CC BY
46
© Лыскина ГА., Костина Ю.О., 2012
Г.А. Лыскина, Ю.О. Костина
НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ АОРТОАРТЕРИИТ: ПРОБЛЕМЫ ПРОВЕДЕНИЯ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ И ОЦЕНКИ ЕЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва
Проведена ретроспективная оценка эффективности различных схем лечения неспецифического аор-тоартериита (НАА) у 38 детей. Оценку активности и распространенности патологического процесса при НАА у детей проводили на основании результатов клинико-лабораторного и инструментального обследования. Оценка эффективности лечения проводилась по шкале индекса активности НАА (ИАНАА) — новой шкале, модифицированной для больных НАА на основе Бирмингемской шкалы активности васкулитов. Спустя 6 и 12 месяцев комбинированной терапии глюкокортикоидами и метотрексатом отмечается достоверное (р<0,001) снижение ИАНАА. Клинико-лабораторной ремиссии удалось достичь у 92,7% пациентов к 12 месяцам лечения, у 76% — к 18 месяцам и через 2 года — у 74% больных. Торпидное течение заболевания наблюдалось у 5 детей, что было связано с поздней диагностикой и несвоевременно назначенной терапией, и характеризовалось распространенным поражением аорты и ее ветвей. У этих пациентов в качестве альтернативного лечения использовался инфликсимаб. Авторами сделан вывод об эффективности различных схем стартовой базисной терапии. Даны рекомендации по улучшению прогноза НАА у детей.
Ключевые слова: неспецифический аортоартериит у детей, метотрексат, циклофосфамид, инфликсимаб, индекс активности неспецифического аортоартериита, эффективность базисной терапии.
Authors estimated retrospectively efficacy of different therapeutic protocols in 38 children with nonspecific aortoarteriitis (NAA). Activity and prevalence of pathologic process in cases of NAA was estimated according to data of clinical and laboratory examination. Therapeutic efficacy was estimated by special score — index of NAA activity (IANAA): new score., modified for NAA based Birmingham score of vasculitis activity. Significant decrease of IANAA (p< 0, 001) was registered after 6 and 12 months of corticosteroid and Methotrexate therapy. Clinical and laboratory remission took place after 12 months of therapy in 92,7% of cases, after 18 months of therapy in 76% of patients and after 2 years of therapy in 74% of patients. Torpid course of NAA occurred in 5 cases and was due to late diagnosis and delayed therapy. These case were characterized by generalized lesion of aorta and its branches. Infliximab was used in these patients as alternative to routine protocol.
Key words: pediatric nonspecific aortoarteriitis, methotrexate, cyclophosphamide, infliximab, index of nonspecific aortoarteritis activity, efficacy of basic therapy.
Неспецифический аортоартериит (НАА) -заболевание из группы системных васкулитов, характеризующееся поражением аорты и отходящих от нее сосудов, с развитием деструктивно-продуктивного сегментарного аортита и субаортального панартериита, который приводит к деформации сосудистого просвета и, следовательно, к ишемическим расстройствам. Заболевание встречается как в молодом, так и в детском воз-
расте, начинается чаще в возрасте от 10 до 20 лет, преимущественно болеют лица женского пола. Относительная редкость данной патологии становится одним из факторов, определяющих сложность и несвоевременность ее диагностики, неадекватность лечения, что приводит к ранней инвалидизации и высокому риску развития жиз-неугрожающих осложнений у больных НАА [1]. Следует подчеркнуть, что до сих пор сохраняется
Контактная информация:
Лыскина Галина Афанасьевна - д.м.н., проф. каф. детских болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Адрес: 119881 г. Москва, ул. Б. Пироговская, 19, стр. 1 Тел.: (499) 246-73-37, E-mail: [email protected] Статья поступила 27.06.12, принята к печати 2.07.12.
тенденция к поздней диагностике НАА в связи с неспецифичностью, неяркостью клиники и отсроченным по отношению к первому симптому развитием характерных синдромов отсутствия пульса и артериальной гипертензии (АГ).
