CC BY
102
© Старевская С.В., Голобородько М.М., 2014
С.В. Старевская, М.М. Голобородько
РЕДКОЕ ИНТЕРСТИЦИАЛЬНОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ ЛЕГКИХ У ДЕТЕЙ ПЕРВЫХ 2 ЛЕТ ЖИЗНИ - НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ ГИПЕРПЛАЗИЯ МЛАДЕНЦЕВ: КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
Лаборатория бронхологии и эндоскопической хирургии отдела хирургии легких ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, СПбГБУЗ ДГБ № 19 им. К.А. Раухфуса, Санкт-Петербург
Нейроэндокринная гиперплазия младенцев (НЭГМ) — редкое интерстициальное заболевание легких у детей первых 2 лет жизни. В статье представлены истории болезней 3 пациентов с НЭГМ. Обсуждаются вопросы дифференциального диагноза и терапии.
Ключевые слова: нейроэндокринная гиперплазия младенцев, дифференциальная диагностика, клиника, лечение.
Neuroendocrine hyperplasia of infancy (NEHI) - a rare interstitial lung disease of children of the first 2 years of life. Medical records of 3 patients with HEHI are presented in the article. Issues of differential diagnosis and therapy are discussed.
Key words: hyperplasia of infancy, differential diagnostics, clinic, treatment.
Нейроэндокринная гиперплазия младенцев (НЭГМ) - редкое заболевание неизвестной этиологии у детей первых 2 лет жизни, характеризующееся наличием синдрома персистирующего тахипноэ и неспецифических изменений при биопсии легких в виде гиперплазии бомбезин-позитивных нейроэндокринных клеток (НЭК) периферических дыхательных путей, характеризующееся доброкачественным течением.
В 2005 г. и соавт. на основании
анализа 15 пациентов впервые описали данное заболевание, при котором у детей первого года
жизни отмечались персистирующее тахипноэ, ретракция (втяжение уступчивых мест) грудной клетки, гипоксемия, кашель. Единственной специфической гистопатологической находкой при проведении биопсии легкого было обнаружение большого числа бомбезин-позитивных НЭК в дистальных дыхательных путях, что и дало название заболеванию [1].
95% НЭК с бомбезиноподобной иммуноре-активностью располагаются в мелких бронхах, терминальных и респираторных бронхиолах. НЭК обнаруживаются в легких плода во все
Контактная информация:
Старевская Светлана Валерьевна - к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории бронхологии
и эндоскопической хирургии отдела хирургии легких ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова,
НИИ пульмонологии, зав. отделением пульмонологии СПбГБУЗ ДГБ № 19 им. К.А. Раухфуса
Адрес: Россия, 191014 г. Санкт-Петербург, Лиговский пр-кт, 8
Тел.: (812) 578-75-40, E-mail: bigushkina@rambler.ru, pulmo_dgb19@mail.ru
Статья поступила 30.11.14, принята к печати 10.12.14.
периоды онтогенеза, появляются на 12-й неделе внутриутробного развития, количество их возрастает пропорционально увеличению возраста плода и достигает максимума перед рождением. В течение 6 месяцев постнатальной жизни их количество уменьшается, а в легких взрослых людей НЭК встречаются редко. НЭК продуцируют различные нейропептиды (серотонин, каль-цитонин, бомбезиноподобный пептид), влияющие на кровоток, тонус гладких мышц, секрецию белково-слизистых желез воздухопроводя-щих путей, метаболизм клеток и тканей [2].
Этиология НЭГМ изучена недостаточно, рассматриваются различные факторы: влияние окружающей среды, генетическая предрасположенность, вирусная инфекция, а также климатические факторы (проживание в высокогорье, недостаточная инсоляция, гипоксия) [3, 4].
Клиническая картина НЭГМ неспецифична. Заболевание развивается у детей возрасте до 2 лет и чаще всего дебютирует в первом полугодии жизни. Одышка является характерным симптомом заболевания и часто сопровождается свистящим дыханием. Цианоз возникает и/или усиливается при физической нагрузке. Непродуктивный кашель у больных НЭГМ - редкий и непостоянный симптом. У всех детей отмечаются низкие весовые прибавки, связанные с выраженной гипоксемией и энергетическими затратами организма на интенсивную работу дыхательной мускулатуры. При аускультации легких выслушиваются нежные непостоянные крепитирующие «целлофановые» хрипы [5-7].
Для диагностики НЭГМ необходимо проведение компьютерной томографии (КТ) высокого разрешения. Рентгенологически выявляются участки пониженной пневматизации легких по типу матового стекла, минимум в 4 сегментах легких, более выраженные в средней доле и язычковых сегментах [7-9]. Чувствительность и специфичность метода по данным А. Brody и соавт. достигает 78-88% [8].
