CC BY
135НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК
Юсупов Ф.А.,
Доктор медицинских наук, профессор, Медицинский факультет ОшГУ, г. Ош, Кыргызстан ORCID: 0000-0003-0632-6653 Юлдашев А.А.,
Аспирант кафедры неврологии, нейрохирургии и психиатрии
медицинского факультета ОшГУ, г. Ош, Кыргызстан ORCID: 0000-0002-4179-9205 Юсупов А.Ф.,
Аспирант кафедры общественного здоровья и здравоохранения Кыргызской государственной медицинской академии им. И.К. Ахунбаева,
г. Бишкек, Кыргызстан ORCID: 0000-0002-6449-8229 Ормонова Г.М.,
Ассистент кафедры неврологии, нейрохирургии и психиатрии
медицинского факультета ОшГУ, г. Ош, Кыргызстан ORCID: 0000-0002-0973-8322 Абдыкадыров М.Ш.
Клинический ординатор Южного филиала Кыргызского Государственного медицинского института переподготовки и повышения квалификации имени Санжарбека Бакировича Даниярова
NEUROLOGICAL DISORDERS IN CHRONIC KIDNEY DISEASE
Yusupov F.,
Doctor of Medical Sciences, Professor, Faculty of Medicine, Osh State University, Osh, Kyrgyzstan ORCID: 0000-0003-0632-6653 Yuldashev A.,,
Graduate student of the Department of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry Medical Faculty of Osh State University,
Osh, Kyrgyzstan ORCID: 0000-0002-4179-9205 Yusupov A.,,
Postgraduate Student, Department of Public Health and Health Care Kyrgyz State Medical Academy named after I.K. Akhunbaev,
Bishkek, Kyrgyzstan ORCID: 0000-0002-6449-8229 Ormonova G.,, of the Department of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry Medical Faculty of Osh State University,
Osh, Kyrgyzstan ORCID: 0000-0002-0973-8322 Abdykadyrov M.
State educational Southern branch of the Kyrgyz State Medical Institute of Retraining and Advanced Training named after Sanzharbek Bakirovich Daniyarov
Аннотация
Болезни нервной системы и почек в современном мире неуклонно растет это обусловлена множеством причин. Патология нервной системы и почек во многом имеет общие традиционные факторы риска такие как, возраст, артериальная гипертензия, сахарный диабет, атеросклероз, гипеохолестеринемия наряду с этим образуется порочный круг взаимоусугубляющие влияние этих патологии. Обзор посвящен неврологическим расстройствам при хронической болезни почек, особенности механизма развитие и клинических проявлений.
Abstract
Diseases of the nervous system and kidneys in the modern world are steadily growing this is due to many reasons. Pathology of the nervous system and kidneys in many respects has common traditional risk factors such as, age, arterial hypertension, diabetes mellitus, atherosclerosis, hypocholesterolemia along with this, a vicious circle is formed, the mutually aggravating effects of these pathologies. The review is devoted to neurological disorders in chronic kidney disease, features of the mechanism of development and clinical Manifestations.
Ключевые слова: почечная дифункция; хроническая болезнь почек; инсульт; энцефалопатия; поли-нейропатия, неврологические расстройства.
Keywords: renal dysfunction; chronic kidney disease; stroke; encephalopathy; polyneuropathy, neurological disorders.
Введение. Актуальность. В настоящее время диагностика и лечение больных с хронической болезнью почек (ХБП) особенно в терминальных стадиях является большой проблемой современной медицины [1]. Распространенность ХБП составляет порядка 15% в общей заболеваемости в развитых странах [2]. Хроническая болезнь почек (ХБП) - это персистирующее в течение трех месяцев или более поражение органа вследствие действия различных этиологических факторов, анатомической основой которого является процесс замещения нормальных
анатомических структур фиброзом, приводящий к его дисфункции [3]. В концепции ХБП важное значение придается определению факторов риска развития и прогрессирования хронического патологического процесса в почечной ткани. Только при учете таких факторов, оценки их значимости и модифицируемости можно эффективно осуществлять меры первичной и вторичной профилактики хронических заболеваний почек [1]. Выделяют модифицируемые и немодифицируемые факторы развития ХБП (таб 1).
Таблица 1.
Факторы риска развития ХБП.
Модифицируемые
Немодифицируемые
Сахарный диабет Артериальная гипертензия Дислипопротеидемия Табакокурение
Ожирение/метаболический синдром Неалкогольная жировая болезнь печени Гиперурикемия Аутоиммунные болезни
Хроническое воспаление/системные инфекции Инфекции и конкременты мочевых путей Обструкция нижних мочевых путей Лекарственная токсичность Высокое потребление белка Беременность_
Пожилой возраст
Исходно низкое число нефронов (низкая масса тела при рождении) Расовые и этнические особенности Наследственные факторы (в том числе семейный анамнез по ХБП) Перенесенное острое повреждение почек
В медицине внедрение и идентификация биомаркеров важны для скрининга, диагностики, оценки эффективности проводимой терапии и прогнозировании исхода различных патологических состояний [4]. В настоящее время, стало ясно, что биомаркерами могут быть различные измеряемые
параметры такие как, молекулы, свойства клеток, тканей, органов и организма в целом и их различные комбинации [5]. Выделяют следующие маркеры позволяющие предполагать наличие почечной дисфункции (таб. 2).
Таблица 2.
Маркеры позволяющие предполагать наличие ХБП.
Маркеры Примечания
Жалобы Изменения цвета мочи, изменения объема диуреза (олигурия, полиурия), никтурия
Данные анамнеза и анализа медицинской документации Указания на выявленные ранее изменения мочи или изменения почек при любых видах визиализирующей диагностики; информация о ранее выявленных факторах риска
Лабораторные данные
Повышенная альбуминурия/протеи-нурия Маркеры увеличения клубочковой проницаемости и тубулярной дисфункции
Стойкое снижение скорости клубоч-ковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м2 Индекс, тесно коррелирующий с парциальными функциями почек
Стойкие изменения в клеточном осадке мочи Эритроцитурия (гематурия), тубулярные клетки, лейкоциту-рия (пиурия), лейкоцитарные цилиндры, эритроцитарные цилиндры
Другие изменения состава крови и мочи Азотемия, уремия, изменения сывороточной и мочевой концентрации электролитов, нарушения кислотнощелочного равновесия и др. (в том числе, характерные для «синдромов канальцевой дисфункции» (синдром Фанкони, почечные тубулярные ацидозы, синдромы Барттера и Гительмана, нефрогенный несахарный диабет и т.д.))
Изменения почек по данным лучевых методов исследования Аномалии развития почек, кисты, гидронефроз, изменение размеров почек, нарушение интраре-нальной гемодинамики и др.