В целом клиническая картина НАА варьирует в зависимости от локализации и распространения патологического процесса. Выделяют 4 типа НАА по локализации [2]:
I тип - изменения со стороны дуги аорты и отходящих от нее артерий;
II тип - поражение грудного и/или брюшного отделов аорты и их ветвей;
III тип - патологический процесс в дуге аорты и/или ее ветвях сочетается с изменениями в грудном или брюшном отделах аорты;
IV тип - поражение основного ствола легочной артерии или ее ветви в сочетании (или без него) с любым из первых трех вариантов.
V детей, особенно младшего возраста, болезнь отличается более острым и агрессивным течением, чем у взрослых [3].
В лечении НАА у детей используют глюко-кортикоиды в сочетании с цитостатиками - цик-лофосфамидом, метотрексатом [4-6]. Эти препараты обладают мощным противовоспалительным эффектом и применяются при лечении многих заболеваний с аутоиммунным механизмом развития, в том числе системных васкулитов. В то же время единой стратегии терапии НАА не разработано. Это обусловлено как длительной продолжительностью острой фазы, требующей многолетнего базисного лечения, так и сложностью адекватной оценки эффективности проводимой терапии. Последняя заключается в несоответствии клинических и морфологических проявлений, характеризующих воспалительную активность в стенке сосудов.
В патогенезе НАА ведущим является развитие иммунного воспаления в сосудистой стенке с преимущественным поражением проксимальных отделов аорты: повреждение эндотелия, локальное тромбообразование и отложение ЦИК в сосудистой стенке. Характерна выраженная инфильтрация пораженных артерий макрофагами, которым свойственна избыточная продукция ФНОа (рис. 1).
По мере накопления данных об иммунологических процессах, лежащих в основе НАА, раз-
виваются новые биологические методы лечения, направленные на специфические молекулы воспаления. Для рефрактерных к стандартной имму-носупрессивной терапии больных, а также для снижения суммарной дозы преднизолона в последние годы преимущественно у взрослых больных начали использовать микофенолата мофетил, а также биологические препараты (инфликсимаб и этанерсепт)[7, 8].
Так как в детском возрасте наиболее часто заболевание протекает остро с генерализованным поражением аорты и ее ветвей, разработка новых схем и методов лечения, способствующих быстрому купированию воспаления и длительному поддержанию ремиссии, является актуальной задачей для педиатров и детских ревматологов. Приводим анализ эффективности различных вариантов комбинированной базисной терапии НАА у пациентов, наблюдавшихся в специализированном отделении Университетской детской клинической больницы Первого МГМУ им. И.М. Сеченова за период 2000-2012 гг.
Материалы и методы исследования
Обследованы 38 детей с установленным диагнозом НАА, получавших различные варианты базисной терапии.
НАА болеют преимущественно лица женского пола. В нашей группе соотношение мальчиков и девочек составило 1:11. Возраст пациентов колебался от 3 до 16 лет. В возрасте от 3-5 лет заболели 17 детей, от 8-16 лет - 21 пациент. Диагноз НАА, как правило, устанавливали спустя год и более от дебюта: до 6 мес - у 4 детей (10%), от 6 месяцев до года - у 7 детей (19%), больше года - у 27 пациентов (71%): минимальный срок - 12 мес, максимальный - 6,5 лет.
У 9 детей (24%) диагностирован II тип НАА (поражение торакоабдоминальной аорты и ее ветвей); у 28 детей (73%) - III тип (поражение торако-абдоминальной аорты в сочетании с поражением ветвей дуги аорты) и у одного ребенка (3%) -IV тип (поражение легочной артерии).
В качестве стартовой комбинированной базисной терапии 36 детей получали преднизо-лон из расчета 0,5-1 мг/кг/сут в сочетании с метотрексатом 10-15 мг/м2/нед; 3 детей - пред-низолон и пульс-терапию циклофосфамидом из расчета 500-600 мг/м2 раз ежемесячно. При недостаточном эффекте стартовой терапии у 5 больных метотрексат заменяли на циклофосфа-мид. При неэффективности стандартных схем в дальнейшем 5 пациентов получали инфликсимаб 3-5 мг/кг на введение по схеме 0-2-6 недель и затем каждые 8 недель. Перед назначением инфликсимаба всем пациентам проводилось комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование для исключения латентного туберкулезного процесса (реакция Манту и/или
диаскинтест, компьютерная томография органов грудной клетки), острых и хронических инфекций, нейтропении, тромбоцитопении и нарушений функций печени.
