CC BY
25
Огляд лператури / Review of Literature
УДК616.155.32-053.31-07(477) DOI: https://doi.Org/10.22141/2224-0551.15.6.2020.215534
Боярчук О.Р. ©
ДВНЗ «Тернопльський нацональний медичний унверситет iM. 1.Я. Горбачевського МОЗ Укра/ни», м. Тернопль, Укра/на
Неонатальний скринЫг тяжких комбЫованих iмунодефiцитiв: дощльнють, можливостi
й перспективи
For citation: Zdorov'e Rebenka. 2020;15(6):471-479. doi: 10.22141/2224-0551.15.6.2020.215534
Резюме. Неонатальний скринтг виправданий для pidKicHux статв, як викликають серйозт проблеми 3i здоров'ям, що не визначаються стандартним клтчним обстеженням, але мають ефективт методи корекци, i для яких рання дiагностика та лкування мають важливе значення для досягнення позитивного результату. Тяжю комбтоват iмунодефiцити (ТК1Д) — група первинних iмунодефiцитiв (П1Д), що характеризуються вираженою Т- i/або В^мфопетею. Пащенти з ТК1Д зазвичай народжуються без ^тчних ознак хвороби, але вже на першому рощ життя, найчастше в першi мкящ, захворювання матфестуе тяжкими тфекщями. Без вчасног дiагностики й адекватного лжування дти не виживають. На сьогодт розроблений i впроваджений метод виявлення ТК1Д за допомогою TREC (T-cell receptor excision circle), який визначае Т-клтинну лiмфопе-тю. Остантми роками для виявлення В-клтинног' лiмфопенii використовують метод KREC (карра-deleting recombination excision circle). У статтi проведено аналiз до^джень, що вiдображають дат як про повномасш-табт популящйт програми неонатального скринтгу ТК1Д, так i пшотт проекти. На основi лтературних даних визначено й iншi П1Д, а також окремi стани, ят перебиають з Т- i/або Влмфопетею та ят можна дiагностувати за допомогою TREC/KREC методу. Розглянуто питання економiчноi ефективностi неонатального скритнгу ТК1Д, можливостi його впровадження в Укра'т, перспективт методиранньог' дiагности-ки П1Д. Визначено, що неонатальний скринтг ТК1Д з використанням TREC чи TREC/KREC методу визна-чення Т- i Влмфопени дозволяе вчасно виявляти комбтоват первинт iмунодефiцити, перш за все тяжт, що дасть змогу вчасно проводити превентивт заходи попередження тфекцш, iх адекватне л^вання та зберегти життя дтей i покращити яккть г'х життя. Проведення плотного до^дження дозволить обГрунтувати клттну та економiчну доцшьтсть впровадження повномасштабного неонатального скринтгу ТК1Дв Укратй Ключовi слова: тяжт комбтоват iмунодефiцити; неонатальний скринтг; TREC; KREC; огляд
Вступ
Тяжи комбшоваш 1мунодефщити (ТК1Д) — група первинних 1мунодефщит1в (П1Д), що характеризуються вираженою Т- i/або В-л1мфопешею. Це одш з най-тяжчих П1Д, при яких виявляють лише до 20 % CD3 Т-кттин (< 300/мкл) [1].
Хоча пащенти з ТК1Д зазвичай народжуються без клшчних ознак хвороби, вже на першому рощ життя, найчастше в першi мюящ — при дефщита Т^мфоципв, та у другому пiврiччi — при тяжких де-
фектах антитлоутворення, захворювання машфестуе тяжкими шфекщями. Без вчасно! дiагностики й адекватного лжування дти не виживають, хоча на сьогодш ТК1Д не е вироком, осюльки юнують ефективш методи лжування, що дозволяють не ттьки зберегти життя, але й забезпечити його яысть [2, 3].
Добре вщомим прикладом пащента з ТК1Д був Де-вщ Веттер (1971—1984), або «хлопчик у бульбашщ», у якого шсля народження було дiагностовано ТК1Д. Вш був помщений у закрите середовище у госштат в Те-
© 2020. The Authors. This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License, CC BY, which allows others to freely distribute the published article, with the obligatory reference to the authors of original works and original publication in this journal.
Для кореспонденци: Боярчук Оксана Ромашвна, доктор медичних наук, професор кафедри дитячих хвороб з дитячою xipypricio, ДВНЗ «Тернопшьський державний медичний ушверситет iMeHi 1.Я. Горбачевського», Майдан Вол1,1, м. Тернопшь, 46000, УкраТна; e-mail: boyarchuk@tdmu.edu.ua, контактний телефон: +38 (068) 621-82-48.
For correspondence: Oksana Boyarchuk, MD, PhD, Professor at the Department of pediatric diseases and pediatric surgery, State Institution of Higher Education"!. Horbachevsky Ternopil National Medical University'; Maidan Voli, 1, Ternopil, 46001, Ukraine; e-mail: boyarchuk@tdmu.edu.ua; phone: +38 (068) 621-82-48. Full list of author information is available at the end of the article.
xaci, яке забезпечувало йому стерильш умови прожи-вання й обериало вiд iнфекцiй, що загрожували його життю. На жаль, не було донора для трансплантацй' гемопоетичних стовбурових клггин (ТГСК), i хлопчик помер у 13 роив вщ лiмфоми, асоцшовано! з Епштей-на — Барр вiрусною iнфекцieю [4].
Ранне проведення алогенно! ТГСК, до розвитку активних шфекцш, мае значно кращi наслiдки щодо виживання й подальшо! якостi життя дiтей (94 % ви-живання при трансплантацй' стовбурових клгган до 3,5 мiсяця проти 50 % шсля 3,5 мюяця) [5].
Таким чином, ранне виявлення, дiагностика та вчасне втручання можуть запобiгти смертi та дадуть можливють дiтям досягти свого повного потенщалу
[4, 6].
