CC BY
29
КОМОРБИДНОСТЬ И ПОЛИМОРБИДНОСТЬ У ВЗРОСЛЫХ И ДЕТЕЙ В СВЕТЕ ПРОБЛЕМЫ НПВП-ГАСТРОПАТИИ
Сереброва С. Ю. Прокофьев А. Б. Журавлева М. В. Сичинава И. В. 2, Смолярчук Е. А. 2, Галстян Л. Р. 2, Кургузова Д. О. 2, Панкратова Н. А. 3
1 ФГБУ Научный центр экспертизы средств медицинского применения МЗ РФ
2 ГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова
3 ГБУЗ Детская городская поликлиника № 122 ВАО г. Москвы
COMORBIDITY AND POLYMORBIDITY IN ADULTS AND CHILDREN IN THE LIGHT OF THE PROBLEM OF NSAID-GASTROPATHY
Serebrova YU. S. 12, Prokofiev A. B. 12, Zhuravleva M. V. 12, Sichinava I. B. 2, Smolyarchuk E. A. 2, Galstyan P. L. 2, Kurguzova D. O. 2, Pankratov A. N.
1 FSBI Scientific Centre for Expertise of Medical Application Products, Petrovsky Blvd, Moscow, Russia
2 The First Moscow State Medical University, named after IM Sechenov (The first MSMU, named after I. M. Sechenov) Moscow, Russia
3 The Municipal Childrens' polyclinic № 122, Moscow, Russia
юеРРьеебГ;ГСветлана Резюме:
8егеЬгоуа 8уе11апа Уи.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся кчислу наиболее востребованных лекарственных средств. В статье приводится обзор данных по механизму действия, эффективности, безопасности, основным лекарственным взаимодействиям НПВП при коморбидных состояниях в разных возрастных группах, а также меры профилактики НПВП-гастропатии, которая может возникать даже на фоне применения небольших доз НПВП. Показаны имеющиеся рекомендации по выбору НПВП и комплексной терапии с включением препаратов данной фармакологической группы с учетом индивидуальных особенностей пациента, фармакологических свойств лекарственных препаратов, клинической картины заболевания, наличия факторов риска развития нежелательных реакций и межлекарственных взаимодействий.
Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные препараты, НПВП, механизм действия, эффективность, классификация, безопасность лекарственных средств, взаимодействие лекарственных средств, коморбидная патология удетей и взрослых.
Summary:
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are among the most demanded drugs. Paper presents the data review on the drug activity mechanisms, effectiveness, safety, and major drug interactions of NSAIDs at co-morbid conditions in different age groups, as well as measures of prevention of NSAID-gastropathy, which can occur even against the use of small doses of NSAIDs. The existing recommendations on the selection of NSAIDs and the complex therapy with drugs of this pharmacological group are shown in considering the individual characteristics of the patient, the pharmacological properties of drugs, the clinical picture of the disease, the presence of risk factors for adverse reactions and drug interactions.
Keywords: non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs, the mechanism of action, efficacy, classification, drug safety, drug interactions, comorbid pathology in children and adults.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — самая востребованная в клинической практике фармакологическая группа. В Великобритании, например, ежегодно регистрируется более 24 млн. назначений НПВП. Около 70% лиц старше 65 лет в США принимают НПВП хотя бы 1 раз в неделю, 34% — ежедневно. Объем продаж указанных лекарственных средств в США достигает 6 млрд. долларов в год [1]. Рынок НПВП в нашей стране можно охарактеризовать как «стихийный» в связи в основном с безрецептурными закупками
препаратов пациентами, поэтому оценить масштабы использования препаратов этой группы в Российской Федерации затруднительно.
Широкое применение НПВП объясняется их комплексной активностью. Еще в начале 1970-х гг. Дж. Р. Вэйн с коллегами показал, что болеутоляющее, жаропонижающее и противовоспалительное действия ацетилсалициловой кислоты обусловлены подавлением ею синтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты за счет блокады цикло-оксигеназы (ЦОГ) [2]. Ацетилсалициловую кислоту
сейчас используют и в антиагрегантной терапии, так как она, ингибируя ЦОГ тромбоцитов и эндотелия сосудов, подавляет образование тромбоксана А2 (индуктора агрегации тромбоцитов и вазоконстрик-ции), простациклина (дезагрегант и вазодилата-тор), снижает образование тромбина, фибрина (в т. ч. за счет связывания лизина в молекулах фибриногена), активирует фибринолиз.
Были обнаружены три типа ЦОГ: ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3 [3]. ЦОГ-1 постоянно функционирует в тканях и органах, участвует в регуляции физиологических процессов. Экспрессия ЦОГ-2, уровень активности которой в норме низкий, индуцируется цитокинами при повреждении или воспалении тканей; с ее активностью связывают синтез фло-гогенных ПГ. Открытие ЦОГ-1 и ЦОГ-2 позволило объяснить причины эффективности и токсичности «стандартных», неселективных НПВП (нНПВП), а также стало поводом для разработки «новых» НПВП, так называемых ингибиторов (селективных или специфических сНПВП) ЦОГ-2. ЦОГ-3 обнаружена преимущественно в клетках коры головного мозга, способностями ее блокировать обладают ацетаминофен и метамизол натрия.
