CC BY
96
УДК 616.14-089
НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ ДИСПЛАЗИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ В РАЗВИТИИ ПЕРВИЧНОГО ВАРИКОЗНОГО РАСШИРЕНИЯ ВЕН НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ
М.П. Потапов1, П.П. Потапов1, Е.В. Ставер2, Л. С. Мазепина1
1ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Ярославль, Россия
2Негосударственное учреждение здравоохранения
«Дорожная клиническая больница на станции Ярославль» ОАО «РЖД»
Ярославль, Россия
Аннотация. Исследовано 737 пациентов (745 нижних конечностей), прооперированных прямым хирургическим методом по поводу варикозной болезни нижних конечностей (ВБНК). Рецидив через 5 лет возник в 13,8% (102/745) случаях. Проведен анализ в группах с рецидивом ВБНК (п = 43), без рецидива (п = 39) и в контрольной группе (п = 37). Медиана концентрации общего оксипролина в сыворотке крови пациентов с ВБНК как с рецидивом, так и без рецидива была повышена и составила соответственно 18,4 (ИР 14,9—19,65) и 14,3 (ИР 13,1—16,5) против 8,35 (5,75—9,75) мкмоль/л в контрольной группе пациентов. Мода клинического показателя выраженности недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ) по балльной шкале Т.Ю. Смольновой (2003) в группе больных с рецидивом ВБНК оказались выше Мо = 19, чем в группе пациентов без рецидива Мо = 10 (р = 0,003). Наименьшее количество баллов было в контрольной группе. Таким образом, можно предположить, что НДСТ играет существенную роль в развитии как самой ВБНК, так и ее рецидива.
Ключевые слова: варикозная болезнь нижних конечностей, дисплазия соединительной ткани, оксипролин, коллаген.
Дисплазией соединительной ткани называют генетически детерминированное нарушение ее развития, характеризующееся дефектами ее основного вещества и волокон. Дисплазия соединительной ткани в патогенетическом аспекте представляет собой многоуровневый процесс, так как может проявляться на генетическом уровне, на уровне дисбаланса ферментативного и белкового обмена, а также на уровне нарушения гомеостаза отдельных макро- и микроэлементов [1; 2].
Недифференцированная дисплазия соединительной ткани (НДСТ) — это генетически гетерогенная патология, обусловленная изменениями в геноме вследствие мультифакторных воздействий на плод внутриутробно. В подавляющем большинстве случаев генный дефект при НДСТ остает-
ся неустановленным. По своей сути патология не имеет постоянной клинической картины, а степень выраженности НДСТ очевидно может коррелировать с тяжестью морфофункциональных изменений стромальных элементов. НДСТ имеет широкий спектр клинических проявлений со стороны разнообразных систем органов. Весьма разнообразные поражения сердечно-сосудистой системы в виде пролапса митрального клапана, варикозной болезни и венозной недостаточности.
В России различные формы варикозной болезни вен нижних конечностей (ВБНК) встречаются у 25—33% женщин и 10—20% мужчин. Ежегодный прирост случаев ВБНК в популяции жителей индустриально развитых стран достигает 2%. Частота рецидива варикоза после радикальных вмеша-
----—-
тельств остается высокой и достигает, по данным разных авторов, 15—70% [4—6]. В этой связи исследование по выявлению связи между ВБНК и НДСТ становится весьма актуальным. В качестве показателей выраженности НДСТ могут быть использованы как клинические данные, так и биохимические маркеры изменения обмена биополимеров соединительной ткани [7].
Цель исследования. Выявить возможное влияние фактора недифференцированной дисплазии соединительной ткани на развитие варикозной болезни нижних конечностей.
