитини» / «Здоровье ребенка» / «Child's Health» («¿dorov'e rebenka»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для корреспонденции: Логвинова Ольга Леонидовна, доктор медицинских наук, доцент кафедры педиатрии № 1 и неонатологии, Харьковский национальный медицинский университет, пр. Науки, 4, г. Харьков, 61022, Украина; e-mail: olga.logvinova25@gmail.com; контактный телефон: +38(097) 3783344.
For correspondence: Olga Logvinova, MD, PhD, Associate Professor at the Department of Pediatrics 1 and neonatology, Kharkiv National Medical University, Nauky аve., 4, Kharkiv, 61022, Ukraine; e-mail: olga.logvinova25@gmail.com; phone: +38(097) 3783344.
ких новорожденных. Численность PNEC в первый год жизни уменьшается [2]. Ни один другой тип клеток в легких не проявляет такого разнообразия функций.
История открытия NEHI. Гиперплазия нейро-эндокринных клеток впервые описана в 2005 году в исследовании, включающем 15 младенцев с симптомами интерстициального заболевания легких (interstitial lung disease, ILD). У детей на первом году жизни отмечалось стойкое тахипноэ, гипоксемия, ретракция грудной клетки и крепитация. Биопсия легких у 15 детей показала минимальные и неспецифические изменения, несмотря на выраженные клинические симптомы. Изначально синдром описывался как персистирующее тахипноэ новорожденных. Последующие исследования показали, что единственным доказанным гистопатологическим изменением в легких было увеличение пульмо-нальных нейроэндокринных клеток. Это открытие было подтверждено окрашиванием бомбезина методом иммуногистохимии с высокоспецифическими антисыворотками [2]. Уточнение патогенеза отразилось на диагнозе. Синдром приобрел название нейроэндокринная гиперплазия младенцев.
Патогенез NEHI. В патогенезе NEHI играет роль гиперплазия PNEC, которая по невыясненным причинам сохраняется у некоторых детей после рождения и является источником дыхательных нарушений. Доказано, что PNEC, продуцируя вазоак-тивные вещества (бомбезин, кальцитонин и серо-тонин), способствуют бронхо- и вазоконстрикции, эпителиальной дифференциации и пролиферации мезенхимальных клеток (гладких мышечных клеток и фибробластов), что и определяет клинику заболевания [3].
Эпидемиология. Заболевание возникает спорадически, однако не исключена возможность влияния генетических или экологических факторов, включая вирусные инфекции [6]. Большинство детей, формирующих NEHI, рождены в срок и, в отличие от пациентов с бронхолегочной дисплазией и диффузными нарушениями развития легких, не требуют интубации и респираторной поддержки сразу после рождения. Исследователи отмечают несущественное преобладание детей мужского пола.
Клинические критерии. Заболевание начинается с 1—14 месяцев, в среднем с 4 месяцев. Возможен дебют в периоде новорожденности. Предполагаемым триггером нейроэндокринной гиперплазии младенцев может быть острая респираторная вирусная инфекция [6]. У части детей с NEHI в пери-бронхиальных лимфоцитах обнаруживается вирус Эпштейна — Барр [5].
В 100 % случаев NEHI манифестирует с тахипноэ (обычно > 60 в 1 минуту), что схоже со многими интерстициальными заболеваниями [5, 6]. У части пациентов к тахипноэ присоединяется кашель (22 %), визинг (33 %), крепитация (44 %). У 89 % детей наблюдаются признаки гипоксии (SpO2 < 95 %). Большинство детей демонстрируют стагнацию фи-
зического развития [5, 6]. Часто диагностируется гастроэзофагеальный рефлюкс. Отметим, что в отличие от альвеолокапиллярной симплификации и бронхолегочной дисплазии для NEHI не характерна легочная артериальная гипертензия и какие-либо изменения со стороны сердца.
Дополнительные критерии. Результаты рентгенографии органов грудной клетки обычно малоинформативны. Типичную картину нейроэндокрин-ной гиперплазии младенцев можно обнаружить при высокоразрешающей компьютерной томографии (ВРКТ) легких (рис. 1).
Патогномоничными являются участки затемнения по типу матового стекла в средней доле правого и язычковых сегментах левого легкого, а также паттерн мозаичной перфузии (симптом воздушной ловушки) более чем в 4 долях легких. Плетизмография демонстрирует повышенную функциональную остаточную емкость легких (FRC, z-score > 2), гиперинфляцию и обструкцию периферических отделов дыхательных путей, не имеющую обратного развития после ингаляции сальбутамолом [5].
