CC BY
101В ПОМОЩЬ РАБОТНИКУ ПЕРВОГО СТОЛА
А.Г. Захаренко
НЕСТЕРОИДНЫЕ
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ
СРЕДСТВА
Витебский государственный медицинский университет
Нестероидные противовоспалительные средства (НВПС) - класс лекарственных средств, терапевтическая эффективность которых связана с предотвращением развития или снижением интенсивности воспаления [6].
Первый природный аналог современных нестероидных противовоспалительных средств - салицин, выделенный Дж. Бюхнером из коры ивы, вошёл в клиническую практику более 200 лет назад и в течение многих лет оставался одним из основных лекарственных средств (ЛС) с противовоспалительным, жаропонижающим и обезболивающим действием.
Первый синтетический препарат из группы НВПС аспирин (ацетилсалициловая кислота) был разработан и внедрен в клиническую практику Б.НоГтап в 1898 г., с него началась эпоха применения противовоспалительных средств.
Понадобилось большое количество времени, чтобы синтезировать и внедрить в клиническую практику современные НВПС. Это произошло лишь в середине ХХ в.: с 1949 года для лечения заболеваний суставов начали применять фенилбу-тазон (бутадион), затем с 1963 г.- индоме-тацин и другие ЛС. В настоящее время в клинической практике используется более 30 ЛС этой группы. Это наиболее часто используемые в медицине средства. Их применяет более 20% людей старше 65 лет. Ежегодно выписывается более 60 млн. рецептов на НВПС и покупается более 1 миллиарда упаковок безрецептурных НВПС.
Интерес к данной группе препаратов определяется уникальным сочетанием противовоспалительных, жаропонижающих, анальгетических и антитромботиче-
ских свойств, перекрывающих почти весь спектр основных симптомов, характерных для заболеваний воспалительного происхождения.
Чаще всего НВПС применяются в ревматологии. И это не удивительно, так как заболевания суставов крайне распространены (рис. 1).
По некоторым данным, НВПС принимает каждый седьмой пациент, страдающий ревматическими заболеваниями, и каждый пятый - другими патологическими состояниями, ассоциирующимися с болями и воспалением.
Классификация НВПС I. По химическому строению.
1. Салицилаты:
- Ацетилсалициловая кислота (аспирин);
- Лизинмоноацетилсалицилат (аспизол, ацелизин);
2. Пиразолидины: Фенилбутазон (бутадион).
3. Пиразолоны: Метамизол (анальгин).
4. Производнные индолуксусной кислоты: Индометацин (метиндол); Сулиндак (кли-норил).
5. Производные фенилуксусной кислоты:
- Диклофенак - натриевая соль (ортофен, вольтарен);
- Иклофенак - калиевая соль (Вольта-рен®-рапид, раптен-рапид);
- Диклофенак-холестирамин (Вольтарен® резинат);
- Диклофенак-диэтиламмоний (Вольтарен® эмульгель);
- Диклофенак-растворимый (Вольтарен® дисперс);
- Ацеклофенак (Аэртал).
6. Производные пропионовой кислоты:
- Ибупрофен (бруфен, нурофен и
др.);
- Напроксен (напросин);
- Кетопрофен (кетонал, кнавон);
7. Производные гетероарилуксусной кислоты:
- Кеторолак (кетарол, кетанов).
8. Оксикамы:
- Пироксикам (фелден);
- Мелоксикам (мовалис);
- Лорноксикам (ксефокам);
- Теноксикам (окситен);
9. Производные пара-аминофенола:
- Парацетамол (ацетаминофен, па-надол,перфалган).
10. Производные метансульфономида:
- Нимесулид (найз, нимесил, месу-лид).
11. Производные бензосульфонамида:
- Целекоксиб (целебрекс).
12. Производные фенилфуранов:
- Рофикоксиб (виокс, рофил .).
13. Производное изоникотиновой кислоты:
- -Амизон.