Материал и методы. Проведено стратифицированное обсервационное ретроспективное исследование. Проанализированы данные 737 пациентов (745 нижних конечностей), страдающих ВБНК с поражением системы большой подкожной вены и пролеченных в хирургическом отделении НУЗ «ДКБ на ст. Ярославль» ОАО «РЖД» в 2005—2008 гг.: мужчины — 39% (288/737), женщины — 61% (449/737) в возрасте от 18 до 73 лет, медиана возраста составила 43,4 года (интерквартильный размах (ИР) 38,5—56,9). Распределение пациентов по клиническому классу согласно базовому варианту классификации CEAP до хирургической коррекции ХВН было следующим: С2 — 61%, С3 — 23%, С4 — 14%, С5 — 1%, С6 — 0,2%.
Для предстоящего анализа была выделена группа больных с рецидивом ВБНК после прямых хирургических вмешательств в виде различных комбинаций традиционных методов коррекции венозной недостаточности: кроссэктомия, стволовая и притоковая флебэктомии, диссекция перфо-рантных вен исключительно в бассейне большой подкожной вены. Для верификации ВБНК, в том числе и ее рецидива, проводили комплексное клиническое и ультразвуковое обследование. После операций на 745 нижних конечностях при пятилетнем сроке наблюдения рецидив ВБНК возник в 102 (13,8%) случаях.
Из числа обследованных были сформированы 2 основные группы. В первую вошли пациенты, страдающие ВБНК с резвившемся после первичного хирургического лечения рецидивом: п = 43, медиана возраста 43,5 (ИР 39,5—54) года, медиана индекса массы тела (ИМТ) — 25,2 (ИР 21,7— 28,5) кг/м2, соотношение мужчин и женщин 1 : 2,3. Во вторую группу — больные с ВБНК без рецидива: п = 39, медиана возраста 40,5 (ИР 33—48,5) года, медиана ИМТ 24,4 (ИР 22,6—34,5) кг/м2, соотношение мужчин и женщин 1 : 1,8. Контрольная
группа сформирована из числа добровольцев, у которых никогда не было признаков ВБНК: n = 37, медиана возраста 40 (ИР 32,5—47,5) лет, медиана ИМТ 23,6 (ИР 20,5—26,4) кг/м2, соотношение мужчин и женщин — 1 : 2,1. Сформированные группы были сопоставимы по возрасту, полу и ИМТ (p > 0,05 при сравнении групп по возрасту, ИМТ (U-тест Манна-Уитни), соотношению мужчин и женщин (двусторонний точный критерий Фишера).
Для объективной оценки выраженности дисфункции соединительной ткани выбрана дискретная шкала клинических признаков НДСТ Т.Ю. Смольновой (2003).
Сумма баллов до 9 соответствует легкой степени тяжести (маловыраженная НДСТ); от 10 до 16 — средней степени тяжести (умеренно выраженная НДСТ); от 17 и более — тяжелой степени (выраженная НДСТ).
Содержание мочевины и мочевой кислоты определяли с использованием стандартных наборов унифицированными колориметрическими методами [7]. Определение концентрации свободных аминокислот (аминоазота) в сыворотке крови осуществляли после осаждения белков сыворотки этанолом с последующей окраской нингидрином [9]. Концентрацию общего оксипролина в сыворотке крови определяли после осаждения белков смесью хлорной и трихлоруксусной кислот в соответствии с методикой, рекомендованной П.Н. Шарае-вым [10].
Анализ распределения изучаемых переменных с применением критериев согласия Колмогорова и Смирнова показал, что все исследуемые признаки имели распределение, отличное от нормального. В связи с этим при статистической обработке в работе использовали непараметрические критерии — U-тест Манна-Уитни для сравнения двух, Краскела-Уоллиса — трех независимых (несвязанных) групп и критерий Спирмена для анализа связи (корреляции) двух признаков. Оценку различий частот проводили непараметрическим двусторонним точным критерием Фишера. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05. Факторы риска изучены путем анализа таблиц сопряженности 2x2 (для несвязанных групп) с расчетом по методу Katz относительного риска (ОР) и отношения шансов (ОШ) — по методу Woolf с оценкой их 95% доверительного интервала (ДИ). Вычисления проводили на персональной ЭВМ с помощью программы Microsoft Access и математического пакета Statistica for Windows Release 10.0.