Метою даного огляду було визначити можливостi, доцiльнiсть та перспективи впровадження неонаталь-ного скриншгу Т- i В^мфопени для дiагностики ТК1Д та iнших сумiжних сташв в Украшь
В оглядi проведений анатз наукових публiкацiй наукометрично! бази Scopus та MedLine, використову-вали для пошуку ключовi слова «неонатальний скриншг», «тяжи комбiнованi 1мунодефщити», «TREC», «KREC», «рання дiагностика».
ioTopiq неонатального скринiнгу TKiA
Скринiнг новонароджених уперше був здiйснений у США в 1961 рощ для дiагностики фенткетонури [7]. Основнi принципи ранньо! дiагностики захворювань з використанням неонатального скриншгу були сфор-мульованi ще в 1968 роцi Wilson i Jungner [8]. Скри-нiнг може бути виправданим для рткюних сташв, якг викликають серйознi проблеми зi здоров'ям, не ви-значаються стандартним клМчним обстеженням, але пiддаються лшуванню, i для яких рання дiагностика та лiкування мають важливе значення для досягнення позитивного результату [8, 9]. О^м того, тести для скриншгу повинш бути прийнятними для населення, вар-тють обстеження (включаючи дiагностику та лшування пацieнтiв) повинна бути економiчно збалансованою стосовно можливих витрат на медичну допомогу в щ-лому [4, 8].
У подальшому неонатальний скриншг був впрова-джений у бтьшосп кра!н свiту не тiльки для виявлення та раннього л^вання фенткетонури, а й для iнших ендокринних i метаболiчних захворювань [10]. Най-частiше для скринiнгiв використовують суху краплю кровi новонароджених, а основним методом виявлення захворювань е тандемна мас-спектрометрiя.
Осктьки ТК1Д належать до рткюних захворювань, викликають життeвозагрозливi проблеми зi здоров'ям, не визначаються стандартним ктшчним обстеженням, не е на сьогодш вироком, а мають радикальш методи лiкування, ефективнiсть яких залежить вiд перiоду встановлення дiагнозу, до появи тяжких iнфекцiй, за-кономiрним е необхiднiсть i доцтьнють !х скринiнгy
Для скринiнгу ТК1Д розроблялась i пропонува-лась низка теспв i стратегiй. Враховуючи виражену Т^мфопенш у пацieнтiв з ТК1Д, найперше було за-пропоновано використовувати загальний аналiз кровi
для дiагностики лiмфопенii у новонароджених [4], про-те даний метод продемонстрував низьку чутливiсть, хоча виявлення лiмфопенii даним методом для дiагнос-тики iмунодефщитiв е актуальним i сьогоднi, особливо у крашах, в яких поки не проводиться неонатальний скринiнг ТК1Д за допомогою iнших методiв. Шзшше було запропоновано дослiдження пуповинноi' кровi методом проточноi' цитометрй' для визначення популяци Т-лiмфоцитiв [11]. Указаш дiагностичнi методики по-виннi проводитись втразу пiсля забору кровi, можливi рiзнi похибки штерпретаци залежно вт лабораторй', i ix невиправдано дорого використовувати для кожного немовляти [12]. Таким чином, дороговизна та трудо-мюткють методик не дала 1м можливост подальшого широкого впровадження для скриншгу ТК1Д.
Серед пропонованих методiв скриншгово'х' дiагнос-тики ТК1Д було обрано метод, який базуеться на ДНК-тестуваннi [10, 12]. В його основi — молекулярно-ге-нетичний метод ктькюного виявлення TREC (T-cell receptor excision circle), яи е побiчним продуктом Т-клиинно! диференщаци в тимуш i яи визначають Т^мфопенш. TREC — це невеликi кiльцевi частин-ки епюомально'х' ДНК, яы утворюються на ынцевому етапi диференщаци Т-клiтин. Вони е стабiльними i не репткуються пiд час мггозу, що дозволяе !х використовувати як маркер пролiферацil Т-лiмфоцитiв [12, 13].
Аналiз TREC був розроблений Douek та спiвавт., яы продемонстрували, що TREC е специфiчними для на-!вних Т-клiтин, та описали ix вiкове зниження у здоро-вих людей та при ВШ-шфекци [14]. У 2005 рощ Jennifer Puck та Kee Chan запропонували використання дано! методики для популяцшного скринiнгу ТК1Д [15].
Методика передбачае видтення ДНК з сухо1 плями кровi i подальше визначення ылькосп копiй TREC за допомогою полiмеразноi ланцюгово1 реакцй' (ПЛР) у режимi реального часу. Кiлькiсть копш TREC втобра-жае ыльысть на1вних Т-клiтин, якi вийшли з тимуса у кровотш [13, 15]. У новонароджених з ТК1Д кiлькiсть копш TREC дуже низька або взагалi не визначаеться, що дае можливють дiагностувати захворювання, а та-кож iншi стани, при яких визначаеться Т^мфопешя [4, 12, 15].
У 2008 роцi програма неонатального скринiнгу ТК1Д вперше була впроваджена у штатi Вiсконсин (США). На сьогодш неонатальний скриншг ТК1Д впроваджений у всix штатах Америки, Тайваш, Iзраiлi, Новiй Зеландй', деяких провiнцiяx Канади, Катарi [4, 10].
Метод TREC дозволяе виявляти лише Т^мфопени. Проте юнуе й шша група тяжких П1Д, як пов'язаш з дефiцитом В-лiмфоцитiв, до яких належить Х-зчеплена агаммаглобулiнемiя (хвороба Брутона) та автосомно-рецесивнi гшогаммаглобулшеми, як також призводять до розвитку життевозагрозливих станiв. У 2007 роцi van Zelm та iн. розробили методику, що базуеться на ви-явленш KREC (карра-deleting recombination excision circle), використовуючи метод ПЛР [16]. KREC е аналогом TREC, але утворюеться в процесi дозрiвання В-клгган у ыстковому мозку.
Як i Т-клггани, В-клiтини також пiддаються реком-бшаци пiд час розвитку з метою отримання ушкальних
В-кштинних антигенових рецепторiв. У цьому процеш також утворюеться епiсомальна юльцева ДНК, яку на-зивають KREC. Кодуюча частина залишаеться у гено-мi, тодi як KREC вирiзаеться, замикаеться в кiльце i ви-ключаеться [16]. Це е стабтьний кiльцевий фрагмент ДНК, за допомогою якого визначають В-лiмфопенiю.