артриты
артериальная гипертензия
ИБС астма диабет
церебровакскулярная болезнь
0,00% 2,00% 4,00% 6,00% 8,00% 10,00% 12,00% 14,00%
1 113%
%
1 1 11
8%
1 II
1 II 5% k
ю%
1 1 2,9
1 " 1 ,10%
Рис. 1. Частота развития различных заболеваний в популяции (US National Health Interview Survey, 1999)
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НВПС
В 1971 г группа исследователей во главе с .Г.Уапе расшифровали основной механизм действия НВПС. Он связан с торможением синтеза фермента циклоок-
сигеназы (ЦОГ), регулирующего синтез медиаторов воспаления - простагландинов (ПГ) (рис. 2). В настоящее время расшифрована структура 3 изоформ ЦОГ и изучена их функция в норме и патологии.
Рис. 2. Пути образования простагландинов (Н.Е.Насонов, 2003 г.)
ЦОГ-1 постоянно присутствует в большинстве тканей (кроме эритроцитов) в различном количестве и относится к категории «конститутивных» («структурных») ферментов, регулирующих физиологические эффекты ПГ. ЦОГ-1 контролирует выработку ПГ (рис. 2), регулирующих целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток (таблица 1, 2).
ЦОГ-2 в норме в большинстве тканей не обнаруживается (в небольших концентрациях присутствует в головном мозге, почках, поджелудочной железе, мио-метрии, но её уровень существенно увеличивается при воспалении (таблица 2).
Ингибиция ЦОГ-2 рассматривается, как один из важных механизмов противовоспалительной и анальгетической активности НВПС, а ЦОГ-1 - развития побочных эффектов (таблица 2). Кроме подавления ЦОГ-2 в механизме противовоспалительного действия данной группы препаратов существуют и альтернативные: ин-гибиция образования супероксидных радикалов, ингибиция фосфолипазы С, инги-биция экспрессии и усиления сбрасывания молекул адгезии, ингибиция фактора транскрипции, участвующего в регуляции синтеза провоспалительных цитокинов и молекул адгезии.
Таблица 1
Распределение изоферментов ЦОГ в норме (Чичасова Н.В., 2004 г.)
ЦОГ-1 ЦОГ-2
Желудочно-кишечный тракт: Мозг:
- пищевод - нейроны
- желудок Почки:
- кишечник - корковый слой
- печень Поджелудочная железа
- поджелудочная железа Репродуктивная система (у женщин):
Почки: - яичники
- интерстиций - матка
- мозговой слой Сосудистый эндотелий
- собирательные канальцы
Клетки крови:
- тромбоциты
Таблица 2
Сравнительная характеристика ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (Чичасова Н.В., 2004 г.)_
ЦОГ-1 ЦОГ-2
физиологическая воспалительная
ПГ, регулирующие физиологический ПГ воспаления:
процесс: - боль, лихорадка
- цитопротекция - нарушение пролиферации
- активация тромбоцитов - репарация тканей
- регуляция функции почек - репродукция
- экспрессируются в 2-4 раза - ремоделирование костной
больше под влиянием гормонов и факторов ткани
роста: - сосудистый тонус
в тромбоцитах - экскрессируются в 8-10раз
сосудистом эндотелии больше под влиянием митогенов, факторов
слизистой желудка роста, цитокинов:
собирательных канальцах почек в тромбоцитах,
сосудистом эндотелии,
слизистой желудка,
собирательных канальцах почек
В последнее время была описана изоформа ЦОГ-3, преимущественно локализующаяся в клетках коры головного мозга. По последним данным механизм обезболивающего действия парацетамола связан именно с селективным ингибирова-нием ЦОГ-3. Анальгетическое действие НВПС также связано с подавлением синтеза ПГ на спинальном и супраспинальном уровнях, блокадой КМБА- рецепторов, изменением конформации а-субъединиц О-белка и опиоидной антиноцицепцией. В зависимости от преобладания ингибирую-щего действия на изоформы ЦОГ, все НВПС подразделяются на 4 группы.
Классификация НВПС по механизму действия.
1. Селективные ингибиторы ЦОГ-1:
- Ацетилсалициловая кислота (аспирин) в дозе 75-325 мг/сут.
2. Селективные ингибиторы ЦОГ-2:
- Нимесулид (найз,нимесил);
- Мелоксикам (мовалис); Высокоселективные ингибиторы
ЦОГ-2 (коксибы):
- Целекоксиб (целебрекс);
- Рофекоксиб (виокс,рофил).
3. Селективные ингибиторы ЦОГ-3:
- Парацетамол (ацетаминофен);
- Метамизол (анальгин).
