CC BY
96
УДК 616-006.3.04-085:612.57
НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ И ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ДИССЕМИНИРОВАННЫХ САРКОМ МЯГКИХ ТКАНЕЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ОБШЕЙ ГИПЕРТЕРМИИ
И.Д. Карев, А.А. Родина, А.И. Карева, М.В. Фролов,
ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия Минздрасоцразвития»
Карева Анна Игоревна - e-mail: k-test@infornet.nnov.ru
Приведены непосредственные и отдаленные результаты лечения методом обшей электромагнитной высокочастотной гипертермии с химиотерапией 60 больных рецидивными и диссеминированными саркомами мягких тканей. Клинический эффект (полная + частичная регрессия опухоли) отмечен у 40% больных, стабилизация - у 47,27%. Стойкий субъективный эффект получен у 83,63% больных. Проведение обшей гипертермии сопровождалось развитием тяжелых осложнений в 7,38% наблюдений, что, по нашему мнению, не является ограничением для ее применения, учитывая выраженный клинический эффект у больных диссеминированными саркомами мягких тканей. Трехлетняя и пятилетняя выживаемость больных, у которых получен объективный эффект и стабилизация после обшей гипертермии, составила 68,2±8,9% и 49,8±10,2% соответственно.
Ключевые слова: саркома, опухоли мягких тканей, обшая гипертермия.
Immediate and remote results of the treatment by the method of the whole-body electromagnetic hyperthermia with chemotherapy of 60 patients with relapsed and metastatic soft tissue sarcomas are presented in this paper. Clinical response (CR+PR) was received in 40% patients, stabilization - in 47,27%. Long-lasting subject effect was received in 83,63% patients. The whole-body hyperthermia was combined with the development of heavy complications in 7,38% cases. In our opinion, this doesn't ration its application, taking into consideration very good clinical effect in patients with metastatic soft tissues sarcomas. 3- and 5-year survival rate of the patients who gave clinical response and stabilization after the whole-body hyperthermia was 68,2±8,9% and 49,8±10,2%.
Key words: soft tissues sarcoma, whole-body hyperthermia.
Введение
Саркомы мягких тканей являются относительно редким заболеванием, составляя около 1% всех злокачественных опухолей человека [1, 2]. Относительная резистентность к химиолучевой терапии и неблагоприятный прогноз ставят их в ряд наиболее злокачественных опухолей человека.
Пятилетняя выживаемость достигает 50% при 1-11 стадиях заболевания и составляет менее 10% при наличии метастазов. Вместе с тем, до 25% пациентов с саркомами мягких тканей к моменту установления диагноза уже имеют отдаленные метастазы. В ближайшие 2-3 года после радикальных операций у 40-60% больных развиваются местные рецидивы [1, 3, 4, 5, 6].
Основным методом лечения больных с диссеминированными опухолями является химиотерапия. Наиболее активным при саркомах мягких тканей остается доксорубицин, давая от 15 до 35% (в среднем 25%) регрессий опухоли, и полихимиотерапия основана на использовании комбинации доксорубицина с ифосфамидом и другими цитостатиками [7, 8, 9]. При развитии химиорезистентности и прогрессировании опухоли на фоне химиотерапии возможности специфического противоопухолевого лечения оказываются практически исчерпанными.
Вместе с тем, многочисленные клинические и экспериментальные исследования свидетельствуют о имеющейся возможности усилить цитостатический эффект химиопрепаратов при использовании их на фоне гипертермии. Под воздействием перегрева увеличивается накопление меченых
изотопами противоопухолевых препаратов в опухолях и метастазах [10, 11]. Влияние гипертермии на трансмембранный перенос и метаболизм химиопрепаратов приводит во многих случаях к преодолению лекарственной устойчивости [12, 13, 14]. Общая гипертермия не только повышает чувствительность опухолей к химиопрепаратам, но и оказывает на них прямое повреждающее действие. При этом, ведущим фактором, определяющим противоопухолевое действие гипертермии, является величина температурноэкспозиционного режима [15, 16, 17]. Достижение температуры 43оС при общей гипертермии оправдано и вполне реально, хотя и сопряжено с целым рядом трудностей [18, 19]. Перегрев организма является экстремальным воздействием на человека. Развитие осложнений, в том числе тяжелых, при проведении общей гипертермии дает основание некоторым авторам [20] отказаться от высокотемпературных режимов в лечении, что, по нашему мнению, не всегда оправдано.