У 2011 рощ вперше було продемонстровано ефектившсть визначення KREC для дiaгности-ки В^мфопени в сухiй краплi кровi у пацiента з Х-зчепленою агаммаглобулiнемiею [17].
Використання одночасно TREC/KREC аналiзу мае низку переваг порiвняно з використанням лише TREC. Поеднання методик дозволяе виявляти не лише вро-джеш дефекти В-клiтин, але й iншi форми П1Д, якг мо-жуть бути пропущенi аналiзом на ТРЕС, зокрема, пiзнiй початок дефщиту аденозиндезамiнази (АДА), синдром Нiймегена та iншi стани [18]. Проте питання втповт-ностi дiагностики П1Д методом KREC загальним принципам неонатального скринiнгу потребуе ще вивчення.
Результати впровадження скринiнгових програм ТРЕО/КРЕО
Доступнi у нaуковiй лiтературi результати впровадження скриншгових програм виявлення ТК1Д методом TREC або TREC/KREC нaведенi в табл. 1.
У бшьшосп кра'1н популяцiйна програма скриншгу ТК1Д використовуе метод TREC. Вщповщно до опублiкованих даних, ктьысть виявлених Т- i В-лiмфопенiй коливаеться вщ 1 на 920 обстежених [24] до 1 на 7300 обстежених [19], а поширешсть ТК1Д становила вщ 1 на 22 374 в 1зра'М [21] до 1 на 130 900 в 1спанп (Каталошя) [10]. Дослiдники за-уважують, що поширенiсть ТК1Д за результатами скриншгу виявляеться значно вищою, нiж вважали ранiше [4, 13]. Так, у США поширешсть ТК1Д до введення скриншгу становила 1 на 100 000 ново-народжених, а аналiз впровадження скриншгових програм в 11 штатах показав середню поширешсть ТК1Д майже в два рази вищу (1 на 58 000 новонаро-джених) [19].
О^м того, у низщ кра'1н проведеш пiлотнi проекти неонатального скринiнгу ТК1Д (табл. 2). Серед iнших кра'1н, де проведенi чи тривають на даний час птотш проекти, слт зазначити Iталiю, Нiмеччину, Японiю, Норвегш, Туреччину, Словенiю, Iсландiю, Данiю, Польщу, Чехш та Бразилiю [4, 35].
Дизайн птотних дослiджень рiзний, тому наявш великi коливання кiлькостi обстежених у птотних до-слiдженнях — вт 117 обстежень (Росiя, Свердловська область) [34] до 106 391 обстеження (Тайвань) [27].
Таблиця 1. Результати впровадження скрин1нгових програм
Дослщження Краша Роки до-слiджен-ня Метод К-ть обстежених новона-роджених К-ть ви-явлених випадшв Т-/В-лiмфопенм К-ть ви-явлених ТК1Д Поширешсть, 1 на к-ть новона-роджених
Verbsky J.W. та iH., 2012 [13] США 20082011 TREC 207 696 33 (1 на 6300) 5 1 на 41 539
Kwan A. та iH., 2014 [19] США, 11 шталв 20092013 TREC 3 030 083 1265 (1 на 7300) 52 1 на 58 000
Amatuni G.S. та iH., 2018 [20] США, Кал^ форыя 20102017 TREC 3 252 156 562 (1 на 5800) 50 1 на 65 000
Argudo-Ramirez A. та iH., 2019 [10] 1спаыя, Ката-лоыя 20172018 TREC 130 903 30 (1 на 4360) 1 1 на 130 900
Rechavi E. та iH., 2017 [21] 1зрать 20152017 TREC 290 864 50 (1 на 5817) 13 1 на 22 374
Chien Y.H. та iH., 2017 [22] Тайвань 20102017 TREC 920 398 136 (1 на 6768) 7 1 на 131 485
Thomas C. та iH., 2019 [23] Францiя 20142018 TREC 190 517 62 (1 на 3074) 2 1 на 95 259
Barbaro M. та iH., 2017 [24]* Шве^я (округ Стокгольм) 20132016 TREC/ KREC 58 834 64 (1 на 920) 2 1 на 29 417
Zetterstrom R. та iH., 2017 [25]* Шве^я (округ Стокгольм) 20132016 TREC/ KREC 89 462 93 (1 на 962) 2 + 3 П1Д 1 на 45 000
Blom M. та iH., 2018 [26]* Нщерлаици, три провшцп SONNET до-слiдження 2018 (He-мае даних щодо за-кiнчeння) TRECs Близько 70 000 НД НД НД
Примтки: * — вказан дослдження проводились у рамках плотних досл1джень, але кЛьксть обстежених хворихдозволяе внести ¡х у популяц1йн1 дослдження; НД — немае даних.
Одш птотш проекти використовували архiвнi карт-ки сухо! краплi кров^ якi були зiбранi для проведен-ня скринiнгу на iншi захворювання, iншi проводили проспективне дослiдження з дотриманням ушх вимог програми скриншгу. Адже, як неодноразово зазначае Jennifer Puck, неонатальний скринiнг на ТК1Д — це не лише обстеження з визначенням TREC чи TREC/ KREC, а програма, яка забезпечуе виявлення, лкуван-ня, спостереження за дпъми з ТК1Д та адекватний су-провiд.
Основною метою тлотних проектiв е визначен-ня референтних значень (cutoff) TREC i KREC, як! дозволяють виявляти ТК1Д та iншi захворювання з Т-лiмфопенiею, адже при використанш рiзних методик ш значення можуть бути рiзними. Для цього кож-не птотне дослiдження передбачае обстеження сухих крапель кровi певно! кiлькостi пацiентiв з дiагностова-ними ТК1Д як контроль [4, 9, 16].
Результати скришнгових програм з використанням TREC/KREC анал1зу
Основною метою неонатального скринiнгу П1Д методом TREC е виявлення ТК1Д, рання дiагностика яких i вчасне лшування, до розвитку iнфекцiй, будуть мати суттевi наслiдки для подальшого життя дитини. Запобiгання розвитку шфекцш до проведення радикального л^вання е вирiшальним у виживаннi дггей з ТК1Д, що зумовлюе важливють як швидкого тесту-вання, так i зворотно! вiдповiдi при позитивному результата TREC та якнайшвидшо! дiагностики ТК1Д [4, 10, 12].