4. Неселективные ингибиторы ЦОГ.
Все НВПП, не вошедшие в п.1-3 данной классификации.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ НВПС
Противовоспалительный эффект. НВПС подавляют преимущественно фазу экссудации. Наиболее мощные средства (индометацин, диклофенак фенилбутазон) действуют также на фазу пролиферации (уменьшают синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей), но слабее, чем на экссудативную фазу. По противовоспалительной активности все НВПС уступают глюкокортикоидам [8]. Следующие НВПВ относятся к лекарственным средствам с выраженной противовоспалительной активностью: индометацин, диклофенак, фенилбутазон, пироксикам, ибупрофен (высокие дозы 2,4-3,2 г/сут), салицилаты (аспирин в дозе более 4 г/сут.), напроксен, нимесулид, целекоксиб, рофекоксиб, кето-профен, теноксикам, лорноксикам, амизон.
Анальгезирующий эффект. Аналь-гезирующий эффект НВПС связан с проникновением препарата в ЦНС и подавлением в ней активности ЦОГ-1 и ЦОГ-2, что, в свою очередь, подавляет таламиче-ские центры болевой чувствительности. Анальгетический эффект также связан с уменьшением экссудации и ослаблением
механического давления на болевые рецепторы в тканях. В большей степени анальгетический эффект проявляется при болях слабой и средней интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, а также при головной или зубной боли. При сильных висцеральных болях большинство НВПС менее эффективны и уступают по силе анальгезирующего действия препаратам группы морфина (опиоидные анальгетики). Преимуществом НВПС перед наркотическими анальгетиками является то, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость [8].
Наибольшей анальгезирующей активностью обладают следующие средства: кеторолак, лорноксикам, диклофенак, на-проксен, кетопрофен, декскетопрофен, ме-тамизол.
Жаропонижающий эффект. Он обусловлен угнетением синтеза Р§Б1 в ЦНС и уменьшением его влияния на центр терморегуляции. Частично жаропонижающее действие связано с подавлением НВПС синтеза эндогенных пирогенов в нейтрофилах, моноцитах и ретикулоцитах. НВПС действуют только при лихорадке. На нормальную температуру тела не влияют, чем и отличаются от «гипотерми-ческих» средств (например, хлорпромазин и др.) [8]. Наибольший жаропонижающий эффект проявляется у следующих препаратов: диклофенак, пироксикам, индомета-цин, напроксен, ибупрофен, метамизол, парацетамол, аспирин.
Антиагрегантный эффект. В результате ингибирования ЦОГ в тромбоцитах подавляется синтез эндогенного проаг-реганта тромбоксана А2. Наиболее сильной и длительной антиагрегантной активно-
стью обладает аспирин, который необратимо подавляет способность тромбоцита к агрегации на всю продолжительность его жизни (5-7 дней). Антиагрегантный эффект других НПВС слабее и является обратимым [8].
Иммуносупрессивный эффект выражен умеренно, проявляется при длительном применении и имеет «вторичный» характер: снижая проницаемость капилляров, НВПС затрудняют контакт иммуно-компетентных клеток с антигеном и контакт антител с субстратом [8].
Противоопухолевое действие НВПС
Противоопухолевое и антипроли-феративное действие НВПС может быть опосредовано влиянием на ЦОГ-2-зависимую регуляцию апоптоза и ангиоге-неза опухолевых клеток in vitro и in vivo.При назначении ингибиторов ЦОГ-2 отмечается достоверное снижение числа и размеров полипов. Эти данные свидетельствуют о потенциальной возможности использования ингибиторов ЦОГ-2 для лечения семейного аденоматозного полипоза, а возможно, и для профилактики рака толстой кишки [9].
ФАРМАКОКИНЕТИКА НВПС
Большинство НВПС являются слабыми органическими кислотами со сравнительно низкой рН. Для них характерны высокая степень абсорбции в ЖКТ; высокая степень связывания с альбуминами (при гипоальбуминемии увеличивается концентрация «свободного» ЛС, что может привести к повышению токсичности); примерно одинаковый объем распределения; способность накапливаться в очаге воспаления (таблица 3).