Для профилактики побочных эффектов метотрексата все пациенты получали фолиевую кислоту 0,001/сут, для предотвращения выработки антител к инфликсимабу и развития вторичной рефрактерности к проводимому лечению - метотрексат 10 мг/м2/нед.
В комбинации с препаратами базисной терапии для предупреждения сосудистых осложнений использовали антиагреганты, по показаниям антикоагулянты, для профилактики и купирования вторичной инфекции - препараты внутривенных иммуноглобулинов человека. При развитии стойкой вазоренальной АГ вследствие стеноза почечных артерий 8 больным проводили гипотензивную терапию. У 5 пациентов потребовалось проведение оперативного лечения по поводу критического стеноза почечной артерии и неконтролируемой вазоренальной АГ (2), аневризмы брюшного отдела аорты (2) и тромбоза стента почечной артерии (1).
Оценку активности и распространенности патологического процесса при НАА у детей проводили на основании результатов клинико-лабора-торного и инструментального обследования.
Оценку эффективности лечения проводили по шкале ИА НАА [1] - новой шкале, модифицированной для больных НАА на основе Бирмингемской шкалы активности васкулитов. Шкала включает 3 раздела: клиническая часть, лабораторные и инструментальные данные признаков активности патологического процесса. Каждому признаку присвоен балл в зависимости от значимости для НАА и характерности для острого периода заболевания. Каждая группа симптомов имеет максимальный балл. Итоговая максимальная сумма баллов составляет 63 (табл. 1).
Результаты и их обсуждение
Распространенность (тип поражения) зависели от возраста начала заболевания и сроков диагностики. В целом у детей превалировал III тип поражения, т.е. распространенный характер поражения сосудистого русла, что обусловлено остротой дебюта и поздней диагностикой.
В случае установления диагноза спустя 6-12 месяцев от дебюта у 8 из 11 детей имело место локализованное поражение аорты и ее ветвей (II тип).
Большинство пациентов (36 из 38) в качестве стартовой базисной терапии получали глюкокор-тикоиды в сочетании с метотрексатом.
Динамика средних значений ИА НАА представлена на рис. 2.
Спустя 6 и 12 месяцев комбинированной терапии глюкокортикоидами и метотрексатом отмечается достоверное (p<0,001) снижение ИА НАА.
Таблица 1
Индекс активности НАА
Клиническая подшкала Баллы
Общевоспалительные проявления
Нет 0
Слабость 1
Лихорадка >380С 2
<38 0С 3
Потеря массы тела более 10 кг за 1-3 мес 3
Максимально 3
Кожный синдром
Нет 0
Полиморфная сыпь 1
Пурпура 2
Узловатая эритема 3
Максимально 3
Легочный синдром
Нет 0
Кашель 2
Одышка 3
Признаки легочной гипертензии 3
Максимально 3
Абдоминальный синд ром
Нет 0
Дисфункция кишечника 2
Боли в животе 4
Острый живот 5
Максимально 5
Синдром АГ
Нет 0
Длительное повышение АД 3
Максимально 3
Синдром недостаточности периферического кровотока
Нет 0
Чувство онемения пальцев 1
Боли и/или усталость: в руках спине ногах 3 3 3
Перемежающаяся хромота: руках в ногах 5 5
Асимметрия или отсутствие пульса и АД 8
Максимально 8
Цереброваскулярный синдром
Нет 0
Ухудшение памяти 2
Ухудшение зрения 2
Сосудистые изменения глазного дна 3
Головная боль 3
Головокружения 4
Обмороки 6
Судороги 8
Максимально 8
Клинико-лабораторной ремиссии удалось достичь у 92,7% пациентов к 12 месяцам лечения, у 76%
Продолжение таблицы 1
Клиническая подшкала Баллы
Кардиоваскулярный синдром
Нет 0
Тахикардия 3
Кардиалгии 4
Расширение границ сердца 4
Шум над аортой и крупными сосудами 6
Боли по ходу сосудов 9
Инфаркт миокарда 9
Максимально 9
Лабораторная подшкала
Лабораторная активность
Нет 0
Анемия 3
СРБ<++ 6
СРБ>+++ 9
СОЭ 20-40 мм/ч 6
С0Э>40 мм/ч 9
Максимально 9
Инструментальная подшкала
Результаты инструментальных исследований
Нет изменений 0
Повышение сосудистого тонуса 5
Признаки стенозирования 5
Повышение скоростей кровотока 5
Увеличение толщины стенки сосуда 10
Расслоение стенки сосуда 12
Число пораженных сосудов: от 1 до 4 более 5 8 12
Максимально 12
ИТОГОВАЯ максимальная сумма 63
0 6 12 18 24
Длительность терапии, мес
Рис. 2. Динамика средних значений ИА НАА на фоне терапии глюкокортикоидами и метотрексатом.