Проте, як показали результати проведених скришнгових програм, низьи рiвнi TREC/KREC визнача-
ються не тiльки при ТК1Д, але й при iнших iмуноде-фiцитах та захворюваннях, як! перебтають з низьким рiвнем Т- чи В-кштин (табл. 3). Окрiм того, таы стани, як недоношенiсть, певш захворювання матерi при ва-птноста, прийом iмуносупресивних препаратiв тощо, також можуть супроводжуватись Т-лiмфопенiею, при цьому будуть визначатись низьы рiвнi TREC (табл. 4). Обмеженням методу TREC е неспроможшсть дiагнос-тувати окремi ТК1Д (а саме: пiзнiй початок АДА; де-фiцит Zap70; дефщит MHC Class II; дефекти функци Т-лiмфоцитiв), що спонукае науковцiв до пошуку ме-тодiв, якi охоплювали б дiагностику ширшо! палiтри П1Д. Так, при пiлотному дослiдженнi в 1тали для дiа-гностики ТК1Д використовували медодику визначен-ня TREC та мас-спектрометрш для визначення дефь циту АДА [37].
Економ1чна ефектившсть скрин1нгу методом TREC/KREC
Поряд з очевидними кшшчними вигодами, неонатальний скриншг повинен бути економiчно збалансо-ваним i обГрунтованим. Економiчна ефектившсть i до-цiльнiсть неонатального скриншгу ТК1Д визначались у низцi дослщжень [37—41]. Розробленi iнструменти розрахунку витрат i вигод вiд скринiнгових програм ТК1Д, як1 включають народжуванiсть, захворювашсть та витрати на тести [37, 38]. Дослщження Jeffrey Modell Foundation показало, що при народжуваност 100 тисяч на р1к та захворюваносп 1 ТК1Д на 33 тисяч! новонаро-джених та при собiвартостi 4,25 долара за тест викорис-тання програми неонатального скрин1нгу ТК1Д змен-шуе загальнi витрати на охорону здоров'я з 6 до 1,4 млн доларiв щороку [38].
Дослщження Краша Роки досл^ дження Метод К-ть об-стежених новона-роджених К-ть вияв-лених ви-падшв Т-/В-лiмфопенм К-ть ви-явлених ТК1Д Пошире-шсть, 1 на к-ть новона-роджених
Chien Y.H. та iH., 2016 [27] Тайвань 20102011 TREC 106 391 18 (1 на 11821) 2 1 на 53 196
De Felipe B. та iH., 2016 [28] 1спаыя, CeBi-лья 20142015 TREC/ KREC 5160 5 (1 на 1032) НД НД
Adams S.P. та iH., 2014 [29] Велика Бри-таыя НД TREC 5081 НД НД НД
Nourizadeh M. та iH., 2018 [30] ^H 20142016 TREC/ KREC 2160 3 (1 на 720) НД НД
Audrain M. та iH., 2012 [31] Францiя НД TREC 5028 НД НД НД
Blom M. та iH., 2017 [32] Нщерлаици НД TREC 1295 НД НД НД
Al-Mousa H. та iH., 2018 [33] Сауфвська Аравiя 20152016 (1 piK) TREC 8718 16 (1 на 545) 3 1 на 2906
Дерябша С.С. та iH., 2017 [34] Росiя, Сверд-ловська обл. 20142016 TREC/ KREC 117 - - -
Примтка: НД — немае даних.
Таблиця 2. ПлотН скрин1нгов1 проекти ТКЩ, дан про як дос-rynHi в лтературних джерелах
Економiчну ефектившсть скриншгу було проаналь зовано в США у 2011 р., коли ттьки впроваджувалась програма скринiнгу ТК1Д [40]. Оцiнювали вартють, роки життя та якiснi роки життя у пацieнтiв з даа-гностованими ТК1Д в результатi скриншгу порiвняно з пацieнтами з дiагностованими ТК1Д на основi роз-шзнавання симптомiв та ознак захворювання. Моделi враховували витрати на скринiнг i догляд, включаючи трансплантацiю гемопоетичних стовбурових клггин у дiагностованих осiб.
Модель прогнозувала, що унiверсальний скринiнг у США буде коштувати приблизно 22,4 мтьйона доларiв на рiк з виграшем у 880 рокiв життя та 802 роки яыс-ного життя [40]. Cпецифiчнiсть скринiнгового тесту та частота захворювань найбiльше впливали на коефщь ент економiчно! ефективность При частотi ТК1Д 1 на 75 000 новонароджених i специфiчностi та чутливостi тестiв 0,99 скриншг залишався економiчно вигiдним до максимально! вартост 15 доларiв на обстеження но-вонародженого.
Таблиця 3. Захворювання, яю можна виявити за допомогою TREC/KREC методу
TREC аналiз KREC аналiз
ТК1Д (IL2RG, IL7RA, ADA, RAG1, RAG2, JAK3, CD3D, BCL11B, RMRP, DCLRE1C, LIG4 syndrome, AK2, MTHFD, MHC2 deficiency/RFX5) ТК1Д (Т-В-) Х-зчеплена агаммаглобулiнемiя (ХЗА) ХЗА-подiбнi захворювання Синдром Нiймегена
Iншi iмунодефiцити з низьким piBHeM Т-клiтин Синдром Дi-Джорджi (синдром делецiT 22q11) Aтаксiя-телеангiектазiя Дефiцит DOCK8 Синдром Кабукi Ектодермальна дисплазiя, асоцiйована з iмунодефiцитом (EDA-ID) Синдром Нiймегена CHARGE синдром lмунокiсткова дисплазiя Шимке Гiпоплазiя хрящiв i волосся CLOVES Дефект Rac2 Синдром ектодермальноT дисплазп, ектродактилiT та розщiлини пiднебiння й губи (ECC)
Захворювання з низьким piBHeM TREC, як виявляються при скpинiнгу Синдром Нунан Синдром Якобсена Синдром Фринса Синдром Ренпеннiнга TAR синдром Дiабетична ембрiопатiя Трисомiя 21 Трисомiя 18 lншi цитогенетичнi аномалiT: — делецiя 6р — кшьцева хромосома 14 — кiльцева хромосома 17 — дублювання хромосоми 17p — мiкроделецiя 14q
Примтка: DOCK8, dedicator of cytokinesis 8; CHARGE, coloboma, heart defects, atresia choanae, growth retardation, genital abnormalities, ear abnormalities; CLOVES, congenital, lipomatous, ovetgrowth, vascular malformations, epidermal nevi, spinal/skeletal anomalies, and/or scoliosis; TAR синдром, thrombocytopenia and absent radius — синдром тромбоцитопенп i вщсутност променевих юсток.