Таблица 3
Фармакокинетика некоторых НВПС [7]
МНН ЛС Т1/2(ч) Связывание с белком(%) Объем распределения (Vd) л/кг
Ацеклофенак 4 99 25
Аспирин 0,2 80 0,1-0,35
Диклофенак 1-2 9 0,13
Ибупрофен 2 99 0,12
Индометацин 4-9 90 1,0
Кетопрофен 1-35 94 0,1
Кеторолак 2-8 99 Нет данных
Лорноксикам 3-5 99 0,1-1,3
Мелоксикам 22 >99 Нет данных
Напроксен 12-15 99 0,1-0,35
Нимесулид 2-3 До 99 0,15-0,35
Пироксикам 35-45 99 0,12
Период полувыведения НВПС (Т1/2 (ч)) варьирует в широких пределах
НВПС условно делят на ЛС с короткими периодом полувыведения (менее 6 часов): аспирин, диклофенак, ибупрофен, ацеклофенак, лорноксикам, индометацин и длительным: целекоксиб, напроксен, ме-локсикам, теноксикам.
Продолжительность противовоспалительного действия не всегда соответст-
Терапевтический ответ также зависит от времени, необходимого для достижения стабильных (равновесных) концентрацией в плазме крови (равно примерно 3-4 периодам Т1/2). Нередко, приём ЛС с коротким Т1/2 дважды в сутки бывает столь же эффективен, как и многократный.
Биотрансформация НВПС происходит в печени. Экскреция ЛС осуществляется через почки с мочой, а у некоторых -и с калом (мелоксикам, пироксикам, ниме-сулид).
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ НВПС
I. Острый артрит: подагра; псевдоподагра; реактивный артрит, болезнь Рейтера;
вует Т1/2, так как концентрация ЛС в очаге воспаления не всегда коррелирует с концентрацией в плазме крови. Большое значение имеет способность НВПС накапливаться в зоне воспаления (например, в полости суставов) и длительно присутствовать там, в терапевтических концентрациях (таблица 4).
4
острый артрит при неревматических заболеваниях.
II. Хронический артрит: остеоартрит (остеоартроз); ревматоидный артрит; серонегативные спондилоартриты (болезнь Бехтерева).
III. Острые и хронические боли различных природы: боли в нижней части спины; травмы суставов и мягких тканей; мигрень; дисменорея; предоперационные и послеоперационные боли (снижение потребности в наркотических анальгетиках); почечная колика.
IV. Лихорадка при ревматических и неревматических (инфекционных и др.) заболеваниях.
V. Дополнительные показания: плеврит; перикардит; узловая эритема; поликистоз
Таблица
Концентрация НВПС в синовиальной жидкости (СЖ), сыворотке крови (С) _и период полувыведения (Т1/2) [9]_
МНН ЛС Время достижения максимума концентрации в СЖ/С, мин Т1/2 СЖ/С, мин.
Ибупрофен 210/90 180/30
Флурбипрофен 360/90 230/230
Кетопрофен 180-360/60 Нет данных/100
Идометацин 120/60 540/60
Диклофенак натрия 240/60 200/130
Диклофенак калия 90/60 120/30
лёгких; полипоз толстого кишечника; болезнь Альцгеймера (старческое слабоумие); хронический простатит. VI. Профилактическое назначение НВПС: тромбоз (низкие дозы аспирина, возможно, напроксен); рак толстого кишечника; болезнь Альцгеймера.
Противопоказания: гиперчувствительность; обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ НВПС
При выборе НВПС следует принимать во внимание: наличие (и характер) факторов риска побочных эффектов; наличие сопутствующих заболеваний; совместимость НВПС с другими лекарственными средствами.
В процессе лечения необходим тщательный клинический и лабораторный мониторинг побочных эффектов.
Лечение следует начинать с наименее «токсичных» НВПС, преимущественно с ибупрофена в дозе < 1200 мг/сут., дик-лофенака, ацеклофенака. Для суждения об эффективности, НВПС следует принимать не менее 2-х недель в оптимальной терапевтической дозе. Полагают, что при индивидуальном подборе число пациентов, отвечающих на НВПС, может увеличиться до 90%.
Поскольку побочные эффекты НВПС имеют зависимый от дозы характер, необходимо стремиться к назначению минимальной, но эффективной дозы [5].