В имеющейся литературе встречаются единичные сообщения об использовании общей гипертермии для лечения сарком мягких тканей. Мы ставили задачу оценить непосредственные и отдаленные результаты лечения сарком мягких тканей методом общей высокочастотной электромагнитной гипертермии.
Цель исследования
Целью работы является оценка результатов лечения диссеминированных сарком мягких тканей с использованием общей гипертермии в сочетании с химиотерапией.
Материалы и методы
В нашей работе представлены непосредственные и отдаленные результаты терапии 60 больных различными саркомами мягких тканей, пролеченных в сроки с 1996 по 2007 г. Возраст пациентов - от 15 до 64 лет, мужчин - 31, женщин -
29. Диагноз морфологически подтвержден у всех больных (таблица 1).
таблица 1.
Морфологические варианты сарком мягких тканей
№ п/п Морфологические варианты Абсолютное число больных %
1 Хондросаркома 13 21,66
2 Ангиолейомиосаркома 10 16,67
3 Рабдомиосаркома 10 16,67
4 Липосаркома 8 13,33
5 Синовиальная саркома 6 10
6 Фибросаркома 3 5
7 Злокачественная шваннома 2 3,33
8 Злокачественная мезенхимома 1 1,67
9 Мезотелиома 1 1,67
10 Саркома без дополнительной характеристики 6 10
Итого 60 100
У 26 (43,43%) больных первичная опухоль локализовалась в области конечностей, у 17 (28,33%) - в области туловища, у 5 (8,33%) - в забрюшинном пространстве, у 1 (1,67%) - в брюшной полости, у 1 (1,67%) - в средостении. У 10 больных имелись опухоли висцеральных локализаций: у 6 (10%) - матки, у 1 (1,67%) - желудка, у 1 (1,67%)
- плевры, у 1 (1,67%) - печени, у 1 (1,67%) - яичка.
Из 60 больных у 39 (65%) при первичном обращении к онкологу были выявлены локальные формы опухоли. В этой группе рецидивы и метастазы в дальнейшем появились у 34 больных в срок от 3 до 84 месяцев (в среднем через 22,1 месяца). У 21 (35%) пациента уже при первичном обращении к онкологу были выявлены диссеминированные формы болезни. Один пациент с рабдомиосаркомой бедра Т4№М0 ранее лечения не получал (отказался от операции в объеме ампутации конечности). 38 больным ранее было проведено комбинированное лечение первичной опухоли, причем 11 из них проводилась адъювантная химиотерапия. 25 (41,66%) пациентов были оперированы повторно по поводу рецидивов. По поводу диссеминации 21 (35%) больному проводилась химиотерапия с включением антрациклинов. У всех пациентов отмечено прогрессирование на фоне проводимой химиотерапии.
На момент поступления в клинику у 54 из 60 больных имели место диссеминация и рецидивы опухоли, 1 больная поступила в клинику после удаления рецидива синовиальной саркомы бедра без признаков прогрессирования заболевания. 4 пациента поступили после радикальных операций по поводу сарком мягких тканей конечностей без признаков прогрессирования и 1 больной саркомой бедра ранее лечения не получал.
Частота метастатического поражения различных систем и органов у данной группы больных указана в таблице 2.
таблица 2.
Локализация метастазов и частота поражения различных систем и органов
Локализация метастатических очагов Всего Изолированное поражение В сочетании с 11^ других локализаций
абсолютное число %
Легкие 22 36,66 8 14
Кости 10 16,66 5 5
Печень 3 5 2 1
поражение 2 и более систем и\или органов 25 41,66 - 25
Брюшная полость, малый таз 12 20,33 4 8
Лимфатические узлы 8 13,33 2 6
Прочие локализации 6 10 1 5
Рецидив 17 28,33 6 11
Следует подчеркнуть, что общая гипертермия применена для лечения тяжелого контингента больных, тяжесть которых обусловлена распространенностью опухолевого процесса, неэффективностью предшествующего лечения, низкими функциональными резервами пациентов. Боли различной интенсивности были у 44 (73,33%) больных. Болевой синдром 1-й степени (легкие боли, не требующие приема анальгетиков) - у 6 (10%) больных, 2-й степени (боли, требующие приема анальгетиков) - у 33 (55%), 3-й степени (тяжелые боли, требующие приема препаратов группы «А»)
- у 5 (8,33%). Двигательная активность была резко снижена у 11 (18,33%) больных в связи с иммобилизацией пораженной конечности и\или тяжелыми болями. У 3 (5%) пациентов при поступлении в клинику отмечался распад опухоли, у 6 (10%) - дыхательная недостаточность 11-111 степени, связанная с метастатическим поражением легких. Синдром общей интоксикации (общая слабость, анорексия, прогрессирующее снижение веса, лихорадка) был отмечен у 24 (40%) больных.