Таблиця 4.1нш1 стани, як супроводжуються низьким р1внем TREC при Hapo^eHHi
lншi стани з Т-шмфопешею
Недоношенiсть
Дв^я/тр^я
Вроджеы вади серця
ABTOiMyHHi захворювання у матерi
lмуносупресивна тератя у матерi
В1Л-шфек^я у матерi
Транзиторна лiмфопенiя
Хтоторакс
Тератома тимуса
Множиннi вроджеы аномалiT
Неонатальна лейкемiя
Гастроiнтестинальнi захворювання:
— гастрошизис
— атрезiя кишки
— меконiальний теус
Втрата рiдини в «третш прослр»:
— водянка плода
— синдром капiлярного витоку
1нше дослщження також демонструе економiчну вигоду скринiнгу, враховуючи, що сусптьство готове заплатити 50 000 доларiв за кожен збережений рiк якю-ного повноцiнного життя, затрати та тест з коефщен-том хибнонегативних та хибнопозитивних результапв. Вартiсть виявлення 1 випадку ТК1Д мала б становити 485 000 доларiв [40].
У дослiдженнi, проведеному у Франци, порiвнюва-ли групу зi 190 517 новонароджених, яким проводився скриншг, i когорту 1,4 мiльйона немовлят, у яких скри-нiнг не проводився [23]. У першш когорта ТК1Д було виявлено у 3 дггей, у другiй когортi за кшшчними озна-ками — у 28 дггей. Вартють скринiнгового тесту коли-валась вгд 4,7 до 8,15 €. Середня вартють за 18 мюящв становила 257 574 евро проти 204 697 евро у контроль-нш груш. Автори роблять висновок про доцтьнють та ефективнють скриншгових програм ТК1Д.
Пдрахунки проведення скриншгу ТК1Д у Нидерландах також показують його ймов1рш економiчнi переваги [27].
Незважаючи на рГзш шдходи до оцшки економiч-но! ефективностi скриншгу, практично вш дослщжен-ня вказують на його економiчну ефективнiсть у певних популящях.
При пiдрахунку економiчноl ефективност необхщ-но також враховувати, що скриншг ТК1Д вимагае пев-ного обладнання, його налаштування в скриншговш лаборатори, навчання персоналу, змш у лабораторнш iнформацiйнiй системi, визначення тактики при низь-ких показниках TREC.
Можливост впровадження скринiнгу TKiA в УкраТш
Скриншг ТК1Д вiдповiдае вам принципам, яких вимагае неонатальний скриншг. На сьогодш доведена кшшчна та економiчна ефективнють скриншгу на ТК1Д методом TREC низкою дослщжень. Хоча важко говорити про витрати й вигоди, коли йдеться про вря-товане i повноцiнне людське життя.
Розвиток трансплантологи, зокрема алогенно! ТГСК, у тому числГ вгд неродинного донора, за остан-нш рш в Укршш вiдкривае повноцшш можливост впровадження програми неонатального скриншгу ТК1Д в Укршш, бо основним методом лiкування ТК1Д е ТГСК.
Проте повномасштабне впровадження скриншгу потребуе проведення плотного дослщження, яке дозволить апробувати методику на теренах Укрш'ни, ви-значить референтш значення рГвшв TREC i KREC для дiагностики ТК1Д та шших захворювань, асоцiйованих з Т- i В-лiмфопенiею. На основГ результатав дослщжен-ня потрГ6но розробити протокол виявлення первинних Тмунодефщилв методом TREC i KREC та визначити подальшу тактику попередження розвитку iнфекцiй, л^вання та спостереження за дтьми з ТК1Д. Результати птотного дослщження дадуть змогу визначити реальну захворюванють на ТК1Д в Укршш та обГрунту-вати кшшчну та економГчну доцтьнють впровадження повномасштабного неонатального скриншгу ТК1Д в Укра'шь
Таким чином, пглотний проект покаже, яким чином можна реалГзувати TREC/KREC метод у поточ-нш програмГ скриншгу новонароджених в Укра'1ш, дасть змогу визначити реальш витрати на впровадження скриншгу ТК1Д в межах краши та його значення для системи охорони здоров'я. Тюне партнерство генетиыв, ГмунологГв, фахГвцГв з трансплантацп в кожному регюш й обмш досвщом на нацюнальному та мГжнародному рГвнях будуть сприяти стандартиза-цГ1 медично! допомоги та впровадженню найкращих практик [42].
Перспективи неонатального скpинiнгу
niA
1ншГ П1Д, таи як порушення системи комплементу, порушення фагоцитозу, дефекти вродженого ГмунГ-тету, також можуть характеризуватися шфекцшними ускладненнями, що мають тяжкий, життевозагрозли-вий переби. Нетиповий переби часто призводить до шзньо! дГагностики [43], що спонукае науковщв до пошуку методГв ранньо! дГагностики цих захворювань. Використання шших методГв скриншгу, на основГ визначення бтыв, пропонуеться як метод тентифшаци новонароджених Гз порушеннями комплементу та гра-нулоцитГв, що дасть змогу проводити ранш втручання з метою профтактики потенцiйно небезпечних наслт-кГВ [44].