У пациентов с факторами риска НВПС - гастропатии лечение необходимо сразу начинать с назначения ингибиторов ЦОГ-2 (нимесулид, целекоксиб и др.). Ин-дометацин и пироксикам необходимо применять с особой осторожностью: больным без факторов риска побочных эффектов и под тщательным клиническим и лабораторным контролем.
При применении индометацина наиболее часто наблюдаются гемодинами-ческие нарушения, поэтому его нельзя назначать пациентам с сопутствующими заболеваниями почек и сердечно-сосудистой системы. Кроме того, индометацин отрицательно влияет на метаболизм хряща у
больных с остеоартрозом и может вызывать психические расстройства у лиц пожилого возраста. Индометацин можно рекомендовать только пациентам молодого и среднего возраста без факторов риска с острым подагрическим артритом и сероне-гативными спондилоартритами [7].
Риск тяжелых гастроэнтерологических побочных эффектов особенно высок при лечении кеторолаком, поэтому нежелательно его использовать для лечения болевого синдрома при ревматических заболеваниях.
Ещё более тяжелые побочные эффекты (агранулоцитоз, задержка жидкости и др.) вызывает фенилбутазон, который необходимо резко ограничивать в клинической практике [7].
Педиатрия.
Основное показание для назначения НВПС в педиатрии - лихорадка.
Наиболее эффективными и безопасными оказались ибупрофен и парацетамол и их комбинация (ибуклин). Эффективно также применение напроксена.
Для купирования лихорадки в экстренных случаях допускается парентеральное введение метамизола (анальгина) в сочетании с дифенгидрамином (димедролом). В этой ситуации анальгин вводят из расчета 0,1мл 50% раствора на год жизни ребенка внутримышечно или внутривенно.
Ацетилсалициловая кислота оказывает также купирующий эффект при лихорадке, но должна использоваться в более старшем возрасте (после 12-13 лет), т.к. у детей младшего возраста возможно развитие синдрома Рея (Рейя).
Синдром Рея - острое состояние, возникающее у детей и подростков (чаще в возрасте 4-12 лет) на фоне лечения лихорадки вирусного происхождения (грипп, корь, ветряная оспа) аспирин-содержа-щими препаратами и характеризующееся быстро прогрессирующей энцефалопатией (вследствие отека головного мозга) и развитием жировой инфильтрации печени.
Синдром Рея сопровождается повышением уровня мочевины, АлТ. АсТ в сыворотке крови (более 3 норм) при нормальном уровне билирубина. Впервые
синдром Рея (острая печёночная энцефалопатия, белая печёночная болезнь) был описан в 1963 году. В основе данного синдрома лежит генерализованное повреждение митохондрий вследствие ингибирова-ния окислительного фосфорилирования и нарушения Р-окисления жирных кислот. Летальность при данном синдроме составляет от 30 до 80% и бывает наиболее высокой у детей до 5 лет [1]. Кроме того, при лечении аспирином у детей описано развитие тяжелого системного заболевания, характеризующегося поражением печени, лихорадкой, тошнотой, кровоточивостью, гепатоспленомегалией, увеличением количества печёночных ферментов [7].
В целом лечение НВПС лучше переносится детьми, чем взрослыми.
Поражение ЖКТ наблюдается существенно реже и обычно не приводит к прерыванию лечения. Наиболее частым признаком поражения ЖКТ является диспепсия.
Поражение почек наблюдается редко (1-2%). Возможны транзиторная про-теинурия, гематурия, нефротический синдром, сосочковый некроз.
Предварительные результаты свидетельствуют о высокой эффективности и хорошей переносимости ЦОГ-2 ингибиторов нимесулида и мелоксикама [7]. Рекомендуемые дозы НВПС для детей приведены в таблице 5.
Таблица 5
Дозы НВПС в педиатрии (Насонов ^ Е.Л., 2003 г.)_
МНН ЛС Интервал, ч. Масса пациента < 60 кг. Масса пациента > 60 кг.