Наиболее характерным симптомом, отличающим нейроэндокринную гиперплазию младенцев от других интерстициальных заболеваний легких у детей до 2 лет, является нормальная альвеолярная структура без признаков фиброза в биопсийном материале (рис. 2). Подтверждает диагноз иммуно-гистохимическое исследование, при котором выявляется значительное количество (более 10 %) бом-безинположительных (нейроэндокринных) клеток в стенках респираторных бронхиол [5, 8].
В некоторых случаях наблюдается увеличение перибронхиальных лимфоцитов. Бронхи, бронхиолы и альвеолы не изменены. Воздушность альвеол в субплевральной области часто повышена [9]. Наряду с этим инвазивность биопсии легких обусловли-
Рисунок 1. Высокоразрешающая компьютерная
томография, срез на уровне средней доли правого легкого, язычковых сегментов левого легкого: участки затемнения по типу матового стекла [5]
вает необходимость четких показаний к ее проведению. Поэтому V.C. Gomes и соавторы разработали алгоритм установки диагноза нейроэндокринной гиперплазии у младенцев, который представлен ниже (рис. 3) [7].
Дифференциальную диагностику нейроэндокринной гиперплазии младенцев обычно проводят с бронхолегочной дисплазией, диффузными нарушениями развития легких, мутацией протеинов сур-фактанта, особенно ABCA3, Sp-B, Sp-C [5, 10, 11].
Лечение. Единственным эффективным методом поддерживающей терапии нейроэндокринной ги-
перплазии младенцев является кислородотерапия для предотвращения осложнений гипоксии. Оптимально поддержание SpO2 > 93 %. Лечение пер-оральными и ингаляционными глюкокортикосте-роидами, азатиоприном, а также ингаляционными бронходилататорами неэффективно [8, 11].
Прогноз заболевания обычно благоприятный. К 12—24 (в 20 % к 60) месяцам дети перестают быть кислородозависимыми, а клиническая симптоматика исчезает. Вероятно, NEHI может оказывать влияние на развитие легких и формирование некоторых заболеваний. В исследовании H. Lukkarinen et al. у
Рисунок 2. Биопсия легочной ткани, срез на уровне легочной паренхимы: А — окраска гематоксилин-эозином, увеличение х 100; Б — метод иммуногистохимии окрашиванием бомбезина, увеличение х100 Примечание: альвеолярные структуры не изменены, стрелками показаны бронхи с гиперплазирован-ными нейроэндокринными клетками [5, 9].
Рисунок 3. Алгоритм диагностики нейроэндокринной гиперплазии младенцев [7]
60 % обследованных пациентов в катамнезе формировалась бронхиальная астма [5]. Кроме того, до сих пор неизвестно, существует ли связь NEHI с идио-патической диффузной гиперплазией пульмональ-ных нейроэндокринных клеток у взрослых, при которой наблюдаются множественные карциноидные островки и облитерирующий бронхиолит [11, 13].
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
References
1. Song H, Yao E, Lin C, Gacayan R, Chen MH, Chuang PT. Functional characterization of pulmonary neuroendocrine cells in lung development, injury, and tumorigenesis. Proc Natl Acad Sci USA. 2012 Oct 23;109(43):17531-6. doi: 10.1073/pnas.1207238109.
2. BravermanNE, D'AgostinoMD, Maclean GE. Peroxisome biogenesis disorders: Biological, clinical and pathophysiological perspectives. Dev Disabil Res Rev. 2013;17(3):187-96. doi: 10.1002/ddrr.1113.
3. Domnik NJ, Cutz E. Pulmonary neuroepithelial bodies as airway sensors: Putative role in the generation of dyspnea Curr Opin Pharmacol. 2011 Jun;11(3):211-7. doi: 10.1016/j.coph.2011.04.003.
4. Deterding R. Evaluating infants and children with interstitial lung disease. Semin Respir Crit Care Med. 2007 Jun;28(3):333-41. doi: 10.1055/ s-2007-981654.
5. Cutz E, Yeger H, Pan J. Pulmonary neuroendocrine cell system in pediatric lung disease-recent advances. Pediatr Dev Pathol. 2007 Nov-Dec;10(6):419-35. doi: 10.2350/07-04-0267.1.