Изменения в ткани почек, выявленные при прижизненном морфологическом исследовании органа Признаки активного необратимого повреждения почечных структур, специфические для каждого хронического заболевания почек, и универсальные маркеры фиброза компартментов органа, указывающие на «хрониза-цию» патологического процесса
Выделяют также основные патогенетические факторы риска ХБП [1,6-8].
1. Функционально-адаптивные механизмы (гиперперфузия и гиперфильтрация в клубочках, внутриклубочковая гипертензия, гипоперфузия почек, гипоксия интерстиция, нарушения почечного транспорта белка (протеинурия), структурно-клеточные адаптивные механизмы, увеличение диаметра капилляров клубочка, гипертрофия структур почек, дисбаланс между синтезом и деградацией матрикса соединительной ткани почек, гломеру-лосклероз, тубулоинтерстициальный склероз)
2. Изменения экспрессии медиаторов клеточного и структурного повреждения (цитокины, факторы роста, пептиды (макромолекулы))
3. Метаболические и эндокринные механизмы (высокое потребление белка, дислипопроте-идемия, нарушения минерального обмена, гиперпа-ратиреоидизм, гиперурекимия, анемия)
4. Врожденные и генетические факторы (врожденное уменьшение количества нефронов, полиморфизм генов, контролирующих экспрессию нефротропных биологически активных веществ).
Гиперкалиемия - жизнеугрожающее метаболическое расстройство, осложняющее ХБП [4]. Причинами гиперкалиемии в такой ситуации является ХБП сама по себе, коморбидная патология и лекарства, используемые для лечения данного состояния. Среди последних, препараты, блокирующие ренинангиотензивная система ренин-ангио-тензиновая система (РАС), необходимые у большинства пациентов c ХБП, индуцируют повышение калия [9]. Гиперкалиемия приводит к снижению или прекращению терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокатороа рецепторов ангиотензина (БРА) у приблизительно 50% пациентов, получавших максимальные дозы, и к прекращению у приблизительно 30% пациентов, получавших субмак-
симальные дозы. Прекращение терапии этими препаратами ассоциировано с более высокой частотой сердечно-сосудистых событий, более быстрым про-грессированием ХБП и увеличением смертности. Эти результаты подчеркивают проблему, с которой сталкиваются клиницисты при назначении иАПФ или БРА у пациентов с ХБП - баланс риска гипер-калиемии и снижения риска кардиоренальной заболеваемости и смертности. Таким образом, поддержание нормокалиемии и профилактика симпотати-ческой гиперкалиемии является важной задачей, обеспечивающией продолжение терапии иАПФ или БРА. Ограничение поступления калия с пищей занимает важное место в профилактике гиперкали-емии на разных стадиях ХБП, хотя ассоциации между содержанием калия в рационе и концентрацией этого катиона в сыворотке крови оказываются довольно слабыми как у здоровых людей, так и пациентов с патологией почек. Более того, существуют свидетельства, что высокое содержание калия в рационе, в том числе, диеты супплементиро-ванные калия, оказывают нефропротекторное действие у пациентов, по крайней мере, с ранними стадиями ХБП [10]. Поэтому, на ранних стадиях ХБП потребление калия стоит ограничивать уровнем, свойственным здоровым лицам - 4-5 г/сутки, с рекомендациями более жесткого контроля диетар-ного калия при выраженной дисфункции почек. У пациентов с ХБП С3-С5Д при увеличении концентрации К >5,0 ммоль/л мы рекомендовано уменьшать пищевое потребление калия до 2-3 г/сутки для предупреждения гиперкалиемии и редукции риска смерти [11]. Пациентам с ХБП С1-С3а при отсутствии склонности к гиперкалиемии мы рекомендовано диета с содержанием калия 4-5 г/сутки для поддержания достаточного пула калия в организме, предотвращения гипокалиемии и неблагоприятных клинических эффектов дефицита этого катиона. Выделяют следующие факторы риска развития гипергликемии (таб. 3)
Таблица 3.
Факторы риска развития гипергликемии._
Интеркуррентные состояния Некоторые лекарственные препараты (механизм действия - препараты)
• Сахарный диабет • Декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность Ингибирование высвобождения ренина из юкстагломе-рулярных клеток: ■ Нестероидные противовоспалительные препараты ■ Бета-адреноблокаторы ■ Ингибиторы кальцинейрина: циклоспорин, такро-лимус Блокада высвобождения альдостерона из надпочечников: о Гепарин натрия о Кетоконазол Блокада минералокортикоидных рецепторов: • Спиронолактон • Эплеренон Блокада эпителиальных натриевых каналов в собирательных трубочках: ■ Гидрохлордиазид+Триамтер ен ■ Сульфаметоксазол+Триметоприм
В зависимости от снижения скорости гломеру-лярной фильтрации она делится на 5 стадий и включает терминальную стадию ХПН. Стадии ХБП определяют тяжесть заболевания. Классификация ХБП включает 5 стадий [12].
✓ Стадия 1: Нормальная СКФ (>90 мл/мин/1,73 м2) в сочетании со стойкой альбуминурией или известной патологией строения почки или наследственной патологией.
✓ Стадия 2: СКФ 60-89 мл/мин/1,73 м2.
✓ Стадия 3а: 45-59 мл/мин/1,73 м2
✓ Стадия 3б: 30-44 мл/мин/1,73 м2
✓ Стадия 4: СКФ 15-29 мл/мин/1,73 м2
✓ Стадия 5: СКФ <15 мл/мин/1,73 м2
СКФ (в мл/мин/1,73 м2) при ХБП может быть оценена с помощью формулы креатинина, разработанного в рамках программы "Сотрудничество в области эпидемиологии хронических заболеваний почек" (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) (CKD-EPI) (1): 141 x (креатинин сыворотки) -1.209* 0,993 age. Результат умножают на 1,018, если пациент женщина, и на 1,159, если пациент - афроамериканец. Для женщин-афроамери-канок результат умножают на 1,018 x 1,159 (1,1799) Как вариант, СКФ может быть определена с помощью рассчитанного по времени (чаще всего за 24 часа) клиренса креатинина мочи, используя уровни креатинина, измеренные в сыворотке и моче; эта формула имеет тенденцию давать значение СКФ на 10-20% выше. Она используется, когда оценка сывороточного креатинина может быть не очень достоверной (например, у малоподвижных пациентов, очень тучных или очень худых). Сывороточный цистатин С является альтернативным маркером эндогенной СКФ, используемым в качестве подтверждающего теста у людей с наличием внепочечных факторов, влияющими на уровень креатинина в сыворотке (например, чрезвычайно высокая или низкая мышечная масса, потребление экзогенного креатина, ампутации или нервно -мы-
шечные заболевания, а также диеты с высоким содержанием белка или исключительно на основе растений). СКФ рассчитывается по формуле: CKD-EPI cystatin C equation (2) [13].