Доза, мг/кг Макс. сут. доза мг/кг Доза, мг/кг Макс. сут. доза мг/кг
Парацетамол 4 10-15 100 650-1000 4000
Ибупрофен 6 6-10 40 400-600 2400
Напроксен 12 5-6 24 250-375 1000
Гериатрия У больных пожилого возраста при применении НВПС повышен риск желудочно-кишечных кровотечений, острой почечной недостаточности, патологии ЦНС. Риск острой почечной недостаточности особенно высок у больных с исходным нарушением функции почек, при сопутствующем атеросклерозе сосудов и приёме диуретиков. Обратимое нарушение функции почек чаще возникает у больных:
- в возрасте старше 70 лет;
- с сопутствующей застойной сердечной недостаточностью;
- при приёме высоких доз НВПС;
- при сопутствующем приёме петлевых диуретиков.
Побочные эффекты со стороны центральной нервной системы наиболее
часто развиваются при лечении салицила-тами (ототоксичность, хроническая интоксикация с нарушением умственной функции) и индометацином (психические нарушения, спутанность сознания).
Беременность НВПС проникают через плаценту и могут вызывать уродства у экспериментальных животных. Убедительных данных, указывающих на тератогенность НВПС у человека, не получено. Есть сведения об увеличении продолжительности гестации, длительности родов и повышении крово-потери у женщин, получавших НВПС в период беременности, а также о задержке роста у новорожденных. В единичных клинических наблюдениях отмечены церебральные геморрагии, околоартикуляр-ная дисплазия, преждевременное закрытие
артериального протока, неонатальный ацидоз. Наиболее часто побочные реакции возникали при использовании индомета-цина.
Анализ результатов обследования более 14 тысяч матерей и их новорожденных показал, что приём ацетилсалициловой кислоты в первом триместре беременности не приводит к увеличению риска врождённых нарушений у новорожденных. Во II половине беременности применение НВПС не рекомендуется в связи с преждевременным закрытием артериального протока у плода и развитием стойкой лёгочной гипертензии. В клинических исследованиях данный эффект был показан при применении аспирина и индометацина. Другие НВПС в этом отношении на людях не изучались [7].
Кормление грудью НВПС не создают высокой концентрации в молоке, тем не менее, их применение у кормящих матерей нежелательно. При наличии показаний кормящим женщинам рекомендуют использовать средства пропионовой кислоты (ибупрофен) или производные фенилуксусной кислоты (диклофенак), которые имеют короткий период полувыведения и образуют инертные метаболиты.
Нарушение функции печени Все НВПС (особенно диклофенак) могут вызывать транзиторное умеренное увеличение печёночных ферментов, но тяжёлое поражение печени наблюдается крайне редко.
Возможно значительное снижение эффективности набуметона в результате уменьшения образования его активных метаболитов. У больных с тяжелыми заболеваниями печени при применении всех НВПС повышается риск желудочно-кишечных кровотечений и задержки жидкости в организме [7].
Заболевания центральной нервной системы Не следует назначать индометацин, так как возможно обострение эпилепсии, паркинсонизма, депрессии и других психических нарушений. С применением это-
го препарата связывают развитие тяжёлых головных болей по утрам [7].
Заболевания сердечно-сосудистой системы. Все НВПС оказывают негативное влияние на систему кровообращения. Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС) встречается примерно в 15% пациентов. Риск осложнений со стороны ССС наиболее высок у лиц пожилого и старческого возраста, имеющих "скрытую" сердечную недостаточность.
НВПС, включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, снижают эффективность ингибиторов АПФ, диуретиков, способствуют повышению АД и негативно влияют на общую выживаемость пациентов с застойной сердечной недостаточность (ЗСН). НВПС приводят к увеличению диастолического АД у больных артериальной гипертонией. Селективные ЦОГ-2 ингибиторы могут приводить к усилению тенденции к гиперкоагуляции. Пациентам с кардиоваскулярными факторами риска необходимо назначать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты [7].
Заболевания почек Все НВПС оказывают негативное влиянием на функцию почек. У больных с нарушением функции почек повышен риск развития почечной недостаточности.
Патология легких У пациентов с бронхиальной астмой в 10-20% случаев наблюдается гиперчувствительность к ацетилсалициловой кислоте и НВПС, проявляющаяся тяжелым обострением. В настоящее время это обозначается термином «аспирин-индуциро-ваное респираторное заболевание» (aspirin exacerbated respiratory disease), старое название «аспирин-чувствительная бронхиальная астма». Установлено, что ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам, це-лекоксиб) не влияют на бронхоспазм и обострение бронхиальной астмы, так как не обладают перекрестной реактивностью с аспирином и другими НВПС.
