CC BY
195
001: 10.24411/2071-5315-2018-12021
Нестероидные противовоспалительные препараты при вертеброгенных болевых синдромах - что выбрать? Сравнительное исследование
Е.Ю. Плотникова, В.Н. Золотухина, С.П. Мерзляков, Л.Г. Вологжанина, М.А. Синьков
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) широко используются для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов и позвоночника. У этой группы пациентов часто применяются неселективные НПВП с максимальным обезболивающим эффектом в высоких дозах, длительно, что повышает риск развития осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. В статье приведены результаты собственного клинического исследования, в котором были проанализированы выраженность противоболевого эффекта, влияние на качество жизни и степень побочных явлений на фоне применения кетопрофена, диклофенака и декскетопрофена для лечения вертеброгенных болевых синдромов. При сопоставимом обезболивающем воздействии наименьшее количество побочных эффектов продемонстрировал декскетопрофен.
Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные препараты, вертеброгенные болевые синдромы, кетопро-фен, диклофенак, декскетопрофен, НПВП-гастропатии.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) обладают уникальным сочетанием свойств - аналь-гетических, противовоспалительных, жаропонижающих и дезагрегантных, что обусловливает их чрезвычайно широкое применение во всех областях медицины. Общеизвестно, что безопасных лекарств не существует, но НПВП занимают особое место как наиболее часто используемые и лидирующие по частоте побочных эффектов (группа А) средства. Боль в различных отделах опорно-двигательного аппарата (в спине, суставах, мышцах и т.д.) - распространенное явление. Согласно данным официальной
Екатерина Юрьевна Плотникова - докт. мед. наук, профессор кафедры подготовки врачей первичного звена здравоохранения, рук. курса клинической гастроэнтерологии ФГБОУ ВО "Кемеровский государственный медицинский университет" МЗ РФ. Валентина Николаевна Золотухина - канд. мед. наук, зав. дневным стационаром ГБУЗ КО "Кемеровская городская клиническая больница № 2". Сергей Павлович Мерзляков - зав. неврологическим отделением ГБУЗ "Городская клиническая больница № 2 им. Ф.Х. Граля", Пермь.
Людмила Георгиевна Вологжанина - канд. мед. наук, доцент кафедры факультетской терапии № 1 ФГБОУ Во "Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера" МЗ РФ.
Максим Алексеевич Синьков - канд. мед. наук, сердечно-сосудистый хирург ФГБНУ "Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний", Кемерово. Контактная информация: Плотникова Екатерина Юрьевна, [email protected]
статистики, почти каждый 7-й пациент обращается к врачу с жалобами на боли в суставах, позвоночнике, мышцах и связочном аппарате. Десятки миллионов человек в мире ежедневно принимают НПВП, причем в 2/3 случаев - без врачебного назначения и контроля. Сообщается о ежегодном увеличении числа госпитализаций и смертей, связанных с осложнениями терапии НПВП, возрастают экономические затраты на их лечение. Так, до 60% лиц, госпитализированных с желудочными кровотечениями, указывают на предшествующий прием НПВП. Гастропатия, возникшая вследствие приема НПВП, признана основной причиной смерти от кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): только в США регистрируется более 100 000 госпитализаций в год и более 10 000 смертей в год [1]. У пожилых пациентов язвенные НПВП-осложнения развиваются чаще, а также отмечается большая склонность к кровотечениям или перфорации. Объяснением этому служат такие факторы, как возрастное истончение подслизис-тых тканей желудка, атеросклероз и нарушенные репара-тивные механизмы [2].
Медико-социальная значимость проблемы так высока, что ревматологи часто называют НПВП-гастропатию "второй ревматической болезнью". В 2000 г. в Женеве была проведена Всемирная декада костно-суставных заболеваний (The Bone and Joint Decade 2000-2010), организованная усилиями врачей, пациентов, государственных и общественных деятелей и призванная привлечь внимание общественности к этой проблеме [3]. В Токийском манифе-
Клинический опыт
_ V
сте от 19 апреля 2002 г. ревматологи поставили своей целью "снижение бремени патологии костей и суставов для общества", было предусмотрено также расширение исследований в этой области. Создание новых противовоспалительных лекарственных средств ориентировано не столько на повышение эффективности, сколько на большую их безопасность.
В работах, проведенных в конце XX века, было продемонстрировано, что прием НПВП увеличивает риск кровотечений из ЖКТ в 4 раза, а частота этих осложнений у лиц, регулярно принимающих НПВП, составляет 4%. В ряде стран, в том числе в России, были разработаны рекомендации по диагностике и профилактике осложнений, обусловленных приемом НПВП [4, 5].