- к 18 месяцам и через 2 года - у 74% больных. У 5 пациентов на 18-24-м месяце от начала терапии (М±т=18,1±1,2 мес) отмечался рецидив или констатирована резистентность к проводимому лечению. Торпидность к стартовой базисной терапии, в том числе рецидив, послужила показанием
замены метотрексата на циклофосфамид или инф-ликсимаб.
Возможными причинами снижения эффективности лечения послужили распространенный характер поражения сосудистого русла в дебюте, длительность болезни, сопутствующие инфекции, быстрое снижение дозы глюкококортикоидов, а также срок назначения метотрексата. Выявлена прямая средняя корреляционная связь (коэффициент ранговой корреляции=0,59): чем больше срок назначения метотрексата от дебюта болезни, тем больше ИА НАА через 12 мес от начала терапии, т.е. чем раньше назначен метотрексат, тем лучше эффект через год от проводимой терапии.
Терапию циклофосфамидом получали 8 детей: 3 пациентов в качестве стартового базисного лечения, 5 - при неэффективности метотрексата. Динамика снижения ИА НАА на фоне лечения цик-лофосфамидом представлена на рис. 3.
Как видно из рис. 3, при назначении цикло-фосфамида ИА НАА достоверно снижается к 6 мес лечения (р<0,05). После 12 месяцев ИА НАА остается стабильно низким за счет инструментальной подшкалы (можно полагать, что распространяется патологический процесс из-за давности болезни).
У 5 пациентов не удалось добиться ремиссии ни по клинико-лабораторным признакам, ни по инструментальной шкале активности. У 2 больных наряду с этим имелась неконтролируемая вазоренальная АГ. Торпидность к проводимой терапии послужила показанием к назначению биологической терапии. Через месяц от начала терапии инфликсимабом (3-е введение препарата) у больных отмечались улучшение самочувствия и нормализация показателей СОЭ, С-реактивного белка (рис. 4).
На фоне лечения инфликсимабом отмечено ежемесячное снижение ИА НАА на протяжении 6 месяцев терапии (рис. 5). Прежде всего наблюдалась положительная динамика клинико-лабора-торных показателей. Анатомические изменения в стенке сосудов в данном случае оценить сложно, так как на момент начала лечения имело место характерная для заболевания деформация пора-
свидетельствующих об активности воспалительного процесса.
Нежелательных лекарственных реакций непосредственно на введение препаратов не было (табл. 2).
Лабораторная переносимость метотрексата была хорошей у всех 36 пациентов, клинически отмечались тошнота, рвота и головная боль в день приема препарата у 4 больных. После пульс-терапии циклофосфаном 2 пациентов на 5-7-й день беспокоили также тошнота и рвота. Терапии цитоста-тиками у 4 пациентов осложнилась развитием вторичных инфекций (рецидивирующие ангины, гаймороэтмоидиты, опоясывающий герпес).
Выводы
1. Для улучшения прогноза НАА необходимы своевременная диагностика, эффективное лечение активного периода болезни. У детей НАА характеризуется остротой начала и течения, сохраняется тенденция к поздней диагностике. Поздняя диагностика коррелирует с распространенным поражением аорты и ее ветвей как следствие затяжного течения острой фазы воспаления. В этих условиях у ряда пациентов развивается торпидность к стартовой базисной терапии.