НВПС необходимо с осторожностью назначать при лечении другими ЛС (таблица 6).
Таблица 6
Взаимодействие ЛС с НВПС [7]
ЛС. Группы ЛС Результат взаимодействия Рекомендации
1 2 3
Антикоагулянты не- Повышение риска желудочно- Динамическое наблю-
прямые кишечных кровотечений. Повышение активности непрямых антикоагулянтов дение
Р-адреноблокаторы Снижение антигипертензивного эффекта Контроль АД
Вакцины Уменьшение эффекта вакцин
Диуретики калийсбере- Снижение функции почек Контроль функции по-
гающие чек
Диуретики тиазидные и Снижение натрийуретического и Возможна коррекция
петлевые антигипертензивного эффекта диуретиков дозы диуретиков
Другие НВПС Увеличение риска НВПС гастропа- Динамическое наблю-
тии дение
Ингибиторы АПФ Снижение антигипертензивного эффекта, повышение риска нефро-токсичности и гиперкалиемии Контроль АД, функции почек, уровня калия
1 2 3
Салицилаты Уменьшение эффекта салицилатов
Фторхинолоны Повышение риска судорог Контроль побочных эффектов
Антибиотики- Повышают токсичность Мониторинг аминогли-
аминогликозиды козидов
Сердечные гликозиды (дигоксин) Повышают токсичность гликозидов Контроль побочных эффектов
Пероральные гипогли- Вытеснение из связи с белками Нежелательность ком-
кемические средства (производные сульфо-нилмочевины) плазмы, усиление гипогликемиче-ского эффекта бинации, строгий контроль уровня глюкозы в крови
Метотрексат Торможение почечной экскреции Одновременное назна-
метотрексата, повышение его ток- чение противопоказано
сичности
Многие ЛС, назначаемые одновременно с НВПС, в свою очередь, могут влиять на их фармакокинетику и фармакоди-намику:
- алюминийсодержащие антациды (аль-магель, маалокс и др.) и холестирамин ослабляют всасывание НВПС в желудочно-кишечном тракте. Поэтому назначать НВПС необходимо с интервалом не менее 2 часов после приёма ан-тацидов;
- натрия гидрокарбонат усиливает всасывание НВПС в ЖКТ;
- противовоспалительное действие НВПС усиливают глюкокортикосте-
роиды и «базисные» противовоспалительные средства; анальгезирующий эффект НВПС усиливают наркотические анальгетики и седатив-ные средства.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Наиболее частые побочные эффекты НВПС - поражения желудочно-кишечного тракта.
Частота НВПС - гастропатий составляет 1% у пациентов, принимающих НВПС в течение 3-6 месяцев, и 2-4% - у пациентов, принимающих их в течение года.
секрецию защитной слизи и бикарбонатов и полноценный кровоток.
При лечении селективными ингибиторами ЦОГ-2 (целекоксиб и др.) частота повреждения слизистой ЖКТ снижается в несколько раз по сравнению с неселективными НВПС. Однако, это утверждение оказалось справедливым в отношении людей, имеющих менее 2 факторов риска (ФР) (таблица 7).
Таблица 7
Факторы риска повреждения слизистой оболочки желудка и/или двенадцатиперстной кишки
Механизмы повреждающего действия НВПС.
1. Непосредственное воздействие НВПС на слизистую ЖКТ (усиление проницаемости клеточных мембран, снижение биосинтеза слизи). Ингибирование ЦОГ-1 (подавление ЦОГ-1 приводит к снижению синтеза простагландинов, которые регулируют
2.
Установленные Вероятные
Возраст > 60 лет Длительность приема НВПС
Язва или кровотечения в анамнезе Инфекция Н.ру1оп
Лечение глюкокортикостероидами или антикоагулянтами Диспепсия на фоне приёма НВПС
Высокие дозы НВПС или одновременное использование нескольких средств Тяжелое течение ревматоидного артрита с ограничением подвижности
Сопутствующие заболевания (ИБС и др.) Курение
Исходя из патогенеза повреждения слизистой оболочки ЖКТ под действием НВПС, для его профилактики и лечения применяют 2 класса ЛС:
1. Синтетические аналоги про-стагландинов (мизопростол).