Современные представления о патогенезе НПВП-гаст-ропатий базируются на циклооксигеназной (ЦОГ) (про-стагландинсинтетазной) концепции. Однако в первые несколько дней терапии НПВП значительная роль принадлежит местным повреждающим эффектам этих средств: будучи производными слабых органических кислот, большинство НПВП в кислой среде желудка не ионизируются и проникают через гидрофобные мембраны в цитозоль эпи-телиоцитов, вызывают появление эрозий и даже неглубоких язв, преимущественно верхних отделов желудка. В то же время слизистая оболочка начинает адаптироваться к локальным повреждающим влияниям - этот феномен описан для препаратов с коротким периодом полувыведения (диклофенак, ибупрофен): его опосредуют не простаглан-дины а ростовые факторы, и вследствие адаптации НПВП-гастропатии (эрозии) на ранних стадиях склонны к спонтанному заживлению даже при продолжении приема НПВП.
Несколько отсроченное (у большинства людей) в сравнении с местными эффектами НПВП угнетение синтеза PG - основное, системное действие этих средств - в наибольшей степени выражено именно в антральном отделе желудка. Ингибируя конституциональную изоформу ЦОГ-1, НПВП вызывают более тяжелые гастродуоденаль-ные поражения - эндоскопические и клинические язвы. Дефицит PGI2 ухудшает кровоток в стенке желудка, что следует считать чрезвычайно важным патогенетическим звеном в развитии НПВП-гастропатий. Снижение синтеза PGЕ2 способствует уменьшению секреции бикарбонатов и слизи, повышению кислотопродукции, что усиливает дисбаланс факторов защиты и агрессии, вызывает уль-церогенез и объясняет определенный профилактический эффект мощных антисекреторных и гастропротекторных средств. Однако первично кислотозависимым заболеванием НПВП-гастропатию назвать нельзя. Ингибиция ЦОГ (синтез PG) приводит к замедлению клеточной пролиферации, ионного транспорта, дестабилизации сульфгидриль-ных компонентов мембран клеток и лизосом, угнетает синтез поверхностно-активных фосфолипидов и циклического
аденозинмонофосфата, активирует нейтрофилы. Эти процессы происходят во всех участках гастродуоденальной зоны (ГДЗ), но в наибольшей степени выражены в антральном отделе желудка, где имеет место более высокая плотность рецепторов PG, поэтому самой частой локализацией НПВП-гастропатий является антральная часть желудка. Наконец, происходит и так называемая вторичная адаптация ГДЗ к НПВП (феномен простагландиновой гастро-протекции): через 3-4 мес их регулярного приема риск НПВП-гастропатий существенно снижается [6-9].
Нестероидные противовоспалительные препараты и Helicobacter pylori оказывают синергетическое воздействие, повышая риск развития НПВП-гастропатии. В мета-анализе 16 исследований с участием 1625 пациентов, принимающих НПВП, отношение шансов возникновения язвенной болезни у H. pylori-положительных лиц было выше, чем у H. pylori-отрицательных лиц [10].
Какие из НПВП имеют низкую ульцерогенность? Химическая структура средств этой группы не позволяет предугадать их эффективность и токсичность. Кроме того, индивидуальность реакций на НПВП, очевидно, связана с наличием в организме многочисленных изоформ ЦОГ, с особенностями рецепторов и т.п. Определенные надежды возлагались в свое время на ЦОГ-3-ингибитор ацетами-нофен (парацетамол), но выяснилось, что регулярное его применение в суточной дозе 2-3 г сопровождается развитием эрозивно-язвенной гастропатии (3,5% в год), что сопоставимо с обычными НПВП. Нецелесообразно также комбинировать парацетамол с НПВП (даже снижая дозу последнего) - гастротоксичность при этом возрастает.