Сейчас наиболее часто ненаркотические анальгетики классифицируют не по химической структуре, а по фармакологическим (ЦОГ — зависимым) механизмам действия. К селективным ингибиторам ЦОГ-1 относится ацетилсалициловая кислота в низких дозах (0,1-0,2 в сутки). Неселективными ингибиторами ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (нНПВП) считаются ацетилсалициловая кислота в высоких дозах (1,0-3,0 в сутки и более), фенилбутазон, ибупрофен, кетопро-фен, напроксен, нифлумовая кислота, пироксикам, лорноксикам, диклофенак, ацеклофенак, этодолак, индометацин, сулиндак и т. д. Представителями селективных ингибиторов ЦОГ-2 (сНПВП) являются мелоксикам, нимесулид, набуметон, а высокоселективных — целекоксиб, эторикоксиб. К ингибиторам ЦОГ-3 относятся ацетаминофен, метамизол натрия.
Наиболее часто НПВП используют для ургент-ного обезболивания (при головной, зубной боли, люмбаго, ишиалгии, оссалгии, невралгии, миалгии, артралгии), а также при «простудных» заболеваниях и гриппе. Показанием для длительного их применения являются воспалительные и дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата, такие как ревматоидный, псориатический, ювенильный хронический артрит, анкилозирующий спондилит,
остеоартроз, подагрический артрит, бурсит, тендо-вагинит. НПВП используются при болевой синдроме в онкологии и травматологии, стабильных формах ишемической болезни сердца. Перспективным считается применение НПВП для профилактики колоректального рака и рака пищевода, ассоциируемого с воздействием различных химических веществ [4, 5].
Как известно, применение ацетилсалициловой кислоты сопряжено с серьезными нежелательными побочными реакциями (НПР), ограничивающими ее применение до 15 лет (внутренние кровотечения, синдром Рея и т. д.). Существует настороженность в отношении нимесулида в связи с его вероятной ге-патотоксичностью. Метамизол натрия, популярный в Российской Федерации, но запрещенный во многих странах, может вызывать агранулоцитоз. Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) официально признает только ибупрофен и парацетамол полностью отвечающими критериям безопасности и эффективности в педиатрической практике [6]. Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) лишь ибупрофен был одобрен без особых отметок для применения в педиатрии. Не установлена безопасность и эффективность напроксена у детей до двух лет. Индометацин не рекомендован детей до 14 лет, за исключением случаев, когда польза от применения препарата превышает риск; имеются особые кардиологические показания для его использования у детей (открытый артериальный проток). Кеторолак может водиться однократно для купирования болевого синдрома.
Результаты нескольких клинических исследования по оценке эффективности и безопасности селективных ингибиторов ЦОГ-2 при различных заболеваниях у детей пока не позволили однозначно оценивать пользу и риски применения этих препаратов, и включить их в педиатрические рекомендации. Вероятно, сНПВП будут применяться в детской онкологии, т. к. у детей с опухолями мозга найдена повышенная экспрессия ЦОГ-2 [7].
Применение как селективных, так и неселективных НПВП сопровождается риском развития НПР, межлекарственных взаимодействий (МВ), и этот риск повышается при наличии у пациентов ряда генетических (полиморфизм генов энзимов, участвующих в транспорте и биотрансформации лекарственных средств), физиологических и нозологических особенностей.
НПВП-гастропатия
Токсичность НПВП чаще проявляется в отношении слизистых оболочек пищеварительного тракта и встречается в 10-50% случаев. Как известно, нНПВП блокируют синтез защитных ПГ, делая уязвимым эпителий перед такими факторами агрессии, как соляная кислота, пепсин и др., а ингибиторная активность нНПВП в отношении ЦОГ-1 тромбоцитов ведет к нарушению их функциональной активности, что увеличивает риск желудочно-кишечных кровотечений. Ингибиторы ЦОГ — 2, не уступающие по эффективности нНПВП, реже вызывают тяжелые гастроэнтерологические НПР.
нНПВП — слабые кислоты, обладающие прямым раздражающим действием на эпителий, снижают кровоток, уменьшают образование слизи и бикарбонатов, стимулируют секрецию соляной кислоты, продукцию пепсиногена, апоптоз, десквамацию эпителия, изменяют моторику, повышают образование свободных радикалов, фактора некроза опухолей, увеличивают хемотаксис нейтрофилов [1].
НПВП-гастропатия, — наиболее частая НПР нНПВП. Эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки развиваются у 50% больных, принимающих нНПВП, гастродуоденальные язвы — у 25%. У большинства
Рис. 1
Селективность НПВП по отношению ингибируемых ЦОГ-1 к ЦОГ-2 [9, 10].
больных НПВП-гастропатия появляется в течение первых 3 месяцев от начала приема препаратов. НП-ВП-индуцированные язвы могут не сопровождаться выраженными гастралгиями и диспепсическими явлениями, а в ряде случаев протекает бессимптомно [8]. Язвы двенадцатиперстной кишки у больных с НПВП-гастропатией встречаются в 1,5-2,0 раза чаще, чем язвы желудка, а сочетанные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки встречаются в 5% случаев.
При продолжении приема НПВП язвы и эрозии склонны к рецидивированию в 40% случаев в течение года [8]. Опасность желудочно-кишечных кровотечений у больных, принимающих НПВП, возрастает в 3-5 раз, прободений язв — в 6 раз, риск смерти от осложнений в 8 раз. С1997 по 2008 г. смертность от кровотечений и перфораций при язвенной болезни снизилась с 11,6 до 7,4%, но у больных, получавших в сочетании с другими НПВП ацетилсалициловую кислоту, она выросла с 14,7 до 20,9% [1].