----—-
Результаты. При изучении содержания метаболитов, непосредственно участвующих в обменных процессах компонентов соединительной ткани, установлено, что в исследуемых группах различий по уровню мочевины, мочевой кислоты и свободных аминокислот (аминоазот), характеризующих общее состояние белкового обмена и функцию почек, не выявлено (табл. 1).
В то же время медиана концентрации общего оксипролина в сыворотке крови пациентов с ВБНК как с рецидивом, так и без рецидива была повышена и составила соответственно 18,4 (ИР 14,9—
19,65) и 14,3 (ИР 13,1—16,5) против 8,35 (5,75— 9,75) мкмоль/л в контрольной группе пациентов, не страдающих ВБНК. Тест Краскела-Уоллиса указал на статистически значимые отличия в трех группах (р < 0,001).
Мода клинического показателя выраженности НДСТ в соответствии с используемой балльной шкалой в группе больных с рецидивом ВБНК оказались выше, чем в группе пациентов без рецидива. У здоровых (контрольная группа) выраженность НДСТ была наименьшей (табл. 2).
Таблица 1
Содержание метаболитов и значение клинических баллов НДСТ в исследуемых группах
Параметр Основные группы Уровень р при сравнении 1 и 2 групп Группа № 3 контрольная (здоровые) n = 37
Группа № 1 рецидив ВБНК n = 43 Группа №2 без рецидива ВБНК n = 39
Мочевина Ме (ИР), ммоль/л 6,0 (5,6—6,2) (p = 0,76)* 5,0 (4,5—6,5) (p = 0,26)* p = 0,23 5,7 (4,9—7,6)
Мочевая кислота Ме (ИР), мкмоль/л 0,39 (0,31—0,45) (p = 0,08)* 0,33 (0,3—0,42) (p = 0,48)* p = 0,41 0,33 (0,29—0,37)
Аминоазот Ме (ИР), ммоль/л 0,55 (0,51—059) (p = 0,36)* 0,55 (0,46—0,58) (p = 0,76)* p = 0,39 0,53 (0,45—0,58)
Общий оксипролин Ме (ИР), мкмоль/л 18,4 (14,9—19,65) (p < 0,001)* 14,3 (13,1—16,5) (p < 0,001)* p = 0,04 8,35 (5,75—9,75)
Клинические баллы НДСТ Мо (ИР) 19 (14—19) (p < 0,001)* 10 (10—14) (p < 0,001)* p = 0,003 2 (2—5)
Примечание: *р рассчитано при сравнении с группой 3 (контрольной)
Таблица 2
Распределение пациентов в исследуемых группах по степени выраженности НДСТ (двусторонний точный критерий Фишера)
Степень выраженности НДСТ в баллах Группа 1 рецидив ВБНК Группа 2 без рецидива ВБНК Уровень р при сравнении 1 и 2 групп Группа 3 контрольная (здоровые)
абс. % абс. % абс. %
легкая (от 0 до 9 баллов) 2 5 6 15 0,14 34 92
< 0,001* <0,001*
средняя (от 10 до 16 баллов) 17 39 24 62 0,076 2 5
< 0,01* <0,001*
тяжелая (от 17 и более баллов) 24 56 9 23 0,034 1 3
< 0,001* <0,01*
Всего 43 100 39 100 — 37 100
Примечание: *р рассчитано при сравнении c группой 3 (контрольной).