Общая гипертермия применена нами в качестве неоадъю-вантного лечения у 1 больного, как адъювант - у 5 больных. У 54 больных общая гипертермия проводилась в качестве паллиативного противоопухолевого лечения.
В работе использована установка для общей управляемой электромагнитной гипертермии «ЮГ-ВЧГ», в которой индуцируется электромагнитное излучение с частотой 13,56 мГц. Температура тела контролировалась системой датчиков, установленных в прямой кишке, на коже, в наружном слуховом проходе. Температурный интервал 42,0-43,0оС в течение 80 минут (по данным ректального датчика) являлся базовым лечебным режимом. Во время процедуры проводилась защитная гипотермия головного мозга. Гипертермия проводилась по методике И.Д. Карева [21] в условиях
анестезиологической защиты под наркозом с ИВЛ, с коррекцией водного и электролитного балансов. Во время гипертермии всем больным вводились доксорубицин, а также винкристин, циклофосфан, дакарбазин, цисплатин, метотрексат, этопозид в различных комбинациях в дозе 50% от максимальной курсовой дозы. В постгипертермическом периоде проводилась дезинтоксикационная терапия.
Всего было проведено 149 сеансов общей гипертермии с интервалом в 4 недели. Пациентам выполнено от 1 до 14 сеансов. Непосредственные результаты оценивали в соответствии с рекомендациями ВОЗ. Подсчет показателей выживаемости проводился динамическим методом в соответствии с рекомендациями Д.П. Березкина [22].
Результаты и их обсуждение
Непосредственные результаты общей гипертермии с химиотерапией оценены у 55 больных: 49 - больные с диссеминированными саркомами мягких тканей, 5 - больные с неоперабельными рецидивами сарком мягких тканей, 1 - больной с рабдомиосаркомой бедра Т4№Мо (ранее лечения не получал). Результаты лечения представлены в таблице 3.
ТАБЛИЦА 3.
Непосредственные результаты общей гипертермии с химиотерапией у 55 больных с диссеминированными и местнораспространенными саркомами мягких тканей
Полная регрессия опухоли и/или метастазов зарегистрирована у 2 (3,64%) больных, частичная - у 20 (36,36%). Объективный эффект был достигнут у 22 (40%) пациентов. У 26 (47,27%) больных отмечена стабилизация, при этом у 17 из них уменьшение опухоли и/или метастазов было выраженным, однако не превышало 50%. Таким образом, количество эффективно пролеченных пациентов составило 48 (87,27%). Прогрессирование зарегистрировано у 7 (12,73%) больных. Следует подчеркнуть, что выраженный субъективный эффект развивался у подавляющего большинства больных уже после первого сеанса общей гипертермии даже в тех случаях, когда объективный эффект не был получен. Быстрое (в течение 3-5 дней) уменьшение или ликвидация мучительных болей, снижение проявлений опухолевой интоксикации значительно улучшило качество жизни 46 (83,63%) пациентов.
Тяжелые осложнения, такие как инсульт спинного мозга и паралич нижних конечностей, инфильтраты подкожной клетчатки поясничной области тяжелой степени, нарушение функции почек III—IV степени, распад опухоли с кровотечением, мы наблюдали после проведения 11 из 149 сеансов общей гипертермии. Число тяжелых осложнений составило 7,38%, из которых термические повреждения отмечались у
2 больных (1,34%) и потребовали длительного восстановительного лечения.
6 пациентов после проведения общей гипертермии на фоне полученного объективного эффекта были прооперированы. У 2 больных (шваннома бедра, липосаркома бедра) удалены солитарные метастазы в легких, у 2 больных (раб-домиосаркома предплечья, липосаркома забрюшинного пространства) удалены ранее неоперабельные рецидивы опухолей, у 2 больных (рабдомиосаркома бедра, ангио-лейомиосаркома матки) удалены первичные опухоли.