«Золотым» стандартом диагностики интер-стициальных заболеваний легких считается гистологическая верификация диагноза. Для НЭГМ отсутствуют специфические гистологические изменения, при иммуногистохимическом исследовании выявляется значительное увеличение количества НЭК и числа нейроэндо-кринных телец в периферических дыхательных путях. Однако увеличение числа НЭК описано и при других состояниях, сопровождающихся гипоксемией, таких как острый респираторный дистресс-синдром, врожденная панацинарная эмфизема, синдром внезапной младенческой смерти, бронхолегочная дисплазия, синдром Вильсона-Микити; у пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких; у детей, проживающих в высокогорье. Данное обстоятельство снижает информативность и значимость биопсии легкого для верификации диагноза. Таким образом, диагноз НЭГМ может быть уста-
новлен на основании клинических симптомов в сочетании со специфическими рентгенологическими изменениями, независимо от результатов биопсии легкого. Отсутствие достоверных иммунологических маркеров НЭГМ, редкость и мало-изученность заболевания, сходство клинических симптомов интерстициальных заболеваний легких у детей создают немалые трудности при проведении дифференциальной диагностики.
Ниже представляем собственные наблюдения 3 детей с НЭГМ в возрасте от 4 месяцев до 1 года 3 месяцев (два мальчика и одна девочка). Два ребенка - жители г. Санкт-Петербург, одна девочка проживает в г. Мурманск. Все дети родились доношенными. Течение беременности в первом случае характеризовалось наличием угрозы прерывания, у 2 детей матери переносили ОРЗ. У 2 детей наследственность отягощена по атопии (аллергический ринит у матери, ато-пический дерматит у сибсов). У одного ребенка (девочка) у женщин по материнской линии варикозная болезнь с тромбоэмболическими осложнениями, у матери - аутоиммунный тиреоидит (во время беременности получала тироксин). Масса тела при рождении наблюдаемых пациентов составляла 3400-4050 г. У 2 детей в родах кратковременный эпизод острой гипоксии (тугое обвитие пуповины вокруг шеи). При этом оценка по шкале Апгар у всех детей была выше 7 баллов. Не отмечалось респираторных и неврологических нарушений в периоде новорожден-ности. Двум детям проводились стандартные возрастные профилактические прививки, один ребенок не прививался (отказ родителей). Все дети находились на грудном вскармливании не менее 6 месяцев. Проявления атопии были у всех детей: у 2 детей транзиторные высыпания на коже на облигатные аллергены, у одного ребенка с 2 месяцев распространенный атопи-ческий дерматит. С возраста 2-3 месяцев у всех детей отмечалась гипотрофия. У одного ребенка регистрировались эпизоды поперхивания во время еды, периодически срыгивания, у одного ребенка неустойчивый стул с эпизодами стеа-тореи. При этом у всех пациентов психомоторное развитие соответствовало возрасту. Первым симптомом заболевания, появившимся в возрасте от 1 до 3 месяцев, было тахиное, которое не вызывало беспокойства родителей. Частота дыхания (ЧД) достигала при бодрствовании 80 в мин. Поводом для обращения к педиатру у 2 детей были явления ринофарингита после семейного контакта с больным ОРЗ (в возрасте 4 и 6 месяцев жизни), один ребенок был осмотрен педиатром профилактически в возрасте 4 месяцев после смены места жительства. Ни у одного ребенка не было повышения температуры тела, симптомов интоксикации. При осмотре обращало внимание наличие гипотрофии, периорально-го цианоза при физической нагрузке, вздутие и втяжение податливых мест грудной клетки при дыхании, в легких выслушивались мелкопу-
зырчатые и свистящие хрипы. Первоначальным диагнозом у 2 детей был острый бронхиолит, у одного ребенка - пневмония. При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки отмечались вздутие легких, неравномерное снижение пневматизации в нижних отделах с двух сторон, обогащение и деформация легочного рисунка. У одного ребенка в г. Мурманск была проведена КТ легких (в возрасте 6 месяцев), где выявлены множественные участки снижения пневматизации легких по типу матового стекла, практически гомогенное в проекции язычковых сегментов и средней доли и неравномерное в проекции нижних долей с двух сторон. Был заподозрен синдром Хаммена-Рича, назначены системные глюкокортикостероиды в течение месяца. 2 детей получали антибактериальную терапию, ингаляционно бронхолитики и топические стероиды.