Факторами риска развития НПВП-гастропати-тии являются: 1) пожилой возраст; 2) сопутствующие заболевания (язвенная болезнь, гастроэзофа-геальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), стриктуры пищевода, системная склеродермия, цирроз печени, заболевания сердечно-сосудистой системы, почек);
3) желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе;
4) прием натощак, высокая доза НПВП и продолжительное применение (наибольший риск возникновения НПВП-гастропатии отмечается с 30-го
по 50-й день приема препаратов, но при назначении индометацина максимальный риск смещается к 7-14-му дню); 5) вредные привычки (курение, злоупотребление алкоголем); 6) инфекция Helicobacter pylori (согласно рекомендациям последнего согласительного совещания «Маастрихт-4», (Флоренция, 2010), инфекция H. pylori рассматривается как независимый фактор риска развития гастро-дуоденальных язв и их осложнений при приеме НПВП); 7) МНН назначаемого НПВП (при курсовом применении наиболее опасен в плане развития желудочно-кишечных кровотечений кеторолак; чем выше соотношение ингибирующего воздействия на ЦОГ-2 по отношению к ЦОГ-1, тем выше риск НПВП-гастропатии (рис. 1)); 8) совместное применение с некоторыми препаратами (варфа-рин, глюкокортикостероиды, алендронат, хлорид калия и т. д.); 9) совместное применение двух и более НПВП. Комбинация НПВП (как нНПВП, так и сНПВП) и аспирина — один из наиболее важных факторов риска гастропатии (НПВП блокируют ЦОГ-2-зависимый синтез аспирин-индуцирован-ного «цитопротективного» липоксина, что приводит к усилению повреждения эпителия); наименее опасная комбинация, с точки зрения НПВП-гастро-патии, — целекоксиб и ацетилсалициловая кислота в низких дозах [1, 8].
«Коксибы» (сНПВП) целекоксиб и эторикоксиб считаются сравнительно безопасными в отношении риска развития НПВП-гастропатии, а рофе-коксиб был отозван из-за повышения частоты развития инфаркта миокарда. Сейчас признано нежелательным назначение коксибов пожилым больным с высоким риском развития кардиовас-кулярных осложнений [1].
Риск развития НПВП-гастропатитии оценивается как низкий (отсутствие факторов риска), средний (1-2 фактора риска), высокий (более двух факторов риска или одновременный прием с аспирином, антикоагулянтами, кортикостероидами), очень высокий (множественные факторы риска или отягощенный анамнез язвенных поражений) [11].
В отличие от взрослых, желудочно-кишечные НПР, особенно язвы желудка, являются нечастыми удетей [7].
Прочие НПР, связанные с применением НПВП
нНПВП могут повреждать эпителий тонкого кишечника, тем самым повышая его проницаемость и бактериальное обсеменение. НПВП-энтеропатия может дебютировать кровотечением, перфорацией или кишечной непроходимостью, но чаще клиническая картина ограничивается железоде-фицитной анемией и гипоальбуминемией. На фоне лечения нНПВП могут возникать толстокишечные НПР (эрозии, язвы, стриктуры, перфорация), обостряться воспалительные заболевания кишечника, осложняться течение дивертикулеза [8]. По мнению ряда авторов, нНПВП увеличивают риск развития ГЭРБ [12]. Но более частой патологией ЖКТ, связанной с применением нНПВП, является НПВП-ассоциированная диспепсия (рассматривают отдельно от НПВП-гастропатии),
она возникает у 20-30% больных, значительно снижает качество жизни, а также приводит к снижению комплаентности.
Таким образом, гастроэнтерологические НПР НПВП условно подразделяются на диспепсию, ассоциированную с приемом НПВП, НПВП-ассоцииро-ванное поражение пищевода, НПВП-гастропатию, НПВП-энтеропатию. Основное внимание уделяется НПВП-гастропатии как патологии, ассоциированной с наиболее опасными осложнениями.
Среди прочих распространенных НПР НПВС отмечают гепатотоксичность, нефротоксичность, редко возникающие анемию, лейкопению, аграну-лоцитоз, головную боль, спутанность сознания, галлюцинации, депрессию, тремор, шум в ушах, головокружение, токсическую амблиопию.
Значение НПВП-гастропатии составляющей ко- и полиморбидности
Гастропатия как следствие терапии НПВП не является самостоятельным заболеванием, а наличие нескольких патологий, особенно у пожилых, представляет собой проблему в плане выбора комплексного лечения, оценки его перспектив и рисков. Подобный анализ затруднен вероятным сходством клинических признаков ятрогенного воздействия и существующего у больного заболевания, возможным участием одних и тех же патогенетических механизмов в развитии нескольких заболеваний, а также по-прежнему недостаточными знаниями об этих механизмах. Наибольшую трудность в диагностике создает атипичное течение заболевания у пациентов пожилого возраста, что часто ведет к назначению неадекватной терапии.
В современной литературе для констатации наличия более одного заболевания у пациента используются термины полиморбидность (мульти-морбидность) и коморбидность. Одновременное избыточное назначение нескольких лекарственных препаратов называется полипрагмазией, она увеличивает количество МВ и частоту НПР большинства взаимодействующих препаратов [13]. Частой причиной полипрагмазии является самолечение, но встречаются и врачебные ошибки при выборе фармакотерапии для лиц пожилого и старческого возраста: дублирование назначений врачами разных специальностей, назначение препаратов без учета индивидуальных и возрастных особенностей фар-макокинетики и фармакодинамики, игнорирование возможных МВ и взаимодействий препаратов с пищевыми компонентами [14].
Полиморбидность — наличие у индивидуума нескольких синхронно протекающих заболеваний. Мнение специалистов различаются по поводу того, должны ли эти заболевания быть связанными между собой едиными патогенетическими механизмами. Для случаев, когда такая связь отсутствует, иногда используется термин «Мультиморбидность».