У 34 больных, которые не получали химиотерапию по поводу диссеминации опухолей, эффективность лечения составила 47,06% (полный регресс - 1 (2,94%) пациент, частичный регресс - 15 (44,12%) пациентов). У 21 больного, которым ранее без эффекта проводилась химиотерапия по поводу диссеминации заболевания, эффективность лечения составила 28,57% (полный регресс - 1 (4,76%) пациент, частичный регресс - 5 (23,81%) пациентов). Таким образом, общая гипертермия оказалась более эффективной у больных, не получавших ранее паллиативную полихимиотерапию. Однако, полученный объективный эффект у 28,57% пациентов, ранее без эффекта пролеченных при применении стандартных режимов химиотерапии, мы расцениваем как яркий пример возможности преодоления вторичной химиорезистентности путем проведения общей гипертермии.
Отдельно мы проанализировали безрецидивную выживаемость у 6 больных, которым общая гипертермия проведена как адъювант оперативного лечения.
У 1 больного (рабдомиосаркома бедра Т4№М0) после проведения 1 сеанса общей гипертермии был достигнут частичный регресс опухоли. Больному выполнено удаление опухоли бедра (до применения общей гипертермии больному была предложена ампутация как единственно возможная радикальная операция) и еще 3 сеанса гипертермии с интервалом в 1 месяц. Больной жив без признаков прогрессирования до настоящего времени, период наблюдения составил 5 лет 10 месяцев. В лечении использован температурный режим 42,8-42,9°С.
4 больным общая гипертермия (1 сеанс) проведена после радикальных операций, 1 больной - после удаления рецидивной синовиальной саркомы бедра. Обоснованием общей гипертермии в данном случае явилось наличие у больных сарком высокой степени риска. У всех 5 больных использован субмаксимальный температурный режим (42,5-42,8°С). Все 5 пациентов живы до настоящего времени без признаков прогрессирования заболевания. Период наблюдения составил: 1 пациент - 1,5 года, 1 - 4 года, 1 - 5 лет, 1 - 6 лет, 1 - 7,5 лет.
Данные примеры иллюстрируют возможность применения гипертермии как эффективного неоадъювантного и адъювантного пособия оперативного лечения сарком мягких тканей.
Число больных Объективный эффект Стабилизация Прогресс
Полный Частичный
абс. число % абс. число % абс. число % абс. число %
55 2 3,64 20 36,36 26 47,27 7 12,73
Нами проведена оценка отдаленных результатов лечения у больных диссеминированными саркомами мягких тканей. Срок наблюдения от даты проведения первого сеанса общей гипертермии составил от 1 до 9 лет. Показатель выживаемости рассчитывался динамическим методом, за точку отсчета была принята дата проведения первого сеанса гипертермии. Показатель выживаемости рассчитан у 39 больных, из которых у 19 пациентов был достигнут объективный эффект и у 20 пациентов была отмечена стабилизация. Мы не учитывали пациентов с прогрессированием болезни после проведения общей гипертермии, а также больных, у которых с даты первого сеанса гипертермии прошло менее 1 года. Отдаленные результаты лечения представлены в таблице 4.
таблица 4.
Показатель кумулятивной выживаемости у больных диссеминированными саркомами мягких тканей в зависимости от непосредственного результата
Показатель 3- и 5-летней выживаемости после проведения общей гипертермии у эффективно пролеченных больных (у которых достигнут объективный эффект и стабилизация заболевания) составил 68,2±8,9% и 49,8±10,2% соответственно. Показатель куммулятивной выживаемости выше в группе пациентов, у которых получен объективный эффект (полная или частичная регрессия) по сравнению с группой больных, у которых наблюдалась стабилизация. Из 39 пациентов свыше 5 лет (от 6 до 9 лет) на сегодня живы 9 больных диссеминированными саркомами мягких тканей без признаков прогрессирования заболевания. Таким образом, общая гипертермия с химиотерапией у больных диссеминированными саркомами мягких тканей позволяет значительно увеличить продолжительность жизни этой тяжелой категории больных.
Резюмируя вышеизложенное следует заключить, что общая гипертермия позволяет получить выраженный клинический эффект и должна служить методом выбора при лечении диссеминированных и рецидивных сарком мягких тканей.
Выводы
1. Общая гипертермия с химиотерапией является эффективным методом лечения сарком мягких тканей, позволяет получить объективный эффект у 40%, стабилизацию у 47,27% пациентов с диссеминированными саркомами, преодолеть вторичную химиорезистентность, улучшить качество жизни 83,63% больных.