Корреляционный анализ показал клинически и статистически значимую (р < 0,01) сильную прямую связь между степенью выраженности НДСТ по клиническому опроснику и уровнем общего ок-сипролина сыворотки крови как в целом (Я = 0,94),
так и в каждой из групп исследования. Одновременно с этим не обнаружено сколько-нибудь значимой связи между возрастом, индексом массы тела и содержанием общего оксипролина сыворотки крови (соответственно Явозраст&общ. оксипролин = 0,33,
----—
р = 0,01 и ЯнМТ&общ. оксипролин = 0,25, р = 0,05) так же, как и с клиническими баллами по опроснику Т.Ю. Смольновой (2003) (Явозраст&клин. баллы = 0,37, р < 0,01 и ЯнМТ&клин. баллы = 0,22, р = 0,09). Нет также отличий используемых клинико-лабораторных показателей в группах, разделенных по половому признаку. Медиана общего оксипролина у мужчин составила 14,3 (ИР 8,2—19,4) мкмоль/л, мода суммы клинических баллов — 12 (ИР 5—17) баллов, у женщин соответственно 14,0 (ИР 10,1—18,4) мкмоль/л (р = 0,83) и 12 (ИР 6—17) баллов (р = 0,67). Таким образом, анализируемые клинико-лабораторные показатели свободны от влияния гендерных факторов и ИМТ.
При анализе анамнестических данных установлено, что частота рецидива была выше у больных, сообщивших о ВБНК у ближайших родственников, — 16,9% (86/508) против 7% (16/229) у па-
Обсуждение. Результаты исследования убедительно показывают повышенное содержание общего оксипролина в сыворотке крови у пациентов с ВБНК и, особенно, в группе пациентов с рецидивом данного заболевания после первичного хирургического лечения. Важно учесть, что окси-пролин присутствует только в составе коллагена. Эта аминокислота не включается в полипептидную цепь в процессе трансляции белка на рибосомах, а образуется в ходе посттрансляционной модификации предшественников коллагена. Гидроксили-рование пролина происходит уже в составе полипептидной цепи коллагена, поэтому обнаруженный в жидких средах организма общий оксипролин всегда является продуктом катаболизма именно коллагена.
Увеличение содержания оксипролина у пациентов, страдающих ВБНК, обусловлено усилением
циентов, отрицающих таковой факт. Относительный риск и отношение шансов при доверительном интервале 95% в этих группах составили соответственно 1,27 (1,17—1,38) и 2,71 (1,7—4,34).
У пациентов, имеющих ближайших родственников с ВБНК, статистически значимо выше оказался уровень общего оксипролина сыворотки крови и клинических баллов НДСТ, что позволяет говорить о наследственном характере обнаруженных системных патологических процессов со стороны обмена коллагена соединительной ткани и клинических проявлениях НДСТ. При этом исследуемые группы были сопоставимы по полу, возрасту, индексу массы тела и основным биохимическим показателям, свидетельствующим об уровне системных нарушений обмена белков, неспецифических изменений продукции или утилизации аминокислот в организме в целом (табл. 3).
катаболизма коллагена — основного структурного компонента экстрацеллюлярного матрикса, обеспечивающего эластичность и прочность тканей. Что в свою очередь может свидетельствовать о присутствии недифференцированной дисплазии соединительной ткани, обусловленной дисбалансом ферментативного и белкового обмена, не исключающего нарушение гомеостаза отдельных макро-и микроэлементов. Последний факт требует уточнения путем проведения дополнительных исследований.
Выявленные изменения уровня оксипролина обусловлены нарушениями именно обмена коллагена, а не являются результатом дисбаланса метаболизма белков и неспецифических изменений продукции или утилизации аминокислот в организме в целом, так как напряженность этих процессов в исследуемых группах была сопоставима.
Таблица 3
Клинико-лабораторные показатели у пациентов с семейным анамнезом ВБНК и без него
Параметр Отсутствие наследственного фактора в анамнезе Наличие ВБНК у ближайших родственников р
Количество наблюдений 27 55 -
Возраст / Ме(ИР), лет 45,7 (35,9; 51,2) 39,6 (30,3; 49,5) 0,32*
Индекс массы тела / Ме(ИР), кг/м2 26,5 (22,9; 30,7) 24,3 (21,1; 28,5) 0,20*
Соотношение мужчин и женщин 1 : 1,7 1:2,4 0,61**
Мочевина / Ме (ИР), ммоль/л 5,9 (4,9; 7,7) 5,6 (4,5; 6,0) 0,28*
Мочевая кислота / Ме (ИР), мкмоль/л 0,34 (0,30; 0,39) 0,35 (0,31; 0,41) 0,37*
Аминоазот Ме (ИР), ммоль/л 0,53 (0,45; 0,59) 0,55 (0,51; 0,58) 0,64*
Общий оксипролин Ме (ИР), мкмоль/л 10,4 (8,1; 14,8) 14,9 (13,1; 18,6) 0,01*
Клинические баллы НДСТ / Мо (ИР) 8 (3; 12) 13 (10;18) <0,01*
Примечание: *и-тест Манна-Уитни; **двусторонний точный критерий Фишера.