Формула CKD-EPI более точная, чем формулы изменения диеты при почечной недостаточности (MDRD), Кокрофта и Голта, особенно для пациентов с близкой к нормальной СКФ [8,14]. Уравнение CKD-EPI дает меньше ложноположительных результатов, указывающих на хроническую болезнь почек и оценивает возможный исход лучше, чем другие формулы. Совсем недавно было установлено, что высокие концентрации цистатина-С, независимо от возраста, расы, образования и сопутствующих заболеваний, сопровождаются снижением когнитивной функции [2,15,16]. Считают, что нейротоксичное действие цистатина-С связано с формированием под его воздействием амилоидных бляшек в ЦНС. К основным неврологическим осложнениям ХБП относятся инсульт, когнитивные расстройства, уремическая энцефалопатия, периферическая нейропатия, дисфункция автономной нервной системы. При почечной недостаточности отмечается поражение многих органов и систем организма (костная система, сердечнососудистая система и др.), а также центральной и периферической нервной систем [17]. Нервная система очень чувствительна к любым изменениях гомеостаза, особенно нейроны коры головного мозга. В настоящее время в практике невролога растет неврологические расстройства не связанные с первичным поражением ЦНС, т.е. поражение нервной системы вследствие заболевания других органов и систем. Практически нет больных с хронической болезнью почек без поражения нервной системы. Хронический почечный недостаточность остается конечной стадией многих заболеваний это и хронические гломерулонефриты, пиелонефриты, токсические нефриты, поражение почек при системных заболеваниях, врожденных заболеваниях почек и почечнокаменной болезни. Установлено, что патология
почек прямо или опосредовано влияет на функции головного мозга. В основе взаимовлияния патологии головного мозга и почек лежит идентичное анатомическое строение сосудов почек и мозга, схожесть системы их регуляции, взаимное влияние на их функцию двунаправленных гуморальных и негуморальных механизмов контроля физиологических процессов, которые в конечном итоге отражаются на функции как почек, так и мозга. Неврологические расстройства при ХБП очень разнообразные. Поражается и центральная, и периферическая, а также вегетативная нервная система. Морфологическими предпосылками к развитию це-реброваскулярных нарушений при ХБП являются формирующиеся микро- и макроангиопатии [18]. Развитию микроангиопатии в основном способствует гиалиновый артериолосклероз, при котором протеины плазмы крови оседают в подэндотелиаль-ном пространстве артериол, часто распространяясь в медию. По мнению большинства авторов, морфологические изменения головного мозга при микро-ангиопатии у пациентов с ХБП не имеют специфических признаков и сопровождаются разряжением белого вещества (лейкоареозом), возникновением лакунарных ишемических очагов, атрофии коры и белого вещества головного мозга, увеличением пе-риваскулярных пространств, артериолосклерозом, микрокровоизлияниями, геморрагическими инсультами и субарахноидальными кровоизлияниями [19]. Морфологическим следствием макроангиопа-тий в основном являются макрососудистые патогенетические варианты ишемических инсультов, развивающиеся на фоне злокачественного атеросклероза и кальцификации средних и крупных сосудов головного мозга. Особенности неврологических расстройств при ХБП является относительно медленное развитие неврологических симптомов. Имеется два механизма объясняющие поражение нервной системы при ХБП [20].
1. Сосудистый механизм. Головной мозг и почки имеет высокой степен перфузионного кровотока при низком сосудистой сопротивлении, что обусловливает протекание большого количества крови через них. Изменение химического состава крови прямо влияет на сосудистую стенку этих органов. Больные с ХБП имеет традиционные факторы риска поражение ЦНС, такие как артериальная гипертония, сахарный диабет, гиперхолесте-ринэмия, возраст. Взаимовлияние традиционных и почечных факторов поражения нервной системы разы ускоряет повреждение ЦНС. Основными патогенетическими механизмами поражения ЦНС при ХБП считается: метаболические расстройства; нейровоспаления; изменения свертывающей системы крови; эндотелиальная дисфункция; ускорение атеросклеротических изменений церебральных артерий; гиперфосфатэмия; снижение концентрации тиамина и фолиевой кислоты. Выявлено прямая корреляция уровни поражения белого вещество головного с уровнем альбуминурии и скоростью клубочковой фильтрации. Весомую долю среди факторов занимает ренальная анемия [21].
2. Нейродегенеративный механизм. С давних пор по сей день изучается механизм повреждающего действия на ЦНС мочевой кислоты, индоксил сульфата, паракрезол сульфата, интерлейкин - 1 р, интерлейкин - 6, фактор некроза опухоли - а. Исследования последних лет показывает что, высокое концентрации цистатина - С независимо от возраста, расы и сопутствующих заболеваний снижает когнитивные функции и могут служить биомаркерам ранней диагностики почечной дисфункции [5,11,22]. Имеется данные, что цистатин - С влияет на образования амилоидных бляшек в сосудах головного мозга.
Осложнения со стороны нервной системы можно считать облигатным состоянием у больных с терминальной хронической почечной недостаточностью (ХПН) [20]. Патогенетические механизмы, вызывающие поражение нервной системы у пациентов с ХПН, представляют собой комплекс взаимообусловленных процессов, связанных с прогрессирующей утратой функций почек: экскреторной и эндокринной. Поражение периферической нервной системы, обусловленное метаболическими нарушениями, широко распространено среди пациентов с терминальной почечной недостаточностью, хотя диагностируется приблизительно в 60% случаев [2]. Уремическая полинейропатия характеризуется дистальным симметричным поражением конечностей по типу смешанной сенсомоторной поли-нейропатии. Частыми чувствительными нарушениями при уремической полинейропатии являются: синдром «беспокойных ног», «синдром жжения в ногах», «синдром парадоксальной тепловой чувствительности». Ранняя диагностика и адекватная интерпретация симптомов поражения нервной системы необходимы для оценки прогноза формирования неврологического дефицита у больных с терминальной ХПН на этапе использования экстраре-нальной очистки крови [23].
Выделяются следующие нозологические формы неврологических расстройств при ХБП [7,8,24,25].
> Инсульт
> Когнитивные расстройства
> Уремическая энцефалопатия
> Гипертоническая энцефалопатия
> Диализная энцефалопатия
> Уремическая полинейропатия
> Дисфункция автономной нервной системы
К цереброваскулярным расстройствам при
ХБП относятся: хроническая ишемия головного мозга, транзиторные ишемические атаки, ишемиче-ские и геморрагические инсульты, субарахноидаль-ные кровоизлияние. Для развитие цереброваску-лярных осложнений особое интерес заслуживает специфические для ХБП такие как, гомоцистеина, Р2-микроглобулина, нарушение фосфорно-кальци-евого обмена и кальцификация сосудистой стенки, накопление уремических токсинов, эндотелиальная дисфункция, хроническая воспаления, анемия, окислительный стресс. Патологическая накопления гомоцистеина происходит в связи с нарушением его реабсорбции метаболизма клетками канальцев
почек. Гипергомоцистеинемия служит дополнительным факторов повреждения канальцевого и клубочкового аппарата и их прогрессивному повреждению. В настоящий момент снижение скорости клубочковой фильтрации и/или альбуминурию считают независимыми факторами сердечно-сосудистого и цереброваскулярного риска.