2. Антисекреторные ЛС, ингибиторы протонного насоса (омепразол).
ЛС 1 группы вызывают диарею, которая в среднем наблюдается у каждого 45 пациента. Их нужно назначать 4 раза в день и, наконец, а по клинической эффективности они уступают антисекреторным средствам.
Омепразол по данным нескольких многоцентровых исследований по эффективности превосходил мизопростол, рани-тидин.
Таким образом, для профилактики осложнений со стороны слизистой ЖКТ при применении НПВС можно использовать ИПН и блокаторы Н2-рецепторов [2].
Поражение почек. Частота побочных эффектов колеблется от 1 до 5%. Характерным нежелательным эффектом является нарушение клубочковой фильтрации, сосочковый некроз и интерстициаль-ный нефрит. Наиболее выраженным негативным влиянием на почечный кровоток обладают индометацин и фенилбутазон.
Гематотоксичность наиболее характерна для пиразолидинов и пиразоло-нов. Характеризуется снижением количества лейкоцитов вплоть до развития агра-нулоцитоза и апластической анемии.
Нарушение гемостаза. НВПС тормозят агрегацию тромбоцитов и оказывают умеренный антикоагулянтный эффект. В результате могут развиться кровотечения, чаще из желудочно-кишечного тракта.
Гепатотоксичность. Могут отмечаться изменения активности трансаминаз и других печеночных ферментов. В тяжелых случаях может развиться желтуха, гепатит. В то же время, по даннным клинических испытаний рофекоксиба и целекок-сиба, было высказано предположение, что класс - специфическим побочным эффектом ингибиторов ЦОГ-2 является тромбоз.
Ингибиторы ЦОГ-2 подавляют ЦОГ-2-зависимый синтез простациклина клетками сосудистого эндотелия, но не оказывают влияния на продукцию тромбо-цитарного тромбоксана. Это может приводить к нарушению баланса между синтезом "протромбогенных" (тромбоксан) и "антитромбогенных" (простоциклин) про-стагландинов в сторону преобладания первых, а, следовательно, увеличению риска тромбов.
При назначении селективных ингибиторов ЦОГ-2 нельзя превышать рекомендуемую суточную дозу и необходимо взвешено подходить к их назначению пациентам с повышенным риском тромбооб-разования.
Аллергические реакции. Крапивница, отек Квинке, анафилактический шок, синдром Лайелла и Стивенса-Джонсона. Кожные проявления чаще отмечаются при использовании пиразолонов и пирозоли-динов.
Бронхоспазм. Как правило, развивается у больных бронхиальной астмой и чаще при приеме аспирина.
ЛИТЕРАТУРА
1. Дидковский Н.А., Малашен-кова И.К., Тарасова А.Н.. Ацетилсалициловая кислота и синдром Рея// Русский медицинский журнал. - 2004. -Том 12, №4 (204). - С. 222-224.
2. Исаков В. А. Гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов: патогенез, лечение и профилактика// Клиническая фармакология и терапия. - 2005. - №2. -С. 34-38.
3. Клинические рекомендации. Ревматология// Под ред. Е.Л. Насонова. -М.: ГЭОТАР - Медиа, 2005. - 288 с.
4. Насонов Е. Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: терапевтические перспективы// Русский медицинский журнал. - 2002. - Т. 10, № 4(148). - С. 206-212.
5. Насонов Е. Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов и ингибиторов циклооксигена-зы-2 в начале ХХ1 века.// Русский медицинский журнал.- Том 11, №7 (179). -2003г. - С. 375-378.
6. Насонов Е. Л. Нестероидные противовоспалительные средства. (Перспективы применения в медицине). - М., 2000 - 143 с.
7. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: Рук. для практикующих врачей /В.А.Насонова, Е.Л. Насонова, Р. Т. Алекперов, Л.И. Алексеева и др. - М.: Литтерра, 2003. - С.22-33.
8. Страчунский Л.С., Козлов С. Н. Нестероидные противовоспалительные средства. - Смоленск. - 1997. - 70 с.
9. Чичасова Н.В. Симптоматическая терапия заболеваний суставов - новые возможности эффективного и безопасного лечения с применением раптена рапида// Фарматека. - 2004. №2 (81). - С. 48-51.