Для количественной оценки полиморбидности используется ряд оценочных систем, таких как шкала Cumulative illness rating scale (CIRS), индексы Kaplan — Feinstein, Charlson, «Индекс сосуществующих болезней» (Index of co-existent disease — ICED), Geriatric index of comorbidity (GIC), Functional comorbidity index (FCI), Total illness burden index (TIBI) и т. д. Каждая оценочная система имеет свои недостатки и мало определяет место НПВС-гастропатии в общей клинической картине у пациента. Так, шкала расчета индекса Charlson не включает дегенеративные заболевания позвоночника и суставов, посттравматические состояния (показания для назначения НПВС), а также собственно НПВС-гастропатию. Системы оценки полиморбидности не характеризуют наличие нескольких заболеваний у детей, так как считается, что манифестация болезней, формирующих полиморбидность, и их хронизация наблюдаются в молодом (30-45 лет) и среднем (46-60 лет) возрасте, а результат их суммарного накопления проявляется в пожилом (61-75 лет) возрасте [15].
Из понятия полиморбидность выделяют термин коморбидность, что подразумевает множественные
заболевания, связанные доказанным единым патогенетическим механизмом. Коморбидность разделяют на причинную, осложненную, ятрогенную и неу-точненную. НПВС-гастропатию можно рассматривать как ятрогенное коморбидное состояние [16, 17].
С чем может сочетаться в рамках полиморбидности или коморбидности НПВП-гастропатия? Что касается пациентов широкого возрастного диапазона, речь идет, прежде всего, о проявлениях гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности (РГ) к НПВП могут вызываться аллергическими реакциями или биохимическими процессами (неаллергическая гиперчувствительность и перекрестная непереносимость (cross-intolerance)) как у взрослых, так и у детей. РГ к НПВП имеют более разнообразные патогенетические механизмы, чем, например, к бета-лактамным антибиотикам, РГ к которым обусловлены специфическим IgE или Т-клеточным ответом. Кожная сыпь, например, в ответ на применение НПВП может быть IgE-за-висимой, обусловленной с Т-клеточным ответом или быть следствием перекрестной непереносимости. Ацетаминофен повышает риск развития бронхиальной астмы как у взрослых, так и у детей за счет стимуляции оксидативного стресса на фоне дефицита глутатиона в легких и усиления ответа Т-хелперов 2-го типа, приводящего к увеличению продукции цитокинов [18].
По данным Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI), гиперчувствительность к НПВП индуцируется, в основном, реакциями перекрестной непереносимости (РПН) и классифицируется как:
1. Респираторное заболевание, обостряющиеся при применении НПВП (NSAIDs-exacerbated respiratory disease; NERD), проявляющееся обострением астмы / риносинусита / полипоза носа при приеме НПВП (ранее «аспириновая астма» или «ас-пириновая триада»).
2. Кожное заболевание, обостряющееся при применении НПВП (NSAIDs-exacerbated cutaneous disease; NECD), проявляющееся у пациентов с хронической спонтанной крапивницей обострением, связанным с применением НПВП.
3. НПВС-индуцированный ангионевротический отек, ассоциированный с крапивницей (NSAIDs-induced urticaria/angioedema; NIUA).
РПН ранее были известны как идиосинкразия или псевдоаллергия (термин перекрестная реактивность (кросс-реактивность), не вполне приемлем с точки зрения номенклатуры реакций гиперчувствительности). РПН могут быть вызваны как нН-ПВП, так и селективными игибиторами ЦОГ-2 [19]. Известно, что непереносимость ацетилсалициловой кислоты у пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом достигает 6,18%, а с полипами носа — 14,68%. Угрожающий жизни бронхоспазм при приеме ацетилсалициловой кислоты развивается у 10% больных бронхиальной астмой, особенно в возрасте старше 10 лет [18].
Для пациентов старших возрастных групп актуально сочетание НПВП-гастропатии и заболеваний
Таблица 1
Назначение НПВП пациентам с гастроинтестинальны-ми и кардиоваскулярными факторами риска [11]
Факторы Низкий гастроинтестинальный риска риск
Средний гастроинтестинальный риск
Высокий гастроинтестинальный риск
Низкий кар-диоваскуляр-ный риск
Ибупрофен или другие НПВП с низким риском гастроинте-стинальных нежелательных побочных реакций
1. НПВП с низким риском га-строинтестинальных нежелательных побочных реакций + НПВП
2. НПВП с низким риском га-строинтестинальных нежелательных побочных реакций (II линия) 3. Целекосиб (наиболее дорогостоящий вариант)
1. Исключить НПВП,
если возможно
2. Целекоксиб + ИПП
Высокий кардиоваску-лярый риск
напроксен
1. Напроксен + ИПП 2. Напроксен + блокаторы Н2-ги-стаминовых рецепторов
Исключить НПВС
сердечно-сосудистой системы, а применение НПВП ассоциировано не только с риском НПВП-гастро-патии, но и кардиоваскулярных катастроф. Кардиологические НПР характерны в той или иной степени для всех нНПВС (кроме ацетилсалициловой кислоты) и сНПВП. Для пациентов, имеющих риски разной степени со стороны ЖКТ и кардио-васкулярной системы сделаны попытки создания рекомендаций по применению НПВП. Наименьший риск кардиоваскулярных НПР вызывает напроксен [11]. По данным метаанализа 59 клинических исследований, риск кардиоваскулярных катастроф при применении целекоксиба ниже, чем индометацина и диклофенака, а максимальный риск возникает при применении рофекоксиба, мелоксикама, этодолака, эторикоксиба [20].