2. Использование общей гипертермии с ПХТ в комбинации с оперативным лечением в качестве неоадъювантной и адъювантной терапии позволяет увеличить операбельность и безрецидивную выживаемость больных саркомами мягких тканей.
3. Общая гипертермия позволяет улучшить отдаленные
результаты лечения больных диссеминированными саркомами мягких тканей, 3- и 5-летняя выживаемость после первого сеанса гипертермии составили 68,2±8,9% и 49,8±10,2% соответственно. ЕЦ
ЛИТЕРАТУРА
1. Трапезников Н.Н., Алиев Б.М., Юрьева Т.В. Вопросы онкологии. 1982. № 11. С. 20-24.
2. Keohan M.L. ASCO, Thirty-Eighth Annual Meeting. May 18-21. 2002. Orlando F.L. Р. 599-602.
3. Геворкян А.А., Бохян Б.Ю. Вестник Онкологического научного центра РАМН. 1994. Приложение. С. 99-102.
4. Тришкин В.А. Пути улучшения результатов лечения больных саркомами мягких тканей. Диссертация докторская. СПб. 1993.
5. Bell R.S., O'Sullivan B., Langer F. et al. Can. J.Surg. 1989. V. 32. № 11. Р. 69-73.
6. Spiro I.J., Rosenberg A.K., Springfield D. et al. Cancer-Invest. 1995. № 13 (1). Р. 186-195.
7. Блохин Н.Н., Переводчикова Н.И. Химиотерапия опухолевых заболеваний. М.: Медицина. 1984. С. 223-226.
8. Elias A.D. Clin. Orthopedics and Related Res. 1993. № 289. Р. 94-105.
9. Koestler W.J., Brodowics T., Attems Y. et al. ECCO11. The European Cancer Conference. Oct. 21-25. 2001. Lisbon. V. 37. Supplement. № 6. 85 р.
10. Яворский В.В. Противоопухолевые препараты в клинике и эксперименте: Тез.докл.конф. М. 1964. С. 81-82.
11. Kasuo S. Experimental Studies. Nagoya J. Med. Sci. 1967. V. 30. № 1. Р. 1-21.
12. Жаврид Э.А., Осинский С.П., Фрадкин С.З. Гипертермия и гипергликемия в онкологии. Киев: Наукова Думка. 1987. С. 57-67.
13. Карев И.Д., Родина А.А., Клишковская А.Ф. и др. Онкология на рубеже XXI века. Возможности и перспективы: Материалы Международного научного форума. М. 1999. С. 157-158.
14. Карев И.Д., Соколова Т.В., Клишковская А.Ф. и др. Онкология на рубеже XXI века. Возможности и перспективы: Материалы Международного научного форума. М. 1999. С. 158-159.
15. Монахов А.С., Карев И.Д., Глухов Н.И. и др. Российский онкологический журнал. 1998. № 4. С. 23-27.
16. Торгушина Н.С., Монахов А.С., Карев И.Д. и др. Нижегородский медицинский журнал. 1995. №№ 2-3. С. 42-46.
17. Storm F.K., Elliot R.S., Harrison W.H. et al. J.Surg. Oncol. 1981. V. 17. № 2. 91 р.
18. Гут Н.В. Непосредственные результаты общей электромагнитной гипертермии в лечении диссеминированного рака молочной железы. Автореф. дисс. канд. Н.Новгород. 2001. С. 16-26.
19. Карев И.Д., Клишковская А.Ф., Королева И.А. и др. Нижегородский медицинский журнал. 2000. № 1. С. 123-125.
20. Мардынский Ю.С., Курпешев О.К., Павлов В.В. и др. Российский онкологический журнал. 2001. № 6. С. 4-8.
21. Карев И.Д.. Способ лечения распространенных форм злокачественных опухолей. Патент РФ № 2077348 от 20 апреля 1997 года.
22. Березкин Д.П. Вопросы онкологии. 1982. № 11. С. 12-19.
Число больных Непосредственный результат Показатель выживаемости, %
1 год 2 года 3 года 4 года 5 лет
19 Полная и частичная регрессия 100 94,1±5,7 87,8±8,1 67,6±12,0 60,5±12,7
20 Стабилизация 87,9±8,0 50,9±14,8 36,3±16,2 36,3±16,2 36,3±16,2
39 Полная и частичная регрессия + стабилизация 94,2±4,0 76,4±7,9 68,2±8,9 54,5±10,0 49,8±10,2