При поступлении в наш стационар отмечались отставание детей в физическом развитии, гипотрофия I степени, общая мышечная гипотония, снижение тургора и повышенная эластичность кожи в сочетании с ее бледностью, мра-морностью, у одного ребенка распространенный атопический дерматит, периоральный цианоз при физической нагрузке. Для всех детей были характерны общительность и положительный эмоциональный статус. Грудная клетки вздута, с развернутой нижней апертурой, дыхание с участием вспомогательной мускулатуры и втяжени-ем яремной ямки и межреберий. Выслушивались незвучные крепитирующие или «целлофановые» хрипы преимущественно над язычковыми сегментами и средней долей. Перкуторно коробочный оттенок легочного звука. Sat О2 была снижена до 92-93%, ЧД составляла 48-50 в мин во сне и до 80 в мин при бодрствовании. Лабораторных признаков активного воспалительного процесса выявлено не было (в клиническом анализе крови умеренный тромбоцитоз 340-520 • 109/л, в остальном - без особенностей, биохимический анализ крови не имел отклонений от нормы, СРБ 0,11-0,26 МЕ/мл). ЭКГ без особенностей. При ЭХОКГ у одного ребенка выявлено открытое овальное окно размером 2 мм, гемодинамиче-ски незначимое, признаков легочной гипертен-зии не выявлялось (СДЛА 22-24 мм рт. ст.). У всех детей отмечалась выраженная гипоксе-мия - рО2 57,3-59,8 мм рт. ст. Не было выявлено иммунологической недостаточности. Не выявлено признаков вирусной инфекции: ПЦР к РС-вирусу, аденовирусу, вирусу Эпштейна-Барра, цитомегаловирусу отрицательные. При бактериологическом исследовании отделяемого из зева и носа на флору у всех детей выделена условно-патогенная флора в значительном количестве: у 2 детей S. aureus 104-105, у одного ребенка Elebsiella oxytocica 105. Клинически патологии со стороны ЛОР-органов не выявлялось. Повышения уровня общего и специфических IgE ни у одного ребенка выявлено не было.
У мальчика с распространенным атопическим дерматитом, отягощенным семейным анамнезом по атопии, однократно отмечено незначительное повышение уровня общего IgE до 84 МЕ/мл. При мультиспиральной КТ (МСКТ) органов грудной клетки у всех детей выявлены сходные изменения (см. рисунок): снижение пневматизации по типу матового стекла в медиальных, прикорневых отделах, средней доле правого легкого и язычковых сегментах левого легкого. Данных за врожденные пороки развития трахеи, главных и сегментарных бронхов не получено.
При бронхофиброскопии анатомическое деление бронхиального дерева без особенностей. Выявлен двусторонний катаральный I степени эндобронхит. Цитологическое исследование промывных вод бронхов - картина неспецифического продуктивного воспалительного процесса с умеренными реактивно-десквамативными изменениями эпителия бронхиального дерева. Браш-биопсия слизистой оболочки бронха - картина минимальных дистрофических изменений бронхиального дерева с атрофическими изменениями. Исследование бронхоальвеолярного лаважа - окраска OilRed (на липиды) отрицательная у 2 пациентов; у одного ребенка слабо положительная (единичные макрофаги с жировыми включениями). ШИК-реакция отрицательная во всех случаях. При бактериологическом исследовании промывных вод бронхов у всех детей выявлено незначительное количество условно-патогенной микрофлоры: Enterobacter 5-103 у одного ребенка, S. viridans 103-105. При микроскопическом исследовании промывных вод бронхов микобак-терии туберкулеза не обнаружены.
УЗИ органов брюшной полости патологии не выявило. У одного ребенка в копрограмме однократно определялся нейтральный жир +/-, проведена потовая проба (хлориды 36,6 ммоль/л). У ребенка с отягощенной наследственностью по заболеваниям щитовидной железы проводилось УЗИ щитовидной железы, оценка гормональ-
Рисунок. Результаты МСКТ органов грудной клетки у наблюдаемых детей с НЭГМ (пояснения в тексте).
ного статуса - данных за гипотиреоз не получено, у этого же ребенка проводилось исключение антифосфолипидного синдрома (АФС), определялся антитромбин Ш (отрицательный), Б-димер (однократно повышен до 530 нг/мл, в последующих пробах двухкратно в пределах нормы), антитела к кардиолипину, антитела к в2-гликопротеину и АНФ отрицательные, АФС исключен. Определяли волчаночный антикоагулянт, ревматоидный фактор, АПФ - отрицательные. Данных за системный васкулит не получено. Был исключен легочный аспергилез. Для оценки активности фиброзирующего процесса проводилось определение альвеоломуцина в сыворотке крови (у 2 детей отрицательный -28 и 54 ед/мл), у одного ребенка незначительно повышен - 72 ед/мл (норма до 70 ед/мл).