Кроме того, следует помнить о периоде полувыведения средства и его ЦОГ-2-селективности - они не определяют эффективность, но влияют на токсичность. Так, НПВП с коротким периодом полувыведения (1-2 ч - ибупрофен, диклофенак) переносятся лучше индометацина, напроксе-на, пироксикама. Период полувыведения надо учитывать при определении больному кратности приема НПВП, то же касается ретардных форм, более склонных к кумуляции и имеющих плохую переносимость. Эффективность ЦОГ-2-селективных ингибиторов (мелоксикам, нимесулид) и ЦОГ-2-специфических (или высокоселективных) кокси-бов не превышает таковую традиционных НПВП (в адекватных дозах), а их гастротоксичность значительно ниже. Эффективность и безопасность НПВП зависят от дозы: эффект является максимальным при применении рекомендованных доз, а токсичность существенно возрастает при попытке увеличить дозу для повышения эффективности. В исследованиях последних лет продемонстрирована наилучшая среди традиционных НПВП толерантность к ибупрофену, в том числе у маленьких детей, даже при передозировке. Вопрос высокой дозы НПВП иногда принципиален - например, при остром подагрическом артрите требу-
J
Таблица 1. Качество жизни и выраженность болевого синдрома на фоне лечения разными НПВП (Ме UQ])
Опросник Кетопрофен Диклофенак Декскетопрофен
до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения
ВАШ, баллы 6 [5; 7] 1 [0; 1]* 6 [5; 7] 1 [0; 1]* 6 [5; 7] 1 [0; 1]*
Ноттингемский профиль здоровья, сумма баллов 39,20 [33,01; 69,76] 33,76 [10,49; 68,77]* 30,1 [0; 59,19] 19,53 [0; 33,34]* 70,66 [38,23; 105,23] 54,53 [12,21; 75,21]*
* р = 0,0001 по сравнению с показателем до лечения.
ется не постепенное наращивание доз НПВП, а назначение максимальной первоначальной дозы [11-13].
Целью настоящего клинического наблюдения явилось сравнительное изучение влияния нескольких НПВП - их обезболивающий эффект, динамика показателя качества жизни на фоне курса лечения, побочные эффекты по типу НПВП-гастропатии и желудочной диспепсии.
Материал и методы
Клиническое наблюдение проведено на базе двух дневных стационаров городских поликлиник Кемерова и Перми в 2017-2018 годах. В исследование было включено 90 пациентов (средний возраст 52 ± 4,5 года) с вертеброгенны-ми болевыми синдромами в фазе обострения на шейном, грудном или поясничном уровнях, принимавших НПВП и согласившихся заполнить опросники - Ноттингемский профиль здоровья по оценке качества жизни и визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) по оценке интенсивности боли. В исследование не включались беременные и кормящие женщины, пациенты с декомпенсированными заболеваниями сердца, почек, легких, с проведением антикоагулянт-ной терапии, с декомпенсированным сахарным диабетом, заболеваниями крови, заболеваниями печени в активной фазе (цитолиз), с высокой группой риска по НПВП-гаст-ропатиям:
• высокий риск:
- в анамнезе имеется осложненная язва, особенно недавняя;
- множественные (более 2) факторы умеренного риска;
• умеренный риск (1-2 фактора риска):
- возраст старше 65 лет;
- высокая доза НПВП;
- в анамнезе имеется неосложненная язва;
- одновременный прием ацетилсалициловой кислоты (в том числе в низких дозах), глюкокортикостероидов или антикоагулянтов.
Перед лечением проводилось стандартное обследование, включавшее общеклинические анализы крови, мочи, общий биохимический анализ крови (в том числе определение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) как маркера лекарственного поражения печени), эндоскопическое исследование желудка и двенадцатиперстной кишки (фиб-рогастродуоденоскопия (ФГДС)). Все пациенты были разделены на 3 группы по 30 человек в каждой в зависимости от используемого НПВП: в 1-й группе назначали внутримы-
шечные (в/м) инъекции кетопрофена по 100 мг (2 мл) 1 раз в сутки в течение 2 дней, затем таблетки кетопрофена по 100 мг 2 раза в день в течение 5 дней; во 2-й - в/м инъекции диклофенака натрия по 75 мг (3 мл) 1 раз в сутки в течение 2 дней, затем таблетки диклофенака по 50 мг 3 раза в день в течение 5 дней; в 3-й - в/м инъекции декскетопрофена (Фламадекс, ЗАО "ФармФирма "Сотекс", Россия) по 50 мг (2 мл) 1 раз в сутки в течение 2 дней, затем таблетки декс-кетопрофена по 25 мг 3 раза в день в течение 5 дней. Ежедневно оценивали уровень артериального давления, если оно повышалось, то проводили коррекцию артериальной гипертонии. Через 10 дней после лечения все пациенты повторно заполняли Ноттингемский профиль здоровья по оценке качества жизни и оценивали болевой синдром по ВАШ. В динамике повторяли анализы крови общий и биохимический с определением АЛТ, а также ФГДС. Если в процессе лечения возникали диспепсия или боли в животе, то сразу же проводили ФГДС и назначали ингибиторы протонной помпы. Каждый пациент подписал информированное согласие на участие в клиническом наблюдении.