Высокий риск здесь определяется совместным применением НПВП с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты с целью профилактики кар-дио-васкулярных осложнений
О кардиоваскулярных НПР у детей известно мало. Проведенный недавно в США и Канаде опрос специалистов показал, что сердечно-сосудистые НПР (острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, внезапная смерть) на фоне применения НПВП возникали только у детей с тяжелой сопутствующей патологией. Полученные данные не позволили сделать вывод о причинно-следственной связи между приемом НПВП и кардиоваскулярными катастрофами, а также определить преимущества с этой точки зрения нНПВП или сНПВП [7].
Все НПВП («стандартные» и ингибиторы ЦОГ-2) потенциально нефротоксичны из-за блокады
синтеза ПГ, отвечающих за перфузию почек. Риск НПВП высок при заболеваниях почек, снижении объема циркулирующей крови (дегидратация), застойной сердечной недостаточности, особенно у пожилых пациентов. После отмены НПВП функции почек как правило восстанавливаются до исходного уровня [11].
Гепатотоксичность НПВП обычно проявляется бессимптомным повышением активности печеночных ферментов. Более пристальное внимание данной НПР следует уделять при наличии у пациента заболеваний печени. Наиболее токсичным среди НПВП является ацетаминофен, 5-10% которого под влиянием СУР2Е1 и СУР3А4 превращается в Ы-ацетил-р-бензохинонимин, обезвреживаемый глутатионом и выводящийся с мочой или желчью. При одновременном применении с препаратами-индукторами СУР2Е1 (фенобарбитал, фенитоин, ри-фампицин, изониазид), алкоголем, при недостаточном питании, дефиците белков в диете (снижается образование глутатиона), ожирении, неконтролируемом сахаром диабете, высокой температуре тела и у детей младшего возраста количество названного токсичного деривата значительно возрастает [18].
Ревматологические заболевания — частая причина длительного применения НПВП, НПВП-гастро-патии и других НПР [21]. При хронических юве-нильных артритах НПВП-гастропатия усугубляется генерализованным васкулитом; эрозии и язвы чаще возникают в луковице двенадцатиперстной кишки; диспепсия и гастралгия выражены интенсивные, даже при отсутствии эрозий, язв и значительного воспаления [22].
Риски межлекарственных взаимодействий НПВП при ко- и полиморбидности
Справочные данные по МВ препаратов общедоступны. При ко- и полиморбидности риск и спектр взаимодействий увеличивается, в том числе, за счет нозологически обусловленных и фармакогенетиче-ски модулированных изменений фармакокинетики и фармакодинамики. И в первую очередь на частоту МВ влияет количество одновременно назначаемых препаратов, а оно закономерно увеличивается с возрастом. Известно, что одновременный прием 3 препаратов приводит к клинически значимым МВ у 6% больных, прием 5 препаратов увеличивает частоту МВ до 50%, а 10 — повышает риск до 100% [23].
Возрастные изменения фармакокинетических параметров большинства лекарственных препаратов также могут вносить коррекции в ожидаемый профиль МВ [24]. Основные МВ НПВП представлены в таблице 2.
В связи с тем, что изменения фармакокинетики нескольких назначаемых одновременно препаратов у пожилых пациентов делают их МВ непредсказуемыми, предпринимаются попытки систематизировать накопленные знания в гериатрических ограничительных рекомендациях по комплексной фармакотерапии. Так, нежелательные для пожилых
Группа лекарственных средств Результат взаимодействия Рекомендация
бета-адреноблокаторы Снижение антигипертензивного эффекта Контролировать АД, не назначать индометацин
Снижение натрийуретического Контролировать АД, может пона-
Диуретики (тиазидные и петлевые) и антигипертензивного эффекта добиться коррекция дозы диуре-
диуретиков тиков
Ингибиторы АПФ Снижение антигипертензивного эффекта, повышение риска нефро-токсичности и гиперкалиемии Использовать другие классы гипотензивных средств, при применении контролировать АД, функцию
почек, уровень калия
Калийсберегающие диуретики Снижение функции почек Контролировать функцию почек, уровень калия
Непрямые антикоагулянты Повышение риска кровотечения из ЖКТ Динамическое наблюдение
Фторхинолоны Повышение риска судорог Контролировать побочные эффекты
Другие НПВП (включая малые Повышение риска кровотечения То же
дозы аспирина) из ЖКТ
Гидралазин Снижение антигипертензивного эффекта Контролировать АД
Метотрексат Снижение выделения метотрексата почками Избегать комбинации с НПВП, особенно при использовании больших доз препарата
Повышение уровня диклофенака Контролировать функцию почек;
Циклоспорин в сыворотке крови, потенцирова- назначать минимально возможную
ние нарушения функции почек дозу диклофенака
Периферические вазодилататоры Снижение гипотензивного эффекта Увеличить дозу гипотензивных препаратов
Таблица 2
Основные межлекарственные взаимодействия НПВП [25]
пациентов лекарственные комбинации вошли в созданные и актуализируемые группой европейских экспертов Критерии потенциально не рекомендуемых пациентам пожилого и старческого возраста препаратов «STOPP/START» (последний пересмотр в 2015 году). Было сформировано 80 STOPP критериев (потенциально нерекомендуемых лекарственных препаратов пациентам пожилого и старческого возраста; клинических ситуаций у пациентов пожилого и старческого возраста, при которых риск от применения лекарственного препарата значимо и достоверно превышает пользу) и 34 START критерия (доказано ассоциированных с пользой для пациентов пожилого и старческого возраста).