Инсульт. Развитие острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) является независимым предиктором смертности у пациентов с ХБП. Раннее выявление дефицита мозгового кровотока и мероприятия, направленные на профилактику и ОНМК, могут способствовать снижению риска неблагоприятных исходов. Ишемический инсульт довольно часто встречается у больных с ХБП [2]. У больных, находящихся на диализе, частота возникновение инсульта составляет 17%, у больных ХБП без диализа - 10%, у лиц без почечной патологии -4%. Смертность после инсульта больных на диализе в 3-5 раз превышает этот показатель у пациентов без почечной патологии [20].
Немые инсульты. Кроме того, у этой группы больных на фоне болезни церебральных сосудов довольно часто определяются участки мелких повреждений ЦНС [26,27]. Интересно отметить, что у 50% больных ХБП 4 стадии, согласно данным магнитно-резонансной томографии, наблюдаются «молчащие» инфаркты головного мозга. Наличие этих инфарктов тесно взаимосвязано с уменьшением скорости гломерулярной фильтрации. У людей старше 65 лет концентрация цистатина С в крови [11,28,29], который является точным маркером почечной функции, имеет еще более тесную взаимосвязь с асимптоматическими инфарктами головного мозга, чем содержание креатинина или скорость гломерулярной фильтрации [19].
Инсульт и диализ. Как известно, первым фактором риска возникновения инсульта у больных с ХБП является гипертония [2,22,28]. Снижение артериального давления у больных, имеющих скорость гломерулярной фильтрации менее 60 мл/мин, снижает риск возникновения инсульта. Однако во время диализа у больных наблюдаются эпизоды резкого подъема и падения артериального давления. Для таких случаев до сих пор не удалось определить оптимальные цифры артериального давления [8].
Когнитивные расстройства. Пациенты с хронической болезнью почек (ХБП) подвергаются значительно более высокому риску развития когнитивных нарушений по сравнению с общей популяцией, и как более низкая скорость клубочковой фильтрации, так и наличие альбуминурии связаны с развитием когнитивных нарушений и ухудшением когнитивных функций. Учитывая избыток сосудистых заболеваний, наблюдаемых у лиц с ХБП, цереброваскулярные заболевания, вероятно, являются преобладающей патологией, лежащей в основе этих ассоциаций, хотя нарушение клиренса уремических метаболитов, депрессия, нарушение сна, анемия и полифармация также могут способствовать. Модификация факторов риска сосуди-
стых заболеваний может быть полезной в ограничении снижения, хотя определенные данные отсутствуют. Специфично для ХБП, нацеливание на низкое кровяное давление и снижение альбуминурии с помощью ингибиторов ангиотензинпревращаю-щего фермента или блокаторов рецепторов ангио-тензина может замедлить снижение когнитивных функций, хотя и незначительно[61]. Необходимы дальнейшие исследования новых методов лечения, включая инновационные методы диализа, которые направлены на ограничение развития когнитивных нарушений, замедление снижения у лиц с преобладающими нарушениями и улучшение когнитивных функций. Делирий, энцефалопатия и деменция встречаются у 16-38% больных с ХБП [27]. Когнитивные тесты выявляют среднетяжелые и тяжелые когнитивные расстройства у 70% больных с ХБП, которые заключаются в ухудшении памяти и «исполнительной функции» пациентов [30]. Считают, что последнее нарушение связано с изменением процесса проведения нервных импульсов по фронто-субкортикальным проводящим путям. При ХБП встречаются нарушения памяти, напоминающие таковые при болезни Альцгеймера. Однако в данном случае они указывают на сочетание нейро-дегенеративной и сосудистой деменции [14,31]. Даже при отсутствии неврологических расстройств психометрические тесты позволяют выявить когнитивные нарушения у больных ХБП [26,32]. К основным факторам риска возникновения когнитивных расстройств относится возраст, женский пол, принадлежность к негроидной расе, диабет, гипертоническая болезнь, низкий образовательный статус. Дополнительными факторами риска считают ги-пергомоцистеинемию, гиперпаратиореидизм, окси-дативный стресс, низкие показатели гломеруляр-ной фильтрации, альбуминурию, недостаточное питание, хроническое воспаление. Психоневрологическими проявлениями ХНП на фоне замещающей терапии являются повышенная нейромышеч-ная возбудимость, депрессия, нарушение сна. Нарушения сна встречаются у 50 % больных на ПГ [33,34]. Депрессия и тревожность, связанные с зависимостью от аппаратного лечения, снижением качества жизни, провоцируют суицидальные попытки, частота которых у данной категории больных в 15 раз выше, чем в популяции [33]. Начало диализа может улучшить тяжелые нарушения, связанные с уремией, но, по-видимому, не влияет на более тонкие хронические когнитивные нарушения. Напротив, трансплантация почки, по-видимому, приводит к улучшению когнитивных функций у многих реципиентов трансплантата, что свидетельствует о том, что методы диализа не обеспечивают тех же когнитивных преимуществ, что и наличие функционирующей почки. Ведение пациентов как с ХБП, так и с когнитивными нарушениями должно включать комплексный план, включающий более частые последующие визиты; вовлечение семьи в совместное принятие решений; меры по улучшению соблюдения, такие как письменные инструкции и количество таблеток; и со-
средоточение внимания на предварительных директивах в сочетании с акцентом на понимание жизненных целей отдельного пациента.