Швидкий розвиток генетики призвГв до збтьшення доступностГ та зниження витрат на секвенування щло-го екзома (WES) та секвенування генома (WGS), що вщграе важливу роль в дiагностицi генетичних захворювань, у тому числГ П1Д, яких сьогодш нараховуеться бiльше 400 захворювань, та !х кГлькГсть щороку зростае [4]. Зменшення часу на дослщження у критично хво-рих немовлят вщдщення штенсивно! терапи до 26 годин дозволило виявити захворювання, що вплинуло на тактику ведения пащентав [45, 46]. У бтьшосп дггей (20 з 35) були дiагностованi генетичш захворювання за допомогою швидкого секвенування генома, а у 13 з них були виявлеш мутаци de novo, i дiагноз безпосередньо впливав на тактику ведения дггей у 10 випадках [46]. Тому на сьогодш перспективним виглядае майбутне використання секвенування генома чи екзома у скриншгу новонароджених, у тому числГ для щентифшаци П1Д. Хоча використання даних методiв для скриншгу потребуе виршення як економiчних, так i етичних ас-пектiв.
Висновки
Неонатальний скриншг ТК1Д з використан-ням TREC чи TREC/KREC методу визначення Т- i В^мфопени дозволяе вчасно виявляти комбшоваш первиннi iмунодефiцити, перш за все тяжи, що дасть змогу вчасно проводити превентивш заходи попередження шфекцш, !х адекватне лiкування та зберегти життя дiтей i покращити якють !х життя.
Проведення птотного дослщження дозволить об-Грунтувати кшшчну та економiчну доцГльнГсть впровадження повномасштабного неонатального скриншгу ТК1Д в Укра'шь
Конфлжт штереив. Автор заявляе про вiдсутнiсть конфлiкту ÍHTepecÍB при шдготовщ дано! статп.
Подяки. Дослiдження фшансувалося Мшютер-ством охорони здоров'я Украши за кошти державного бюджету, назва проекту «Пшотне дослiдження з неонатального скриншгу первинних iмунодефiцитiв методом TRECs i KRECs визначення Т- i В^мфопенш», термiн виконання — 2020—2022 рр.
References
1. Chernyshova LI, Volokha AP, Kostyuchenko LV, et al. Pediatric immunology. Kyiv: Medytsyna; 2013. 720 p.
2. Picard C, Al-Herz W, BousfihaA, et al. Primary Immunodeficiency Diseases: an Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency 2015. J Clin Immunol. 2015 Nov;35(8):696-726. doi:10.1007/s10875-015-0201-1.
3. Boyarchuk O, Volokha A, Hariyan T, et al. The impact of combining educational program with the improving of infrastructure to diagnose on early detection of primary immunodeficiencies in children. Immunol Res. 2019 0ct;67(4-5):390-397. doi:10.1007/s12026-019-09103-w.
4. King JR, Hammarström L. Newborn Screening for Primary Immunodeficiency Diseases: History, Current and Future Practice. J Clin Immunol. 2018 Jan;38(1):56-66. doi:10.1007/s10875-017-0455-x.
5. Gennery AR, Slatter MA, Grandin L, et al; Inborn Errors Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation; European Society for Immunodeficiency. Transplantation of hematopoietic stem cells and long-term survival for primary immunodeficiencies in Europe: entering a new century, do we do better? J Allergy Clin Immunol. 2010 Sep;126(3):602-10.e1-11. doi:10.1016/j.jaci.2010.06.015.
6. Boyarchuk O, Balatska N, Chornomydz I. Evaluation of warning signs of primary immunodeficiencies. PediatriaPolska. 2019;94(6):337-341. doi:10.5114/polp.2019.92824.
7. Guthrie R Blood screening for phenylketonuria. JAMA. 1961;178(8):863 doi:10.1001/jama.1961.03040470079019.
8. Wilson J, Jungner G. The principles and practice of screening for disease. Geneva: World Health Organization; 1968. 163 p.
9. Puck JM. Newborn screening for severe combined immunodeficiency and T-cell lymphopenia. Immunol Rev. 2019 Jan;287(1):241-252. doi:10.1111/imr.12729.
10. Argudo-Ramírez A, Martín-Nalda A, Marín-Soria JL, et al. First Universal Newborn Screening Program for Severe Combined Immunodeficiency in Europe. Two-Years' Experience in Catalonia (Spain). Front Immunol. 2019 Oct 22;10:2406. doi:10.3389/fimmu.2019.02406.
11. Collier F, Tang M, Ponsonby AL, Vuillermin P. Flow cytometric assessment of cord blood as an alternative strategy for population-based screening of severe combined immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2013Apr;131(4):1251-2. doi:10.1016/j.jaci.2012.09.039.
12. Puck JM. Laboratory technology for population-based screening for severe combined immunodeficiency in neonates: the winner is T-cell receptor excision circles. J Allergy Clin Immunol. 2012 Mar;129(3):607-16. doi:10.1016/j.jaci.2012.01.032.
13. Verbsky JW, Baker MW, Grossman WJ, et al. Newborn screening for severe combined immunodeficiency; the Wisconsin experience (20082011). J Clin Immunol. 2012 Feb;32(1):82-8. doi:10.1007/s10875-011-9609-4.
14. Douek DC, McFarland RD, Keiser PH, et al. Changes in thymic function with age and during the treatment of HIV infection. Nature. 1998 Dec 17;396(6712):690-5. doi:10.1038/25374.
15. Chan K, Puck JM. Development of population-based newborn screening for severe combined immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2005Feb;115(2):391-8. doi:10.1016/j.jaci.2004.10.012.
16. van Zelm MC, Szczepanski T, van der Burg M, van Dongen JJ. Replication history of B lymphocytes reveals homeostatic proliferation and extensive antigen-induced B cell expansion. J Exp Med. 2007 Mar 19;204(3):645-55. doi:10.1084/jem.20060964.
17. Nakagawa N, Imai K, Kanegane H, et al. Quantification of K-deleting recombination excision circles in Guthrie cards for the identification of early B-cell maturation defects. J Allergy Clin Immunol. 2011 Jul;128(1):223-225.e2. doi:10.1016/j.jaci.2011.01.052.
18. Borte S, von Döbeln U, Fasth A, et al. Neonatal screening for severe primary immunodeficiency diseases using high-throughput triplex real-time PCR. Blood. 2012 Mar 15;119(11):2552-5. doi:10.1182/ blood-2011-08-371021.
19. Kwan A, Abraham RS, Currier R, et al. Newborn screening for severe combined immunodeficiency in 11 screening programs in the United States. JAMA. 2014 Aug 20;312(7):729-38. doi:10.1001/ jama.2014.9132.