Среди индикаторов, имеющих отношение к МВ НПВП, имеются STOPP — критерии: 1) НПВП с варфарином (риск желудочно-кишечного кровотечения), НПВП совместно с кортикостерои-дами или антиагрегантами без сопутствующей профилактики ИПП (риск образования язв ЖКТ); 2) ацетилсалициловая кислота совместно с клопи-догрелом для вторичной профилактики инсульта (кроме случаев, когда у пациента в последние 12 месяцев был установлен коронарный стент), при сопутствующем остром коронарном синдроме или если у пациента имеется значительный стеноз сонной артерии (нет доказательств дополнительной пользы в сравнении с монотерапией
клопидогрелом); 3) ацетилсалициловая кислота в комбинации с антагонистом витамина К, прямым ингибитором тромбина или ингибитором фактора Ха у пациентов с хронической фибрилляцией предсердий без четких показаний к назначению ацетилсалициловой кислоты (нет дополнительной пользы от назначения этого препарата); 4) антиагрегантная терапия в комбинации с антагонистом витамина К, прямым ингибитором тромбина или ингибитором фактора Ха у пациентов со стабильной стенокари-ей, заболеванием церебральных и периферических артерий без четких показаний к назначению ан-тикоагулянтной терапии (нет добавочной пользы от назначения двойной терапии; риск желудочно-кишечного кровотечения); 5) ингибиторы селективного обратного захвата серотонина с крупным кровотечением нетравматического генеза в анамнезе в комбинации с другими препаратами, которые могут способствовать образованию язв желудка, например, НПВП (повышенный риск крупного кровотечения); 6) назначение двух лекарственных препаратов одного класса (приведенный здесь перечень препаратов включает НПВП) [25]. Для клинической практики среди иных возрастных категорий подобные критерии пока не сформированы. Для больных всех возрастов следует учитывать данные по лекарственным взаимодействиям, приведенные в таблице 2.
Общие рекомендации по мерам профилактики
НПВП-гастропатии и коррекции фармакотерапии
при коморбидности, полиморбидности и полипрагмазии
Согласно Клиническим рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению эрозивно-язвенных
поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами (2014), алгоритм профилактики
НПВП-ассоциированной гастропатии зависит от риска возникновения эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, получающих НПВП.
При низком риске следует назначать наименее ульцерогенных нНПВП, по возможности, в минимально эффективной суточной дозе. При среднем риске дополнительно добавляют антисекреторные препараты или мизопростол, либо прибегают к назначению селективных ингибиторов ЦОГ-2. Если выбран мизопростол, его дозу целесообразно снизить до 600 мкг в сутки для уменьшения риска диареи. Препаратами выбора являются ИПП. При высоком риске развития НПВП-гастропатии назначают ингибиторы ЦОГ-2 в комбинации с ИПП или мизопростолом. При очень высоком риске следует избегать назначения НПВП или применять селективные ингибиторы ЦОГ-2 в комбинации с ИПП и/ или мизопростолом.
Во всех случаях перед назначением НПВП проводится обследование больных на наличие инфекции H. pylori, и при ее обнаружении проводится эради-кационная терапия [1]. В схемах терапии с кларит-ромицином следует учитывать, что этот препарат удлиняет интервал QT на ЭКГ, поэтому следует отменять другие препараты, пролонгирующие QT (макролиды, фторхинолоны, противогрибковые препараты, блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов, прокинетики, антиаритмики 1А, 1С и 3 классов.
Пока нет единой универсальной системы принятия решений относительно фармакотерапии при полипрагмазии, ко- и полиморбидности в условиях риска НПВП-гастропатии или при ее наличии приходится учитывать разрозненные рекомендации, сфорулированные для избранных областей применения НПВП. Почечная недостаточность является противопоказанием к назначению кеторолака. Больным с клиренсом креатинина <30 мл / мин. не рекомендуются ибупрофен, напроксен, пироксикам, индо-метацин, этодолак, сулиндак и диклофенак; с клиренсом креатинина <15 мл / мин. не рекомендуется мелоксикам. Польза и риск применения целекоксиба не изучены у больных с почечной недостаточностью. Рекомендуемая начальная суточная доза набуметона у пациентов с клиренсом креатинина 31-49 мл / мин. составляет 1500 мг; для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл / мин. рекомендованная начальная суточная доза 1000 мг [11].
Согласно Критериев Бирса Американской ге-ронтологической ассоциации, в список «Потенциально не рекомендуемые лекарственные препараты, применения которых следует избегать у пожилых людей» внесены: аспирин для первичной сердечнососудистой профилактики (недостаточно доказательств превышения пользы над риском у пациентов 80 лет и старше); ацетилсалициловая кислота в дозе более 325 мг/сутки; диклофенак; этодолак; ибупрофен; кетопрофен; мелоксикам; напроксен; пироксикам; индометацин (самый опасный у пожилых); ке-торолак. В раздел «Потенциально нерекомендуемые лекарственные препараты, применения которых следует избегать у пожилых людей при определенных заболеваниях и состояниях» внесены следующие указания: применение НПВП не рекомендовано при хронической сердечной недостаточности (вызывают
задержку жидкости), при хронической болезни почек III-IV стадий; при язвенной болезни в анамнезе не рекомендовано применение ацетилсалициловой кислоты в дозе более 325 мг/сутки и нНПВП.