Уремическая энцефалопатия является органическим синдромом поражения головного мозга и развивается при нелеченной ХБП. Уремическая энцефалопатия (УЭ) определяется как церебральная дисфункция, обусловленная накоплением токсинов в результате острой или хронической почечной недостаточности. Обычно он развивается у пациентов, страдающих острой или хронической почечной недостаточностью, когда их расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) снижается и остается ниже 15 мл/мин. Клиническая картина УЭ широкая, варьирующаяся от едва заметной до смертельных исходов [44] . Клиническое течение УЭ всегда прогрессирует, если его не лечить. УЭ, по крайней мере, частично обратим с началом заместительной почечной терапии. Уремическая энцефалопатия (УЭ) у больных на ПГ развивается, как правило, в результате неадекватного диализа [8]. Роль уремических токсинов в повреждении нервной ткани остается материалом дискуссий. Выявлено патологическое воздействие на ЦНС парат-гормона, лептина и эндогенных гуанидиновых соединений (гуанидинсукциновая кислота (GSA), метилгуанидин (MG), креатинин (СШ)). GSA, MG и СШ дозозависимо блокируют тормозные ГАМК-и глициновые рецепторы; СТ^ гуанидин и MG блокируют тормозные магниевые каналы ММЭА-рецепторов, а GSA действует как селективный аго-нист NMDA-рецепторов [29,35]. В результате вышеописанных влияний на рецепторы центральной нервной системы отмечается увеличение содержания внутриклеточного кальция в головном мозге, что ведет к активации протеаз и других кальцийза-висимых ферментов. Вследствие эксайтотоксично-сти происходит утрата митохондриальных и нукле-арных функций. Предполагаемым механизмом уремической энцефалопатии является накопление нейротоксинов [45,46]. Более 130 химических веществ были идентифицированы как потенциальные нейротоксины [47]. Примерами являются мочевина, индоксилсульфат, гуанидиновые соединения, индоловая кислота, фенолы и карнитин. Лантио-нин, производное серосодержащих аминокислот, совсем недавно признан уремическим токсином [48]. Роль этих отдельных соединений в формировании клинической картины уремической энцефалопатии неясна. Необходимы дополнительные фундаментальные научные исследования, чтобы разобраться в функциях этих химических веществ, вызывающих уремическую энцефалопатию. Европейская рабочая группа по уремическим токсинам -это международный консорциум академических и медицинских исследователей, которые стремятся понять роль этих соединений. Эти химические вещества относятся к различным и не связанным между собой группам, таким как пептиды, ионы, продукты липидного и углеводного обмена. Не существует идеальной классификации уремических токсинов. Основываясь на своих физико -химических свойствах, уремические токсины могут быть
классифицированы как растворимые в воде, связанные с белками и средние молекулы. Общий путь не был определен, но в целом могут способствовать три процесса. К ним относятся дисбаланс в тормозных и возбуждающих нейротрансмиттерах, дегенерация нейронов и воспаление сосудов. Согласно одной гипотезе, уровни глицина в плазме и спинномозговой жидкости повышаются, а глютамина и гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) снижаются. Накопление гуанидино соединений (в результате L-аргинин метаболизма) приводит к активации возбуждающих ^метил-Б-аспартат (NMDA) - рецепторов и дальнейшее угнетение тормозных ГАМК-рецепторов [49,50,51]. другой механизм предлагаемому является гиперпаратиреоз, который увеличивает содержание кальция в клетки головного мозга [52]. однако, энцефалопатии, улучшает диализа, а этот не имеет существенного влияния на паратгормона. Недавно была признана связь между дисфункцией эндотелия сосудов и когнитивной дисфункцией, которая может способствовать клиническому синдрому УЭ. Нейроны, регулирующие кровяное давление, расположены в ростральном вентролатеральном мозговом веществе. В последнем содержит предсимпатические нейроны. При воздействии высоких концентраций мочевой кислоты, индоксилсульфата и метилгуанидина повышается активность нейронов рострального вентро-латерального мозгового вещества. Последующее применение антиоксидантных препаратов приводит к прекращению активности рострального вен-тролатерального мозгового вещества, что позволяет предположить, что активные виды окислителей играют центральную роль в развитии клинического синдрома ЦБ. В то время как мочевина является суррогатом нейротоксинов, который снижается при диализе, нет достоверных доказательств связи мочевины с энцефалопатией. Недавние исследования показали, что индоксилсульфат может вызывать воспаление сосудов и неврологические симптомы [53]. Общим механизмом, по-видимому, является окислительный стресс. Окислительный стресс может изменить функцию митохондрий. Дисфункциональные митохондрии производят больше уремических токсинов, превращающихся в самосохраняющийся цикл [47]. Метаболизм пурина и цикла мочевины требует ферментов, которые расположены в митохондриях. Следовательно, у пациентов с уремической полинейропатией имеется приобретенный дефект митохондрий. В результате уремический мозг не приспособлен для использования путей, требующих АТФ, по сравнению с нормальным здоровым мозгом. Активные формы кислорода накапливаются в результате митохондриальной дисфункции и еще больше усугубляют окислительный стресс. Активные формы кислорода из-за окислительного стресса приводят к дисфункции эндотелия, повреждению миелина и нитрации белков головного мозга, что приводит к увеличению выработки уремических токсинов [60]. Это заболевание считают разновидностью когнитивных расстройств. Типич-
ными ее проявлениями является синдром хронической усталости, судороги и кома [36,37]. Патофизиология этого заболевания носит многофакторный характер и связана с накоплением в организме больного нейротоксичных метаболитов, нарушением функции гематоэнцефалического барьера и расстройством механизмов транспорта воды в клетки. Наличие гормональных расстройств, включающих повышение концентрации паратиреоид-ного гормона и нарушения баланса медиаторов, ответственных за процессы возбуждения и торможения, также имеют отношение к патогенезу этого заболевания. Как и при других метаболических эн-цефалопатиях при уремическом энцефалопатии снижается кислородопотребительный потенциал мозга, замедляется все метаболические процессы в нейронах и их функциональная активность. Нарушается функции глимфатической системы [22]. Клиническими особенностями УЭ является медленная нарастание симптомов. Среди первых симптомов отмечается повышенная тревожность, замедленная восприятие окружающего. Часто больные жалуется на повышенная утомляемость, снижения концентрации внимания, неспособность сосредоточится. В дальнейшем отмечается присоединение заметные когнитивные нарушения, эпилептические припадки. В неврологическом статусе выявляются дизартрия, астериксис, мультифокальный миокло-нус и атаксия ходьбы [1].
Гипертензивная энцефалопатия у больных с ХБП - это сочетание высокого давления и энцефа-лопатических симптомов, которые носят транзи-торный характер [3,20]. Резкий подъем артериального давления у больного при терминальной ХПН может привести к возникновению синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES), который сопровождается помутнением сознания, головной болью, судорогами [2,20,22]. У этих больных на МРТ обнаруживают изменения в белом веществе задних отделов головного мозга.