20. Amatuni GS, Currier RJ, Church JA, et al. Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency and T-cell Lymphopenia in California, 2010-2017. Pediatrics. 2019 Feb; 143(2) :e20182300. doi:10.1542/peds.2018-2300.
21. Argudo-Ramírez A, Martín-Nalda A, Marín-Soria JL, et al. First Universal Newborn Screening Program for Severe Combined Immunodeficiency in Europe. Two-Years' Experience in Catalonia (Spain). Front Immunol. 2019 Oct 22;10:2406. doi:10.3389/fimmu.2019.02406.
22. Rechavi E, Lev A, Saraf-Levy T, Etzioni A, Almashanu S, Somech R. Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency in Israel. Int J Neonatal Screen. 2017;3(2):13. doi:10.3390/ijns3020013.
23. Chien YH, Yu HH, Lee NC, et al. Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency in Taiwan. Int J Neonatal Screen. 2017;3(3):16. doi:10.3390/ijns3030016.
24. Thomas C, Durand-Zaleski I, Frenkiel J, et al. Clinical and economic aspects of newborn screening for severe combined immunodeficiency: DEPISTREC study results. Clin Immunol. 2019 May;202:33-39. doi:10.1016/j.clim.2019.03.012.
25. Barbaro M, Ohlsson A, Borte S, et al. Newborn Screening for Severe Primary Immunodeficiency Diseases in Sweden-a 2-Year Pilot TREC and KREC Screening Study. J Clin Immunol. 2017 Jan;37(1):51-60. doi:10.1007/s10875-016-0347-5.
26. Zetterström R, Barbaro M, Ohlsson A, et al. Newborn Screening for Primary Immune Deficiencies with a TREC/KREC/ACTB Triplex Assay—A Three-Year Pilot Study in Sweden. Int J Neonatal Screen. 2017;3(2):11. doi:10.3390/ijns3020011.
27. Blom M, Bredius RGB, Weijman G, et al. Introducing Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency (SCID) in the Dutch Neonatal Screening Program. Int J Neonatal Screen. 2018;4:1-10. doi: 10.3390/ijns4040040.
28. Chien YH, Chiang SC, Chang KL, et al. Incidence of severe combined immunodeficiency through newborn screening in a Chinese population. J Formos Med Assoc. 2015 Jan;114(1):12-6. doi:10.1016/j. jfma.2012.10.020.
29. de Felipe B, Olbrich P, Lucenas JM, et al. Prospective neonatal screening for severe T- and B-lymphocyte deficiencies in Seville. Pediatr Allergy Immunol. 2016 Feb;27(1):70-7. doi:10.1111/pai.12501.
30. Adams SP, Rashid S, Premachandra T, et al. Screening of neonatal UK dried blood spots using a duplex TREC screening assay. J Clin Immunol. 2014 Apr;34(3):323-30. doi:10.1007/s10875-014-0007-6.
31. Nourizadeh M, Shakerian L, Borte S, et al. Newborn .screening using TREC/KREC assay for severe T and B cell lymphopenia in Iran. Scand J Immunol. 2018 Jun 26:e12699. doi:10.1111/sji.12699.
32. Audrain M, Thomas C, Mirallie S, et al. Evaluation of the T-cell receptor excision circle assay performances for severe combined immunodeficiency neonatal screening on Guthrie cards in a French single centre study. Clin Immunol. 2014 Feb; 150(2): 137-9. doi:10.1016/j. clim.2013.11.012.
33. Blom M, Pico-Knijnenburg I, Sijne-van Veen M, et al. An evaluation of the TREC assay with regard to the integration of SCID screening into the Dutch newborn screening program. Clin Immunol. 2017Jul;180:106-110. doi:10.1016/j.clim.2017.05.007.
34. Al-Mousa H, Al-Dakheel G, Jabr A, et al. High Incidence of Severe Combined Immunodeficiency Disease in Saudi Arabia Detected Through Combined T Cell Receptor Excision Circle and Next Generation Sequencing of Newborn Dried Blood Spots. Front Immunol. 2018 Apr 16;9:782. doi:10.3389/fimmu.2018.00782.
35. Deryabina SS, Tuzankina IA, Vlasova EV, Bolkov MA, Shershnev VN. Neonatal Screening for Severe Combined Immune Deficiency in Russia: Glorious Future or Tomorrow's Reality?. Current Pediatrics. 2017;16(1):59-66. doi: 10.15690/vsp.v16i1.1696. (inRussian).
36. King J, Ludvigsson J, Hammarström L. Newborn Screening for Primary Immunodeficiency Diseases: The Past, the Present and the Future. Int J Neonatal Screening. 2017;3(3): 19. doi: 10.3390/ ijns3030019.
37. la Marca G, Giocaliere E, Malvagia S, et al. The inclusion of ADA-SCID in expanded newborn screening by tandem mass spectrometry. J Pharm Biomed Anal. 2014 Jan;88:201-6. doi:10.1016/j. jpba.2013.08.044.
38. van der Spek J, Groenwold RH, van der Burg M, van Montfrans JM. TREC Based Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency Disease: A Systematic Review. J Clin Immunol. 2015 May;35(4):416-30. doi:10.1007/s10875-015-0152-6.
39. Modell V, Knaus M, Modell F. An analysis and decision tool to measure cost benefit of newborn screening for severe combined
immunodeficiency (SCID) and related T-cell lymphopenia. Immunol Res. 2014 0ct;60(1):145-52. doi:10.1007/s12026-014-8485-4.
40. Chan K, Davis J, Pai SY, Bonilla FA, Puck JM, Apkon M. A Markov model to analyze cost-effectiveness of screening for severe combined immunodeficiency (SCID). Mol Genet Metab. 2011 Nov;104(3):383-9. doi:10.1016/j.ymgme.2011.07.007.
41. McGhee SA, Stiehm ER, McCabe ER. Potential costs and benefits of newborn screening for severe combined immunodeficiency. J Pediatr. 2005Nov;147(5):603-8. doi:10.1016/j.jpeds.2005.06.001.