В перечне STOPP/START содержатся STOPP критерии: 1) НПВП при язвенной болезни или желудочно-кишечном кровотечении в анамнезе, за исключением случаев, когда нестероидный противовоспалительный препарат назначается совместно сблокатором Н2-гистаминовых рецепторов, ИПП или мизопростолом (риск рецидива язвы); 2) НПВП при артериальной гипертензии средней степени тяжести и выше (средняя степень тяжести: 160/100 мм рт. ст. — 179/109 мм рт. ст.; тяжелая степень: выше 180/110 мм рт. ст.) (риск усиления артериальной гипертензии); 3) НПВП при сердечной недостаточности (риск обострения сердечной недостаточности); 4) НПВП при хронической почечной недостаточности со скоростью клубочко-вой фильтрации 20-50 мл/мин. (риск ухудшения функции почек); 5) длительный прием НПВП (более 3-х месяцев) для облегчения умеренной суставной боли при остеоартрите; 6) длительный прием НПВП или колхицина для хронического лечения подагры, кроме тех случаев, когда имеются противопоказания к назначению аллопуринола; 7) ЦОГ-2 селективные НПВП при сопутствующем сердечно-сосудистом заболевании (риск инфаркта миокарда и инсульта); 8) аспирин, клопидогрель, дипиридамол, антагонисты витамина К, прямые ингибиторы тромбина и ингибиторы фактора Ха при значительном риске кровотечения; 9) аспирин, клопидогрель, дипиридамол, антагонисты витамина К, прямые ингибиторы тромбина и ингибиторы фактора Ха с сопутствующим высоким риском кровотечения [26].
Количество сопутствующих заболеваний у детей, как правило, меньшее, чем у взрослых, также как и меньшее количество факторов риска развития НП-ВП-гастропатии, и редко возникает необходимость использования двух и более НПВП. При выборе НПВП в педиатрической практике учитывают возрастные ограничения по применению тех или иных препаратов, при ко- и полиморбидности следует учитывать сведения по МВ и рекомендации по назначению НПВП взрослым и пожилым пациентам.
Мы проанализировали истории болезни и амбулаторные карты пациентов, проходивших стационарное и амбулаторное лечение в медицинских учреждениях г. Москвы, с НПВП-гастропатией. Для анализа выбраны истории болезни и амбулаторные карты пациентов в возрастных диапазонах 5-15, 35-45, 65-75 лет. Результаты анализа представлены в таблице 3.
Таким образом, у пациентов с НПВП-гастропа-тией в возрасте 5-15 лет, по сравнению с пожилыми пациентами 65-75 лет, наблюдалась достоверно (р<0,05) меньшая частота одновременно назначаемых НПВП, меньшее количество вероятных МВ, сопутствующих заболеваний, факторов риска НПВП-гастропатии (основным фактором было длительное применение НПВП), язв в желудке, большая частота язв в двенадцатиперстной кишке. Названные признаки (кроме количества язв двенадцатиперстной кишки) встречались у больных 35-45 лет чаще, чем у пациентов 5-15 лет и реже, чем у 65-75 летних
Возрастная группа 5-15 лет 35-45 лет 65-75 лет
Количество пациентов 95 97 100
Средний возраст 9,0 ± 3,2 40,8 ± 3,2 70,9 ± 2,9
Количество заболеваний, включая НПВП-гастропатию 2,2 ± 0,5 2,9 ± 0,7 4,5 ± 1,1
Соотношение пациентов, применяющих нНПВП/сНПВП 95/0 97/2 100/0
Количество пациентов с ревматологическими заболеваниями 95 (100%) 93 (95,9%) 85 (85%)
Количество пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы 0 4 (4,1%) 78 (78%)
Количество пациентов с эрозиями в двенадцатиперстной кишке 67 (70,5%) 51 (52,6%) 7 (7%)
Количество пациентов с эрозиями в желудке 21 (22,1%) 36 (37,1%) 43 (43%)
Количество пациентов сязвами в двенадцатиперстной кишке 36 (37,9%) 41 (42,3%) 14 (14%)
Количество пациентов с язвами в желудке 2 (2,1%) 22 (22,7%) 58 (58%)
Количество пациентов, принимавших более одного НПВП 5 (5,3%) 3 (3,1%) 64 (64%)
Количество пациентов, принимавших НПВС и препараты, доказано вступающие с НПВП в лекарственные взаимодействия 2 (2,1%) 15 (15,5%) 82 (82%)
больных. Наибольшее количество язв двенадцатиперстной кишки было обнаружено у пациентов 35-45 лет. Гастропатия во всех трех группах развилась на фоне применения нНПВП.
В группе пациентов 65-75 лет было зарегистрировано частое назначение потенциально опасной комбинации — ацетилсалициловая кислота + ке-торолак (20%), часто назначались потенциально не рекомендуемые по критериям Бирса пациентам
старше 65 лет препараты: диклофенак (69%), кеторо-лак (26%). Наиболее часто назначаемыми потенциально не рекомендуемыми пациентам старше 65 лет ЛС по критериям STOPP/START являлись НПВП при артериальной гипертензии средней и тяжелой степени, при хронической сердечной недостаточности и при хронической почечной недостаточности (81%).
Таблица 3
Клинико-демографическая характеристика пациентов с НПВП-гастропатией
Лечение НПВП-гастропатии
Алгоритм лечения НПВП-гастропатии предполагает вначале решение вопроса о возможности отмены нНПВП или замены селективными ингибиторами ЦОГ-2. Если возможна замена на коксибы, на ее фоне
назначают ИПП в стандартных или (при осложненном течении эрозий и язв) двойных дозах. Н2-бло-каторы и мизопростол менее эффективны, чем ИПП (уровень доказательности 1А) [1, 28].
Заключение
НПВП-гастропатия, характеризующаяся значительной индивидуальной и возрастной вариабельностью изменений слизистых оболочек пищеварительного тракта и клинической картины, представляет собой
мультидисциплинарную проблему оценки и профилактики причинно-следственных и ятрогенных рисков при выборе фармакотерапии в условиях ко-морбидности, полиморбидности и полипрагмазии.
Литература
1. Ивашкин В. Т., Шептулин А. А., Маев И. В., Баранская Е. К. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2014. Т. 6. С. 89-94.