Диализная энцефалопатия. Диализная энцефалопатия (ДЭ) - тяжелое, прогрессирующее заболевание головного мозга, возникающее у больных с терминальной стадией ХПН, получающих почечно-заместительная терапия, в частности, хронический гемодиализ. Клинически во многом похоже на другие метаболические и токсические энцефалопатии [10,13,19,28]. Выделяют следующие симптомы ДЭ:
> Нарушение памяти
> Нарушение речи
> Нарушение праксиса
> Нарушение гнозиса
> Дизартрия
> Мутизм
> Миоклонус
> Фокальные судороги
Поражение периферической нервной системы. Периферическая нейропатия встречается у 60-100% пациентов, которые подвергаются диализу из-за хронической болезни почек (ХБП) [54]. Уремическая полинейропатия возникает, когда нарушение функции почек ухудшает фильтрацию, при-
водя к накоплению органических отходов. Это очевидно у пациентов со сниженной скоростью клу-бочковой фильтрации (СКФ), обычно связанной с терминальной стадией почечной недостаточности [55]. Установлено, что полинейропатия встречается практически у всех больных с ХБП. Полинейропатия при ХБП сходна по своим проявлением другим метаболическим моторно-сенсорным полинейропа-тиям и характеризуется незаметным началом и медленным прогрессированием. Чувствительные и двигательные нарушения всегда начинается в ди-стальных отделах симметричной локализации с последующим распространением на проксимальные отделы. Одинаково повреждается как сенсорные, так и моторные ветви. Последние исследования показали, что гиперкалиемия играет важную роль в патогенезе нейропатии и вызывает дозозависимое нарушение функции проведения по нервным волокнам, которое проходит при снижении уровня калия до нормальных показателей. Периферическая нейропатия при ХБП, также известная под названием уремической нейропатии, встречается у 90% больных с ХБП [13,16]. Уремия приводит к замедлению проведения нервных импульсов по сенсорным и моторным нервам. Патогенез и патофизиология уремической полинейропатии. Уремическая полинейропатия - это дистальная симметричная сенсомоторная полиневропатия, которая обычно поражает нижние конечности [56,57] и происходит из-за зависящей от длины аксональной деградации и вторичной фокальной потери миелиновых оболочек [56,58]. Это считается демиелинизирующим состоянием, которое приводит к аксональной дегенерации и потере [58,59]. Накопление уремических токсинов ("средние токсины": соединения гуани-дина, паратиреоидный гормон и миоинозитол) [57,59] связанная с окислительным стрессом активность свободных радикалов вызывает повреждение двигательных, сенсорных и вегетативных нервов. Гиперкалиемия и гиперфосфатемия вызывают хроническую уремическую деполяризацию нервов, способствуя развитию уремической полинейропа-тии [58,59]. Это происходит потому, что калий нарушает нормальный ионный градиент и, следовательно, активирует процессы, опосредованные кальцием, приводящие к гибели аксонов. УН обычно протекает бессимптомно до тех пор, пока функция почек не достигнет 15%, а клубочковая фильтрация не станет ниже 10-12 мл/мин, что обычно происходит через 10-15 лет после начала основного заболевания, такого как диабетическая невропатия7,8,10,11.. Этот тип невропатии является одним из наиболее частых неврологических проявлений терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН). 11Относительно распространены как медленно, так и быстро прогрессирующие сенсомоторные аксональные невропатии 10. Однако также поступали сообщения о молниеносных двигательных невропатиях, которые возникали при определенных клинических состояниях, таких как сепсис и тяжелая ХПН 8.Гиперкалиемия и гиперфосфатемия повышают риск развития ООН 9. Другими факторами риска для ООН являются диабет,
пожилой возраст и низкий уровень креатинина и клиренса 10.При постановке диагноза нейропатии следует проводить дифференциальную диагностику с заболеваниями соединительной ткани, де-миелинизирущей и диабетической нейропатией [4,18,23]. Применение грамотной диализной стратегии и гемодиафильтрации, диета с низким содержанием калия приводит к улучшению состояния больного. Уремическая полиневропатия является одним из наиболее частых неврологических осложнений со стороны периферической нервной системы [8,24]. Несмотря на адекватный диализ, у больных имеется высокий риск развития ПНП. Клинически начальные признаки невральных расстройств не проявляются, но могут быть диагностированы при электрофизиологическом исследовании [17]. Этиопатогенез ПНП остается до сих пор в значительной степени неясным. Ряд исследователей зарегистрировали накопление при уремии различных токсических веществ, с действием которых связывали развитие ПНП, в том числе миоинози-тола, метилгуанидина и фенольных производных — полиаминов [11,38,39]. Были выявлены нарушения работы ряда ферментов, в частности, транске-толазы, №-К-АТФазы [28,40,41]. В дальнейших исследованиях связь вышеназванных токсинов и ферментативных нарушений с развитием уремической ПНП подверглась сомнению [7]. Обсуждалась также роль нарушений витаминного обмена. Предполагали, что во время ПГ происходит значительная потеря водорастворимых витаминов, что способствует развитию ПНП, однако в последующем и это предположение не подтвердилось [2,25,33]. В некоторых работах была продемонстрирована связь между повышением уровня паратгормона крови и развитием ПНП при уремии [8,31].
Дисфункция автономной нервной системы. Показано, что при ХБП наблюдается дисфункция автономной нервной системы, характеризующаяся повышением активности симпатической и снижением активности парасимпатической нервных систем, что сопровождается вегетативными расстройствами, нарушением сердечного ритма, гипертен-зией и ортостатической гипотонией, расстройством моторики желудочнокишечного тракта и диспепсией, импотенцией. Считается, что симпатическая активация при ХБП не связана с каким-либо токсическим соединением [26]. При ХБП наблюдается дисфункция автономной нервной системы, при которой наблюдается повышенная активность симпатической и снижение активности парасимпатической нервной системы, что сопровождается возникновением вегетативных расстройств, нарушением сердечного ритма, гипертензией и ортостатической гипотонией, нарушением моторики желудочно-кишечного тракта, диспепсией и импотенцией [42]. Это наблюдается у 50% больных, находящихся на гемодиализе. Повышенная активность симпатической нервной системы потенцируется плохой хемо-сенсорной функцией больной почки и приводит к повышению концентрации в крови ангиотензина 11 и других метаболических факторов, ремоделирова-нию функции сердечно-сосудистой системы
[23,36]. В последних исследованиях было показано, что дисфункция автономной нервной системы наблюдается уже на ранних стадиях ХБП и соответствует тяжести этого заболевания. Вегетативные нарушения являются также одним из характерных проявлений поражения нервной системы у пациентов с хронической уремией [14,17]. Вегетативную лабильность В.М. Ермоленко [43] отмечал, как один из ранних признаков вовлечения в болезнь ЦНС. По мере прогрессирования церебральных нарушений выраженность вегетативной дисфункции нарастает, в ряде случаев доходя до степени вегетативных пароксизмов. Уремическая интоксикация негативно действует на все образования нервной системы (ЦНС, ПНС), непосредственно участвующие в формировании вегетативного баланса. Поражение вегетативной нервной системы проявляется синдромом вегетососудистой дисто-нии [35].
Заключение. Таким образом, неврологические осложнения часто встречаются при ХБП. Как правило, они протекают с вовлечением целого ряда патофизиологических механизмов, которые включают сопутствующие заболевания, взаимодействие между различными регуляторными системами на фоне воспалительного процесса и влияние на организм больного непосредственно гемодиализа. В их основе лежит идентичное анатомическое строение сосудов почек и мозга, схожесть системы их регуляции, взаимное влияние на их функцию двунаправленных гуморальных и негуморальных механизмов регуляции физиологических процессов, которые в конечном итоге отражаются на функции, как почек, так и мозга. В заключение можно сказать, что взаимодействие между почками и мозгом является комплексным физиологическим процессом, который может нарушаться при целом ряде патологических состояний и заболеваний. Знание механизмов их возникновения позволит проводить эффективную профилактику этих заболеваний.