Таким образом, на основании клинической картины заболевания (тахипноэ, гипоксемия, крепитирующие хрипы в легких) в сочетании с характерными рентгенологическими изменениями (наличие участков снижения пневмати-зации по типу матового стекла типичной локализации в язычковых сегментах и средней доле, напоминающих «географическую карту») при исключении других интерстициальных заболеваний легких установлен диагноз НЭГМ. В настоящее время мы воздерживаемся от проведения биопсии легкого для гистологической верификации диагноза ввиду ее недостаточной информативности и достоверности в сочетании с высоким риском для пациента.
Особую сложность представляет лечение пациентов, подходы к терапии НЭГМ разработаны недостаточно. В терапии могут быть использованы кислородотерапия, системные и ингаляционные глюкокортикостероиды, бронхолити-ки. Существует мнение, что применение ингаляционной и системной глюкокортикостероидной терапии не влияет на длительность симптомов заболевания [6]. Заболевание имеет благоприятный прогноз и не ведет к летальному исходу [4, 7]. В ряде случаев наблюдаются самопроизвольное исчезновение симптомов дыхательной недостаточности и регресс изменений в паренхиме легких [3, 6]. Таким образом, встает вопрос о
целесообразности медикаментозной терапии при НЭГМ.
Продолжительность наблюдения за нашими пациентами с НЭГМ к настоящему моменту составила от 6 до 10 месяцев. Как уже указывалось, все дети к моменту поступления в стационар получали бронхолитики, топические и один ребенок - системные глюкокортикосте-роиды (ГКС). Несмотря на наличие признаков выраженной дыхательной недостаточности ни в одном случае не требовалось назначение кислоро-дотерапии. У всех детей отмечался положительный дозозависимый клинический эффект от проведения ингаляционной терапии. Требовалось использование высоких возрастных доз селективных ГКС и применение бронхолитиков. Один ребенок получал только ингаляционную терапию. В 2 случаях дополнительно были назначены системные ГКС. Проведенные мероприятия привели к улучшению общего состояния, стабилизации весовых прибавок, снижению выраженности одышки у одного ребенка и нормализации ЧД у 2 детей, уменьшению количества хрипов в легких. Снизилась выраженность гипоксемии рО2 62,7-68,2 мм рт. ст. У одного ребенка после 3-месячного курса системных ГКС отмечалась значительная положительная динамика данных МСКТ. Проводилось постепенное снижение дозы системных ГКС, однако уже через 1 месяц после отмены рентгенологические изменения и одышка вновь наросли до исходного уровня, что потребовало возобновления стероидной терапии. Попытки снижения объема ингаляционной терапии также приводили к заметному ухудшению самочувствия пациентов, появлению кашля, усилению одышки и хрипов в легких. Таким образом, мы получили положительный клинический эффект от использования бронхолитиче-ской, системной и ингаляционной ГКС-терапии.
Длительное наблюдение пациентов с редкими заболеваниями легких неустановленной этиологии и патогенеза, таких как НЭГМ, изучение отдаленных результатов проведенного лечения являются единственным доступным способом оптимизировать терапию и улучшить прогноз заболевания.
Литература
1. Deterding RR, Pye C, Fan LL, Langston C. Persistent tachypnea of infancy is associated with neuroendocrine cell hyperplasia. Pediatr. Pulmonol. 2005; 40 (2): 157-165.
2. Блинова С А. Нейроэндокринная система органов дыхания. В кн.: Клеточная биология легких в норме и при патологии. В.В. Ерохин, Л.К. Романова, ред. М.: Медицина, 2000: 221-234.
3. Овсянников Д.Ю., Беляшова МА., Зайцева Н.О. и др. Редкое интерстициальное заболевание легких - нейроэндокринная гиперплазия младенцев. Педиатрия. 2013; 92 (3): 32-37.
4. Bush A, Nicholson AG. Paediatric interstitial lung disease. Respir. Mon. 2009; 46: 319-354.
5. Gomes VC, Silva MC, Maia Filho JH, et al. Diagnostic
criteria and follow-up in neuroendocrine cellhyperplasia of infancy: a case series. J. Bras. Pneumol. 2013; 39 (5): 569578.
6. Lukkarinen H, Pelkonen A, Lohi J. Neuroendocrine cellhyperplasia of infancy: a prospective follow-up of nine children. Arch. Dis. Child. 2013; 98 (2): 141-144.
7. Clement A, Nathan N, Epaud R. Interstitial lung diseases in children. Orphanet. Journal of Rare Diseases. 2010; 5: 22.
8. Brody AS, Guillerman RP, Hay TC, et al. Neuroendocrine Cell Hyperplasia of Infancy: Diagnosis With High-Resolution CTAJR. Am. J. Roentgenol. 2010; 194 (1): 238-244.
9. Fоhr A, Kajosaari M, Lohi J. Infants with NEHI and their HRCT findingshttp://www.ipr2011.org/documents/796. pdf