2. Laurence D. R., Bennett P. N. Clinical Pharmacology. 7th ed. Churcill Livingstone. 1992. Р. 386.
3. Guslandi M. Gastric toxicity of antiplatelet therapy with low-dose aspirin // Drugs. 1997. Vol. 53. P. 1-5.
4. Asano T. K., McLeod R. S.: Nonsteroidal antiinflammatory drugs and aspirin for the prevention of colorectal adenomas and cancer: a systematic review // Dis. Colon Rectum. 2004. Vol. 47. Р. 665-673.
5. Локшина Э. Э., Зайцева О. В., Кешишян Е. С. Выбор антипиретика в терапии острых респираторных заболеваний у детей // Педиатрия. Прилож. к Consilium Medicum. 2011. № 1. С. 3-6.
6. Студеникин В. М., Турсунхужаева С. Ш., Шел-ковский В. И. Ибупрофен и его применение в педиатрии и детской неврологии // Вопр. практ. педиатрии. 2010. Т. 5. № 5. С. 140-144.
7. Levy D. M., Imundo L. F. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs: A survey of practices and concerns of pediatric medical and surgical specialists and a summary of available safety data // Pediatric Rheumatology. 2010. Vol. 8. Р. 7.
8. Каратеев А. Е., Яхно Н. Н., Лазебник Л. Б., Кукушкин М. Л. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. — М.: ИМА-ПРЕСС, 2009. — 168 с.
9. Warner T. D., Giuliano F., Vojnovic I. Nonsteroid drug selectivities for cyclooxygenase-1 rather than cyclooxyge-nase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. Vol. 96. P. 7563-7568.
10. Селюк М. Н., Козачок Н. Н., Селюк О. В.. Новые грани классического нестероидного противовоспалительного средства диклофенак // Мистецтво лшування. Журнал сучасного лшаря. 2013. T8. № 104. С. 35-40.
11. Managing NSAID risks. Pharmacist's Letter/Prescriber's Letter. 2010. Vol. 26 (8). P. 26-28.
12. Ruszniewski P., Soufflet C., Barthelemy P. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use as a risk factor for gas-tro-oesophageal reflux disease: an observational study // Aliment Pharmacol Ther. 2008. Vol. 28 (9). P. 1134-1139.
13. Margo L., Moretti U., Leone R.. Epidemiology and characteristics of adverse drug reactions caused by drug-drug interactions // Exp Opin Drug Saf. 2012. Vol. 11 (1). P. 83-94.
14. Денисова Т. П., Малинова Л. И. Клиническая геронтология: Избранные лекции. — М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2008. — 256 с.
15. Звенигородская Л. А., Лазебник Л. Б., Тараченко Ю. В. Клинико-диагностические особенности заболеваний органов пищеварения у больных с сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2006. № 5. С. 139.
16. Kraemer H. C. Statistical issues in assessing comorbidity // Stat Med. 1995. Vol. 14. P. 721-723.
17. van den Akker M., Buntinx F., Roos S., Knottnerus J. A.. Comorbidity or multimorbidity: what's in a name? Areview ofthe literature // Eur J Gen Pract. 1996, Vol. 2 (2). P. 65-70.
18. Ушкалова E. А. О безопасности анальгетиков у детей // Врач. 2012. Т. 8. С. 32-36.
19. Blanca-LopezN., Cornejo-Garcia J. A., Plaza-Seron M. C., Dona I. Hypersensitivity to Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs in Children and Adolescents: Cross-Intolerance Reactions // J Investig Allergol Clin Immunol. 2015. Vol. 25 (4). P. 259-269.
20. Individual NSAIDs and Upper Gastrointestinal Complications. A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies (the SOS Project) // Drug Saf. 2012. Vol. 35 (12). P. 1127-1146.
21. Hauser R. A., Dolan E. E., Phillips H. J., Newlin A. C. et al. Ligament Injury and Healing: A Review of Current Clinical Diagnostics and Therapeutics // The Open Rehabilitation Journal. 2013. Vol. 6. P. 1-20.
22. Dowd J. E., Cimaz R., Fink C. W. Nonsteroidal antiinflammatory drug-indused gastroguodenal injury in children // Arthr. Rheum. 1995. Vol. 9, P. 1225-1231.
23. Лазебник Л. Б., Конев Ю. В., Дроздов В. Н. Полипраг-мазия: гериатрический аспект проблемы // Consilium Medicum. 2007. №. 12. С. 29-34.
24. Белоусов Ю. Б., Леонова М. В. Особенности применения лекарств в гериатрической практике // Фарматека. 2008. № 8. — С. 13-19.
25. Данилина К. С., Головина О. В., Сычев Д. А. Частота потенциально значимых межлекарственных взаимодействий у пожилых пациентов, находящихся на стационарном лечении в терапевтическом отделении // Клиническая геронтология. 2014. Т. 20. № 1-2. С. 14-17.
26. Сычев Д. А., Данилина К. С., Головина О. В. Частота назначения потенциально не рекомендованных препаратов (по критериям Бирса) пожилым пациентам, находящимся в терапевтических отделениях многопрофильного стационара // Терапевтический архив. 2015. Т. 87. № 1. С. 27-30.
27. Li X., Andersson T. B., Ahlstrom M., Weidolf L. Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantopra-zole, and rabeprazole on human cytochrome p450 activities // Drug Metab Dispos. 2004. Vol. 32 (8). P. 821-827.
28. Lancaster-Smith M. J., Jaderberg M. E., Jackson D. A. Ranitidine in the treatment of nonsteroidal anti-inflammatory drug associated gastric and duodenal ulcers // Gut. 1991. Vol. 32. P. 252-255.