Список литературы
1. Айдаров З. А. и др. Медико-социальные аспекты почечных и цереброваскулярных заболеваний //The Scientific Heritage. - 2020. - №. 48-2. - С. 64-70.
2. Дамулин И. В., Воскресенская О. Н. Неврологические нарушения при хронической болезни почек //Неврологический вестник. - 2017. - Т. 49. -№. 1. - С. 34-39.
3. Муркамилов ИТ, Сабиров ИС, Фомин ВВ, и др. Дисфункция эндотелия и жесткость артериальной стенки: новые мишени при диабетической нефропатии // Тер. архив. 2017;10:87-94.
4. Муркамилов ИТ, Сабиров ИС, Айтбаев КА, и др. Почечная дисфункция и показатели артериальной жесткости у лиц пожилого и старческого возраста // Успехи геронтологии. 2018;31:4:549-555.
5. Муркамилов ИТ, Сабиров ИС, Мурками-лова ЖА, и др. Стратификация нефро-церебраль-
ного и сердечно-сосудистого риска при хронических гломерулонефритах (обзор литературы) // Ар-хивъ внутренней медицины. 2018;8:6:44:418-423.
6. Муркамилова ЖА, Сабиров ИС, Фомин ВВ, и др. Цистатин С и жесткость сосудов как маркеры нефро- и цереброваскулярных заболеваний у лиц пожилого и старческого возраста // Вестник Кыргызско-Российского Славянского университета. 2020;20:5:34-44.
7. Lind L, Granslcim SO, Milliard J. Endotheli-umdependent vasodilation in hypertension: a review //Blood Pressure.2000;9:4-15.
8. Nilsson P, Boutouyrie P, Laurent S. Vascular aging a tale of EVA and ADAM in cardiovascular risk assessment and prevention. Hypertension.2009;54:3-10.
9. Муркамилов, И. Т., Айтбаев, К. А., Фомин,
B. В., Муркамилова, Ж. А., Юсупов, Ф. А., Райим-жанов, З. Р., & Счастливенко, А. И. (2020). Факторы риска развития инсульта у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек: современное состояние проблемы. Казанский медицинский журнал, 101(6), 825-833.
10. Kanbay M, Chen Y, Solak Y, Sanders PW. Mechanisms and consequences of salt sensitivity and dietary salt intake // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2011;20(1):37-43.
11. Муркамилова Ж. А. и др. Цистатин С и жесткость сосудов как маркеры нефро-и церебро-васкулярных заболеваний у лиц пожилого и старческого возраста //Вестник Кыргызско-Российского Славянского университета. - 2020. - Т. 20. - №. 5. -
C. 34-44.
12. Муркамилов, И. Т., Айдаров, З. А., Айтбаев, К. А., & Юсупов, Ф. А. (2017). Современный взгляд на проблему хронической болезни почек: в фокусе-цереброваскулярные заболевания. Вестник КГМА им. ИК Ахунбаева, (4), 79-94.
13. Chen CY, Liao KM. Chronic Obstructive Pulmonary Disease is associated with risk of Chronic Kidney Disease: A Nationwide Case-Cohort Study. 2016;6:25855. doi: 10.1038/srep25855.
14. Lopez-Hernandez FJ, Lopez-Novoa JM. Role of TGF-в i n chronic kidney disease: an integration of tubular, glomerular and vascular effects // Cell. Tissue Res. 2012;347 (1):141-154.
15. Никитина А. А., Хрулев А. Е., Кузнецов А. Н. Когнитивные нарушения у пациентов с хронической болезнью почек в додиализном периоде //Саратовский научно-медицинский журнал. - 2021. -Т. 17. - №. 1. - С. 136-142.
16. Almagro P, Lopez Garcia F, Cabrera F, et al. Comorbidity and gender-related differences in patients hospitalized for COPD. The ECCO study // Respir Med. 2010;104(2):253-259. doi: 10.1016/j.rmed.2009.09.019.
17. Арыкова А. Т. и др. ГИПЕРУРИКЕМИЯ, ГИПЕРФОСФАТЕМИЯ И АРТЕРИАЛЬНАЯ ЖЕСТКОСТЬ, КАК ФАКТОРЫ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК //The Scientific Heritage. - 2021. - №. 69-2. - С. 35-42.
18. Муркамилов ИТ, Сабиров ИС, Айтбаев КА, и др. Функция почек и пульсовое артериальное давления у лиц пожилого и старческого возраста // Нефрология. 2019;23:37-38.
19. Никитина А. А., Хрулёв А. Е. Церебровас-кулярные расстройства додиализного периода хронической болезни почек и механизмы их развития //Медицинский альманах. - 2018. - №. 5 (56).
20. Синюхин В. Н. и др. Неврологические расстройства при хронической болезни почек //Экспериментальная и клиническая урология. - 2017. - №. 2. - С. 92-101.
21. Хрулёв А. Е. и др. Взаимосвязь статуса водорастворимых витаминов и неврологических нарушений у диализных пациентов //Неврологический вестник. - 2020. - Т. 1. - С. 55-59.
22. Никитина А. А., Хрулёв А. Е. Церебровас-кулярные расстройства додиализного периода хронической болезни почек и механизмы их развития //Медицинский альманах. - 2018. - №. 5 (56).
23. Кладова И. В. и др. Неврологические расстройства у пациентов, получающих гемодиализ //Астраханский медицинский журнал. - 2013. - Т. 8. - №. 4. - С. 11-17.
24. Watanabe K, Watanabe T, Nakayama M. Cerebrorenal interactions: impact of uremic toxins on cognitive function. Neurotoxicology 2014; 44: 184193. DOI:10.1016/j.neuro.2014.06.014.
25. Comer DM, Kidney JC, Ennis M, et al. Airway epithelial cell apoptosis and inflammation in COPD, smokers and nonsmokers // EurRespir J. 2013.41(5):1058-1067.
26. Kobayashi M, Hirawa N, Yatsu K, Kobayashi Y, Yamamoto Y, Saka S, et al. Relationship between silent brain infarction and chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2009; 24:201-207. DOI:10.1093/ndt/gfn419.
27. AntonelliIncalzi R, Fuso L, De Rosa M, et al. Co-morbidity contributes to predict mortality of patients with chronic obstructive pulmonary disease // EurRespir J. 1997.10(12):2794-2800. doi:10.1183/09031936.97.10122794.