42. Ding Y Thompson JD, Kobrynski L, Ojodu J, Zarbalian G, Grosse SD. Cost-Effectiveness/Cost-Benefit Analysis of Newborn Screening for Severe Combined Immune Deficiency in Washington State. J Pediatr. 2016May;172:127-35. doi:10.1016/j.jpeds.2016.01.029.
43. van der Burg M, Mahlaoui N, Gaspar HB, Pai SY. Universal Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency (SCID). Front Pediatr. 2019 Sep 18;7:373. doi:10.3389/fped.2019.00373.
44. Boyarchuk O, Dmytrash L. Clinical Manifestations in the Patients with Primary Immunodeficiencies: Data from One Regional Center. Turkish Journal of Immunology. 2019;7(3): 113-119. doi: 10.25002/ tji.2019.1168.
45. Janzi M, Sjöberg R, Wan J, et al. Screening for C3 deficiency in newborns using microarrays. PLoS One. 2009;4(4):e5321. doi:10.1371/ journal.pone.0005321.
46. Kingsmore SF. Newborn testing and screening by whole-genome sequencing. Genet Med. 2016 Mar; 18(3):214-6. doi:10.1038/ gim.2015.172.
47. WilligLK, Petrikin JE, Smith LD, et al. Whole-genome sequencing for identification of Mendelian disorders in critically ill infants: a retrospective analysis of diagnostic and clinical findings. Lancet Respir Med. 2015May;3(5):377-87. doi:10.1016/S2213-2600(15)00139-3.
OTpuMaHo/Reeeived 06.09.2020 Pe^H30BaH0/Revised 18.09.2020 npuMHnm go gpyKy/Accepted 22.09.2020 ■
Information about author
Oksana Boyarchuk, MD, PhD, Professor at the Department of pediatric diseases and pediatric surgery, State Institution of Higher Education "I. Horbachevsky Ternopil National Medical University'; Maidan Voli, 1, Ternopil, 46001, Ukraine; e-mail: boyarchuk@tdmu.edu.ua; phone: +38 (068) 621-82-48; ORCID iD: https://orcid.org/0000-0002-1234-0040
Боярчук О.Р.
ГВУЗ «Тернопольский национальный медицинский университет имени И.Я. Горбачевского МЗ Украины», г. Тернополь, Украина
Неонатальный скрининг тяжелых комбинированных иммунодефицитов: целесообразность,
возможности и перспективы
Резюме. Неонатальный скрининг оправдан для редких состояний, которые вызывают серьезные проблемы со здоровьем, не определяются стандартным клиническим обследованием, но имеют методы коррекции, и для которых ранняя диагностика и лечение имеют важное значение для достижения положительного результата. Тяжелые комбинированные иммунодефициты (ТКИД) — группа первичных иммунодефицитов (ПИД), которые характеризуются выраженной Т- и/или В-лимфопенией. Пациенты с ТКИД обычно рождаются без клинических признаков болезни, но уже на первом году жизни, чаще всего в первые месяцы, заболевание манифестирует тяжелыми инфекциями. Без своевременной диагностики и адекватного лечения дети не выживают.
На сегодняшний день разработан и внедрен метод выявления ТКДД с помощью TREC (T-cell receptor excision circle), который определяет Т-клеточную лимфопению. В последние годы для выявления В-клеточной лимфопении используют метод KREC (карра-deleting recombination excision circle). В статье проведен анализ исследований, которые отражают данные как о полномасштабных популяционных программах неонатального скрининга ТКИД, так и пилотные проекты. На основе литературных данных определены и другие ПИД, а также отдельные состояния, которые протекают с Т- и/или В-лимфопенией и которые можно диагностировать с помощью TREC/KREC метода. Рассмотрены вопросы экономической эффективности неонатального скрининга ТКИД,
возможности его внедрения в Украине, перспективные методы ранней диагностики ПИД. Определено, что неонаталь-ный скрининг ТКИД с использованием TREC или TREC/ KREC метода определения Т- и В-лимфопении позволяет своевременно выявлять комбинированные первичные им-мунодефициты, прежде всего тяжелые, что позволит вовремя проводить превентивные меры предупреждения инфекций,
их адекватное лечение и сохранить жизни детей и улучшить качество их жизни. Проведение пилотного исследования позволит обосновать клиническую и экономическую целесообразность внедрения полномасштабного неонатального скрининга ТКДД в Украине.
Ключевые слова: тяжелые комбинированные иммуноде-фициты; неонатальный скрининг; TREC; KREC; обзор
O.R. Boyarchuk
State Institution of Higher Education "I. Horbachevsky Ternopil National Medical University", Ternopil, Ukraine
Newborn screening for severe combined immunodeficiency: feasibility, opportunities, and perspectives
Abstract. Newborn screening is reasonable for rare conditions that cause serious health problems that are not defined by standard clinical examination but have effective methods of correction, and for which early diagnosis and treatment are important to achieve a positive result. Severe combined immunodeficiency (SCID) is a group of primary immunodeficiencies (PID) characterized by severe T- and/or B-lymphopenia. Patients with SCID are usually born without clinical signs of the disease, but in the first year of life, most often in the first months, the disease manifests itself in severe infections. Without timely diagnosis and adequate treatment, the disease is fatal. T-cell receptor excision circle (TREC) assay has been developed and implemented for detecting T-cell lymphope-nia and screening for SCID. In recent years, the kappa-deleting recombination excision circle (KREC) assay has been used to detect B-cell lymphopenia. The article analyzes studies that reflect data on both population-based programs of newborn screening for
SCID and pilot studies. Based on the literature data, other PIDs, as well as other conditions with T- and/or B-lymphopenia have been identified that can be diagnosed using the TREC/KREC assay. The issues of cost-effectiveness/benefits of newborn screening for SCID, possibilities of its implementation in Ukraine, perspective methods of early PID diagnosis were considered. It was determined that newborn screening for SCID based on TREC or TREC/KREC assay for determination of T- and B-lymphopenia allows early identification of combined primary immunodeficiencies, especially severe ones, to use protective measures to prevent infections, their adequate treatment, save children's lives and improve their quality of life. A pilot study will justify the clinical and economic feasibility for the implementation of population-based newborn screening for SCID in Ukraine.
Keywords: severe combined immunodeficiencies; newborn screening; TREC; KREC; review