—--—
На последнее указывает то, что в исследуемых группах различия содержания мочевой кислоты, мочевины и свободных аминокислот (аминоазота) в сыворотке крови были статистически не значимы.
В целом, выявленные биохимические нарушения обмена коллагена, обеспечивающего эластичность и прочность тканей собственно соединительной ткани, говорят о системных процессах, происходящих в организме и приводящих, в том числе, к развитию варикозной болезни и ее рецидиву.
В клинической практике для диагностики НДСТ как предиктора развития рецидива ВБНК использовать биохимический тест на содержание оксипролина в сыворотке крови весьма затруднительно, так как это трудозатратный инструмент, требующий сложной диагностической аппаратуры, дорогостоящих реактивов. Сама методика исследования сложна в воспроизводстве. Для широкого практического применения нужен простой, дешевый и легко воспроизводимый метод. Этим требованиям отвечает клиническая диагностика посред-
ством специальных опросников. Как показало настоящее исследование, таким запросам вполне может отвечать клиническая дискретная (балльная) шкала выраженности НДСТ — опросник, предложенный Т.Ю. Смольновой в 2003 году. Корреляционный анализ показал высокую валидность теста как на предмет НДСТ, так и на шансы развития ВБНК и ее рецидива. Отсутствие влияние гендер-ных факторов на выраженность клинико-лабора-торных признаков НДСТ повышает надежность исследуемого прогностического фактора.
Графический анализ рассматриваемых объективных критериев НДСТ (рис. 1) убедительно демонстрирует выявленную статистически закономерность и еще раз указывает на возможность использования в клинической практике исследования общего оксипролина крови и опросника Т.Ю. Смольновой (2003) в качестве теста на выраженность дисфункции соединительной ткани как предиктора развития ВБНК.
Рис. 1. Клинические баллы НДСТ и содержание общего оксипролина в сыворотке крови пациентов в различных группах исследования:
А — рецидив в результате прогрессирования ВБНК; Б — рецидив ВБНК в результате ошибок при первичном лечении; 2 — ВБНК без рецидива; 3 — контрольная группа (здоровые)
Выводы. Таким образом, неспецифическая дисплазия соединительной ткани вероятно играет определенную роль в развитии варикозной болезни вен нижних конечностей и рецидива варикоза в результате прогрессирования варикозной болезни вен
нижних конечностей после оперативного лечения. Исследуемая соединительнотканная дисфункция чаще встречается у лиц с отягощенным по варикозной болезни наследственным анамнезом.
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
~ 58 ~
ЛИТЕРАТУРА
1. Громова О.А. Молекулярные механизмы воздействия магния на дисплазию соединительной ткани // Дисплазия соединительной ткани. 2008. № 1. С. 23—32.
2. Творогова Т.М., Воробьева А.С. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани с позиции дизэлементоза у детей и подростков // Русский медицинский журнал. 2012. Т. 20. № 24. С. 1215—1221.
3. Кадурина Т.И. Наследственные коллагенопатии (клиника, диагностика, лечение и диспансеризация). СПб.: Невский диалект., 2000.
4. Стойко Ю.М., Гудымович В.Г. Рецидивы варикозной болезни вен нижних конечностей: современное состояние проблемы // Consilium Medicum. 2005. Т. 7. № 6. С. 500—505.
5. Шевченко Ю.Л., Стойко Ю.М., Лыткин М.И. Основы клинической флебологии. М.: Медицина. 2005.