Статистическая обработка данных проводилась при помощи пакета прикладных программ MedCalc 15.8, графическое отображение результатов анализа выполнено в программе MS Excel 2007. При анализе количественных показателей в группах оценивалось соответствие фактического распределения показателя нормальному распределению при помощи критерия Шапиро-Уилка. Для всех количественных переменных распределение отличалось от нормального, они представлены в виде медианы и квартилей (Me [LQ; UQ]). Качественные показатели представлены в виде частот (проценты). Парное сравнение зависимых групп проводили с использованием t-теста Вилкоксона. Парные сравнения независимых групп проводили с использованием точного критерия Фишера. Критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы принимался равным 0,05.
Результаты исследования
Основным поводом для назначения противовоспалительной терапии являлся болевой синдром, связанный с патологией позвоночника. Динамика интенсивности болевого синдрома и показателя качества жизни под влиянием терапии различными НПВП представлена в табл. 1.
Как видно из табл. 1, выраженность болевого синдрома уменьшилась равнозначно при использовании кетопрофе-
Л
НПВП-гастропатия
Диспепсия АЛТ >40 ЕД/л
■ Кетопрофен Диклофенак ■ Декскетопрофен
Побочные эффекты при лечении различными НПВП. АГ - артериальная гипертония.
АГ
на, диклофенака и декскетопрофена, а также улучшилось качество жизни - статистически значимо в каждой группе, но без различий между группами.
Частота побочных эффектов при использовании разных НПВП также были различной. Гораздо чаще (статистически значимо) они встречались на фоне приема кетопрофена и диклофенака. Результаты анализа частоты побочных эффектов представлены в табл. 2 и на рисунке.
Как видно из рисунка и табл. 2, не наблюдалось статистически значимых различий в побочных эффектах между группами кетопрофена и диклофенака. В группе пациентов, получавших диклофенак, побочных эффектов было больше, чем в остальных группах, хотя и статистически незначимо. При этом у 3 пациентов на фоне применения диклофенака и у 2 пациентов на фоне применения кетопрофена в динамике по данным ФГДС были выявлены язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Значительно меньше статистически значимых побочных эффектов было в группе пациентов, получавших декскетопрофен.
Пациентам, которые жаловались на диспепсию, и тем, у кого были выявлены эрозивно-язвенные повреждения
эзофагогастродуоденальной зоны, назначались ингибиторы протонной помпы и гастропротектор ребамипид с последующим проведением ФГДС. Если при ФГДС выявлялся H. pylori, то в дальнейшем пациентам было рекомендовано проведение антихеликобактерной терапии. Всем пациентам, у которых отмечалось повышение уровня АЛТ, было рекомендовано осуществлять контроль этого маркера в течение 3 мес, а при дальнейшем его повышении обратиться к терапевту или гастроэнтерологу.
Выводы
На современном этапе лечения вертеброгенных болевых синдромов особенно актуальным является изучение НПВП-индуцированных побочных эффектов, в том числе НПВП-гастропатии, которая в XXI веке приобретает всё большую медико-социальную значимость. При этом количество госпитализаций и смертей, связанных с приемом НПВП, а также экономические затраты на лечение НПВП-индуцированных заболеваний с каждым годом неуклонно возрастают [14], что диктует необходимость введения стандартов профилактики с учетом существующих факторов риска желудочно-кишечных осложнений, а также выбора препаратов с наименьшими побочными эффектами и высокой противоболевой и противовоспалительной активностью.
Важно помнить, что в эквивалентных дозах и при достаточном сроке наблюдения (хотя бы несколько дней) все НПВП - как селективные, так и неселективные - демонстрируют одинаковую эффективность; выбор конкретного НПВП должен основываться на классспецифических осложнениях того или иного препарата, прежде всего со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы.
Таблица 2. Частота побочных эффектов на фоне лечения разными НПВП (в %)
Побочные эффекты Кетопрофен Диклофенак Декскетопрофен
НПВП-гастропатия 21,21* 26,67** 3,13
Диспепсия 51,52* 63,33** 21,88
АЛТ >40 ЕД/л 24,24* 30,33** 3,13
Артериальная гипертония 45,45** 63,33*** 12,50
Примечание. Различия с группой декскетопрофена: * - р < 0,05; ** - р < 0,01; *** - р < 0,001.