2. Эффективность лечения НАА зависит от сроков назначения стартовой терапии - достоверно лучшие результаты достигаются при раннем назначении стартовой терапии в виде сочетания глюкокортикоидов и метотрексата. Данная комбинация за 1-2 мес снижает клинико-лаборатор-ную активность, предупреждает прогрессирова-ние патологического процесса, увеличивает продолжительность ремиссии на срок не менее 2 лет у 74% пациентов с НАА. Чем раньше назначен метотрексат, тем лучше эффект лечения через год проводимой терапии.
3. В качестве альтернативы при неэффективности метотрексата целесообразно использование циклофосфамида, применение которого достоверно снижает ИА НАА спустя 12 месяцев терапии. Применение инфликсимаба у детей с реф-
Таблица2
Безопасность и переносимость лечения НАА
Метод лечения Побочные проявления
реакция на введение нежелательные лекарственные реакции вторичная инфекция
ГК+МТ (п=36) 0 4 (в день приема - тошнота, рвота, головная боль) 1 (ангина)
ГК+ЦФ (п=8) 0 2 (на 5-7-е сутки - тошнота, рвота, головная боль) 2 (гайморит)
ГК+ИФ+МТ (п=5) 0 0 1 (опоясывающий герпес)
4 40
3,5 35
л3 30
2,5 * 2 И £ 1,5 ч 25 "я м 20 т О 15 С
1 1 10
0,5 1 1 ■ 5
0 3 6
Длительность терапии, мес
Рис. 4. Динамика средних значений С-реактивного
белка и СОЭ на фоне терапии инфликсимабом. ■ - СРБ, ■ - СОЭ.
63
Длительность терапии, мес
Рис. 5. Динамика средних значений ИА НАА на фоне терапии инфликсимабом.
женных артерий, обусловленная давностью патологического процесса. В то же время можно отметить, что у пациентов не было поражения новых участков сосудов и не было увеличение толщины слоев сосудистой стенки по данным ультразвуковой допплерографии аорты и ее ветвей, косвенно
ГК - глюкокортикоиды, МТ - метотрексат, ЦФ - циклофосфамид, ИФ - инфликсимаб.
рактерным к стандартной терапии НАА в течение 6 месяцев приводит к снижению лабораторной активности заболевания и приостановлению про-
грессирования патологического процесса в аорте и ее ветвях по данным инструментальных исследований.
ЛИТЕРАТУРА
1. Лыскина ГА. Системные васкулиты. Руководство по детской ревматологии. Под ред. Н.А. Геппе, Н.С. Подчерняевой, Г.А. Лыскиной. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2011: 507-599.
2. Lupi-Herrera E, Sanches-Torres G, Marchushamer J, et al. Takayasu arteritis. Clinical study of 107 cases. Am. Heart J. 1997; 93: 94-103.
3. Лыскина ГА, Успенская Е.В. Клиническая картина, диагностика и лечение неспецифического аортоартериита у детей. Consilium medicum Ukraina. 2008; 2 (10): 14-19.
4. Johnston SL, Lock RG, Gompels MM. Takayasu arteritis: a review. J. Clin. Pathol. 2002; 55 (7): 481-486.
5. Al Abrawi S, Fouillet-Desjonqueres M, David L, et al.
Takayasu arteritis in children. Pediatr. Rheumatol. 2008; 28 (6): 7.
6. Костина Ю.О., Лыскина ГА, Олдаковский В.И. Особенности течения неспецифического аортоартериита у детей в зависимости от сроков постановки диагноза и характера базисной терапии. Педиатрия. 2011; 90 (5): 45-49.
7. Hoffman GS, Merkel PA, Brasington RD, et al. Utiliti of anti-TNF therapy in Takayasu arteritis. Arthr. Rheum. 2003; 48: 5443.
8. 8. Molloy ES, Langford CA, Clark TM, Hoffman GS . Anti-tumor necrosis factor therapy in patients with refractory Takayasu arteritis: long term follow-up. Ann. Rheum. Dis. 2008; 67: 1567-1569.