28. Halcox J. Endothelial dysfunction and prognosis // Circulation.2002;106:653-659.
29. Seliger SL, Longstreth WT Jr, Katz R, Mano-lio T, Fried LF, Shlipak M, et al. Cystatin C and subclinical brain infarction. J Am Soc Nephrol 2005; 16:3721-3727. DOI:10.1681/ASN.2005010006.
30. Айтбаев КА, Муркамилов ИТ, Фомин ВВ, и др. Воспаление при хронической болезни почек: источники, последствия и противовоспалительная терапия // Клиническая медицина. 2018;96:4:314-320.
31. Mukhin N. A. et al. Хроническая болезнь почек и сосудистая деменция //Терапевтический архив. - 2014. - Т. 86. - №. 6. - С. 7-10.
32. Jen KY, Haragsim L, Laszik ZG. Kidney mi-crovasculature in health and disease. // ContribNeph-rol.2011;169:51-72.
33. Васильева И.А. Качество жизни больных с хронической почечной недостаточностью // Нефрология. — 2003. — № 1. — С. 26-40.
34. Apostolou T., Vrissis P., Poulopoulos A. et. al. Quality of life in HD patients. Use of a gene and a renal disease specific instrument // Nephrol. Dial. Transplant. — 2002. — Vol. 17 (Suppl. 1). — P. 296-297.
35. Mannucci PM. Von Willebrand factor. A marcer of en dothelial damage? // Arteroscler. Thromb. Vasc. Biol.1998;18:1359-1362.
36. Смирнов АВ, Шилов ЕМ, Добронравов ВА, и др. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению // Нефрология. 2012.16(1):85—115.
37. Almagro P, Cabrera FJ, Diez J, et al. Comor-bidities and short-term prognosis in patients hospitalized for acute exacerbation of COPD: the EPOC en Servicios de medicina interna (ESMI) study // Chest. 2012.142(5):1126—1133. doi: 10.1378/chest.11-2413.
38. Никитина А. А., Аветисян С. М., Хрулёв А. Е. ЭМОЦИОНАЛЬНЫЕ И ВЕГЕТАТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК В ДОДИАЛИЗНЫЙ ПЕРИОД //VOLGAMEDSCIENCE. - 2021. - С. 491-493.
39. Barnes PJ. Cellular and molecular mechanisms of chronic obstructive pulmonary disease // Clin Chest Med. 2014.35(1):71-86.
40. Хрулёв А. Е., Никитина А. А., Хрулёва Н. С. Специфические факторы риска развития цереб-роваскулярных нарушений у пациентовс хронической болезнью почек в додиализный период //Кар-диоваскулярная терапия и профилактика. - 2019. -Т. 18. - №. 3.
41. Apostolovic S, Jankovic-Tomasevic R, Salin-ger-Martinovic S, et al. Frequency and significance of unrecognized chronic obstructive pulmonary disease in elderly patients with stable heart failure // Aging Clin-Exp Res. 2011.23: 337. doi:10.1007/BF03337759.
42. Воронцов С., Макарова И., Шумкина М. Артериальная гипертензия и хроническая болезнь почек-факторы повышенного риска формирования когнитивных нарушений //Врач. - 2016. - №. 12. -С. 15-17.
43. Ермоленко В.М. Хроническая почечная недостаточность // Нефрология / Под ред. И.Е. Таре-евой. — М.: Медицина, 1995.
44. Olano, C. G., Akram, S. M., & Bhatt, H. (2021). Uremic Encephalopathy. In StatPearls. StatPearls Publishing.
45. Seifter JL, Samuels MA. Uremic encephalopa-thy and other brain disorders associated with renal failure. Semin Neurol. 2011 Apr;31(2):139-43.
46. Betjes MG. Uremia-Associated Ageing of the Thymus and Adaptive Immune Responses. Toxins (Basel). 2020 Apr 03;12(4)
47. Popkov VA, Silachev DN, Zalevsky AO, Zo-rov DB, Plotnikov EY. Mitochondria as a Source and a Target for Uremic Toxins. Int J Mol Sci. 2019 Jun 25;20(12)
48. Perna AF, Di Nunzio A, Amoresano A, Pane
F, Fontanarosa C, Pucci P, Vigorito C, Cirillo G, Zac-chia M, Trepiccione F, Ingrosso D. Divergent behavior of hydrogen sulfide pools and of the sulfur metabolite lanthionine, a novel uremic toxin, in dialysis patients. Biochimie. 2016 Jul;126:97-107.
49. Biasioli S, D'Andrea G, Feriani M, Chiara-monte S, Fabris A, Ronco C, La Greca G. Uremic encephalopathy: an updating. Clin Nephrol. 1986 Feb;25(2):57-63.
50. Deguchi T, Isozaki K, Yousuke K, Terasaki T, Otagiri M. Involvement of organic anion transporters in the efflux of uremic toxins across the blood-brain barrier. J Neurochem. 2006 Feb;96(4):1051-9.
51. De Deyn PP, Vanholder R, Eloot S, Glorieux
G. Guanidino compounds as uremic (neuro)toxins. Semin Dial. 2009 Jul-Aug;22(4):340-5.
52. Moe SM, Sprague SM. Uremic encephalopathy. Clin Nephrol. 1994 Oct;42(4):251-6.
53. Vaziri ND. Oxidative stress in uremia: nature, mechanisms, and potential consequences. Semin Nephrol. 2004 Sep;24(5):469-73.
54. Mambelli E, Barrella M, Facchini MG, Mancini E, Sicuso C, Bainotti S, et al. The prevalence of peripheral neuropathy in hemodialysis patients. Clin Nephrol. 2012;77(6):468-75.
55. Cooper JD, Lazarowitz VC, Arieff AI. Neurodiagnostic abnormalities in patients with acute renal failure. J Clin Invest. 1978;61(6):1448-55.
56. Ghazan-Shahi S, Koh TJ, Chan CT. Impact of nocturnal hemodialysis on peripheral uremic neuropathy. BMC Nephrol. 2015;16:134.
57. Sinha AD, Agarwal R. Chronic renal disease progression: treatment strategies and potassium intake. Semin Nephrol. 2013;33(3):290-9.
58. Said G. Uremic neuropathy. Handb Clin Neurol. 2013;115:607-12.
59. Kandil MR, Darwish ES, Khedr EM, Sabry MM, Abdulah MA. A community-based epidemiolog-ical study of peripheral neuropathies in Assiut, Egypt. Neurol Res. 2012;34(10):960-6.
60. Witzel II, Jelinek HF, Khalaf K, Lee S, Khandoker AH, Alsafar H. Identifying common genetic risk factors of diabetic neuropathies. Front Endocrinol (Lausanne). 2015;6:88.
61. Drew, D. A., Weiner, D. E., & Sarnak, M. J. (2019). Cognitive Impairment in CKD: Pathophysiology, Management, and Prevention. American journal of kidney diseases: the official journal of the National Kidney Foundation, 74(6), 782-790.