6. Савельев В.С., Кириенко А.И., Золотухин И.А., Андрияшкин А.В. Неадекватное приустьевое лигиро-вание большой подкожной вены как причина рецидива варикозной болезни // Ангиология и сосудистая хирургия. 2007. Т. 13. № 3. С. 73—77.
7. Нарычева И. А. Дисплазия соединительной ткани как маркер синдрома генерализованной дисплазии // International Journal on Immunorehabilitation (Международный журнал по иммунореабилитации). 2009. Т. 11. № 1. С. 66.
8. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике. М.: Медицина, 1987.
9. Пасхина Т. С. Современные методы в биохимии. М.: Медицина, 1964.
10. Шараев П.Н. Метод определения свободного и связанного оксипролина в сыворотке крови // Лабораторное дело. 1981. № 5. С. 283—285.
NON-SPECIFIC CONNECTIVE TISSUE DYSPLASIA IN THE DEVELOPMENT OF PRIMARY VARICOSE VEINS
M.P. Potapov1, P.P. Potapov1, E.V. Staver2, L.S. Mazepina1
1 Yaroslavl State Medical University Yaroslavl, Russia
2Road Clinical Hospital, Yaroslavl, Russia
Annotation. We studied 737 patients (745 lower extremities), operated by direct surgical method over the varicose veins of the lower extremities. Relapse after 5 years came in 13.8% (102/745) cases. Analysis Group varicose veins with relapsed (n = 43) without recurrence (n = 39) and control group (n = 37). The median serum concentrations of total hydroxyproline varicose veins patients with a relapse, and no recurrence was increased and amounted to 18.4 (14.9 MI — 19.65) and 14.3 (TS 13.1—16.5) against 8.35 (5.75—9.75) mmol/l in the control group of patients. Fashion clinical indicator of the severity of undifferentiated connective tissue dysplasia in point scale T. Smolnovoy (2003) in patients with relapsed varicose veins were higher than Mo = 19, than in the group of patients without recurrence Mo = 10 (p = 0.003). It was the lowest score in the control group. Thus, it can be assumed that dysplasia plays an essential role in the development of both the primary varicose veins and its recurrence.
Key words: primary varicose veins, connective tissue dysplasia, hydroxyproline, collagen.
REFERENCES
1. Gromov O.A. Molecular mechanisms of magnesium influence on connective tissue dysplasia. Dysplasia of connective tissue, 2008, no. 1, pp. 23—32.
2. Tvorogova T.M., Vorobiev A.S. Undifferentiated connective tissue dysplasia with dizelementoza position in children and adolescents. Russian Medical Journal, 2012, vol. 20, no. 24, pp. 1215—1221.
3. Kadurin T.I. Hereditary kollagenopatii (clinic, diagnostics, treatment and medical examination). St. Petersburg, Nevsky Dialect, 2000.
4. Stojko Y.M., Gudymovich V.G. Relapses of varicose veins of the lower extremities: the current state of the problem. Consilium Medicum, 2005, vol. 7, no. 6, pp. 500—505.
5. Shevchenko Y.L., Stojko Y.M., Lytkin M.I. Basics of clinical phlebology. Moscow, Medicine, 2005.
6. Saveliev V.S., Kirienko A.I., Zolotukhin I.A., Andri-yashkin A.V. Inadequate wellhead ligation of the great saphe-nous vein as a cause of recurrence of varicose veins. Angio-logy and Vascular Surgery, 2007, vol. 13, no. 3, pp. 73—77.
7. Narycheva I.A. Connective tissue dysplasia syndrome as a marker of generalized dysplasia. International Journal on Immunorehabilitation (International Journal of immunorehabilitation), 2009, vol. 11, no. 1, p. 66.
8. Menshikov V.V. Laboratory Methods in clinic. Moscow, Medicine, 1987.
9. Paskhina T.S. Modern methods in biochemistry. Moscow, Medicine, 1964.
10. Sharaev P.N. Method for determination of free and bound hydroxyproline in serum. Laboratory business, 1981, no. 5, pp. 283—285.