J
Необходимо избегать одновременного введения (применения) нескольких разных НПВП (в случае необходимости назначения НПВП пациенту, принимающему препарат ацетилсалициловой кислоты для профилактики тромбо-образования, следует дополнительно назначать терапию для профилактики осложнений со стороны ЖКТ); одновременное применение двух и более НПВП нерационально и имеет высокий риск осложнений (в том числе фатальных) со стороны различных органов и систем. В период использования НПВП обязательно следует уделять внимание терапии сопутствующих нежелательных симптомов (изжоги, тошноты, повышения артериального давления, отеков).
Препарат Фламадекс (ЗАО "ФармФирма "Сотекс", Россия) оказывает быстрое и выраженное противовоспалительное и обезболивающее действие, позволяет улучшить качество жизни пациентов и демонстрирует при этом минимальное количество побочных эффектов в отличие от кетопрофена и диклофенака.
Список литературы
1. Fries J, Murtaugh K, Bennett M, Zatarain E, Lingala B, Bruce B. The declining incidence of nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy in rheumatoid arthritis patients: rates and reasons. Arthritis Research & Therapy 2003 Sep;5(Suppl 3):121.
2. Boers M, Tangelder MJD, van Ingen H, Fort JG, Goldstein JL. The rate of NSAID-induced endoscopic ulcers increases linearly but not exponentially with age: a pooled analysis of 12 randomised trials. Annals of Rheumatic Diseases 2007 Mar;66(3):417-8.
3. Woolf А. The Bone and Joint Decade 2000-2010. Annals of Rheumatic Diseases 2000 Feb;59(2):81-2.
4. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Яхно Н.Н., Ивашкин В.Т., Чича-сова Н.В., Алексеева Л.И., Карпов Ю.А., Евсеев М.А., Кукушкин М.Л., Данилов А.Б., Воробьева О.В., Амелин А.В., Новикова Д.С., Драпкина О.М., Копенкин С.С., Абузарова Г.Р
Клинические рекомендации "Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике". Современная ревматология 2015;9(1):4-23.
5. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Маев И.В., Баранская Е.К., Трух-манов А.С., Лапина Т.Л. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2014;6:89-94.
6. Свинцицкий А.С., Пузанова О.Г. НПВС-гастродуоденопатии у больных остеоартрозом: особенности диагностики, профилактики и лечения. Научно-практическая ревматология 2002;3:26-31.
7. Rao P, Knaus EE. Evolution of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): cyclooxygenase (COX) inhibition and beyond. Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences 2008 Sep;11(2):81S-110s.
8. Rouzer CA, Marnett LJ. Cyclooxygenases: structural and functional insights. The Journal of Lipid Research 2009 Apr;50(Suppl):S29-34.
9. Steinmeyer J. Pharmacological basis for the therapy of pain and inflammation with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Arthritis Research 2000;2(5):379-85.
10. Roth SH. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy: new avenues for safety. Clinical Interventions in Aging 2011;6:125-31.
11. Свинцицкий A.C., Пузанова О.Г. НПВС-гастропатия: состояние проблемы. Здоровье Украины 2004;3:26-7.
12. Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Парцваниа-Виноградо-ва Е.В. Гастропатии, индуцированные нестероидными противовоспалительными средствами: патогенетически обоснованные подходы к профилактике и терапии. Фарматека. Гастроэнтерология/Гепатология 2016;2(315):49-54.
13. Bjarnason I, Scarpignato C, Holmgren E, Olszewski M, Rainsford KD, Lanas A. Mechanisms of damage to the gastrointestinal tract from nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Gastroenterology 2018 Feb;154(3):500-14.
14. Singh G., Triadafilopoulos S. Appropriative choice of proton pump inhibitor therapy in the prevention and management of NSAID-re-lated gastrointestinal damage. International Journal of Clinical Practice 2005 Oct;59( 10): 1210-5.
Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs in Vertebrogenic Pain Syndromes — Which Treatment to Choose? A Comparative Study
E.Yu. Plotnikova, V.N. Zolotukhina, S.P. Merzlyakov, L.G. Vologzhanina, andM.A. Sinkov
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are widely used in treatment of inflammatory and degenerative conditions of joints and spine. This category of patients often require long-term treatment with non-selective NSAIDs in high dosage that may increase the risk of gastrointestinal side effects. We present the results of our study analyzing the magnitude of pain improvement, effects on quality of life and side effects during treatment of vertebrogenic pain syndromes with ketoprofen, diclofenac and dexketoprofen. While analgesic effect was comparable among studied drugs, dexketoprofen demonstrated more favorable safety profile. Key words: non-steroidal anti-inflammatory drugs, vertebrogenic pain syndromes, ketoprofen, diclofenac, dexketoprofen, NSAID-associated gastropathy.
Л