6. Lukkarinen H, Pelkonen A, Lohi J, et al. Neuroendocrine cell hyperplasia of infancy: a prospective follow-up of nine children. Arch Dis Child. 2013 Feb;98(2):141-4. doi: 10.1136/archdischild-2012-302115.
7. Gomes VC, Silva MC, Maia Filho JH, et al. Diagnostic criteria and follow-up in neuroendocrine cell hyperplasia of infancy: a case series. J Bras Pneumol. 2013 Sep-Oct;39(5):569-78. doi: 10.1590/S1806-37132013000500007.
8. KuznetsovaAA, PakhomovaAA, Petrova SI, Peshekhonova YuV. Neuroendocrine cell hyperplasia of infancy. Pediatrician (St. Petersburg), 2016;7(2):170-175. doi: 10.17816/PED72170-175. (inRussian).
9. Jiramethee N, Erasmus D, Nogee L, Khoor A. Pulmonary Neuroendocrine Cell Hyperplasia Associated with Surfactant Protein C Gene Mutation. Case Rep Pulmonol. 2017;2017:9541419. doi: 10.1155/2017/9541419.
10. Carr LL, Kern JA, Deutsch GH. Diffuse Idiopathic Pulmonary Neuroendocrine Cell Hyperplasia and Neuroendocrine Hyperplasia of Infancy. Clin Chest Med. 2016 Sep;37(3):579-87. doi: 10.1016/j.ccm.2016.04.018.
11. Nevel RJ, Garnett ET, Schaudies DA, Young LR. Growth trajectories and oxygen use in neuroendocrine cell hyperplasia of infancy. Pediatr Pulmonol. 2018May;53(5):656-663. doi: 10.1002/ppul.23958.
12. Houin PR, Deterding RR, Young LR. Exacerbations in neuroendocrine cell hyperplasia of infancy are characterized by increased air trapping. PediatrPulmonol. 2016Mar;51(3):E9-12. doi: 10.1002/ppul.23347.
13. Caimmi S, Licari A, Caimmi D, et al. Neuroendocrine cell hyperpla-sia of infancy: an unusual cause of hypoxemia in children Italian. Ital J Pediatr. 2016Sep 15;42(1):84. doi: 10.1186/s13052-016-0295-y.
Получено 30.04.2018 ■
Логвинова О.Л.1 2
1 Харювський нацюнальний медичний унiверситет, м. Харюв, Украна
2КЗОЗ «Обласна дитяча клЫчна лкарня», обласний центр дагностики та л1кування бронхолегеневоI дисплазй удтей, м. Харюв, Укра'на
Нейроендокринна гiперплазiя немовлят (огляд сучасноТ лггератури — 2018)
Резюме. Огляд присвячений систематизацп сучасних свь тових уявлень про легеневi нейроендокринш клгшни та пов'язане i3 ix гiперплазieю захворювання — нейроендо-кринну пперплазш немовлят. У статп представлеш осно-ви патогенезу, клшчш та шструментальш дiагностичнi критерп, диференцшна дiагностика з шшими штерсти-
щальними захворюваннями легень у дней раннього вшу. Поданий алгоритм дiагностики, л^вання на сучаснш стадп та результати катамнестичного спостереження за дь тьми, що перенесли нейроендокринну пперплазш. Krn40Bi слова: нейроендокринна пперплаз1я; немовля-та; штерстищальш захворювання легень; дти
O.L. Logvinova1 2
1Kharkiv National Medical University, Kharkiv, Ukraine
2Regional Children's Clinical Hospital, Regional Center for the Diagnosis and Treatment of Bronchopulmonary Dysplasia in Children, Kharkiv, Ukraine
Neuroendocrine cell hyperplasia of infancy (review of modern literature — 2018)
Abstract. The review deals with the systematization of modern world ideas about pulmonary neuroendocrine cells and a disease associated with their hyperplasia — neuroendocrine hyperplasia in infants. The pathogenesis, clinical and instrumental diagnostic criteria are presented, as well as differential diagnosis of neuroendocrine hyperplasia of infancy and other
interstitial diseases of the lungs in young children. An algorithm for the diagnosis, treatment at the present stage and the results of catamnestic observation of children suffered from neuroendocrine hyperplasia has been demonstrated. Keywords: neuroendocrine cell hyperplasia; infants; interstitial lungs diseases; children
