CC BY
276
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
Неонатальная гипераммониемия -транзиторное состояние или маркер наследственных болезней обмена веществ?
Дегтярева А.В.1, 2, Киртбая А. Р.1' 2, Соколова Е.В.1, Балашова Е.Н.1, Ионов О.В.1 Высоких М.Ю.1, Никитина И.В.1' Зубков В.В.1' 2
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
: ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Неонатальная гипераммониемия (НГ) - патологическое состояние, развивающееся у новорожденных, характеризующееся повышенным содержанием свободных ионов аммония в крови, нередко приводящее к тяжелым неврологическим расстройствам. Данное состояние может иметь транзиторный характер, особенно у недоношенных детей. Также НГ может являться маркером наследственных болезней обмена веществ. Первые признаки заболеваний из данной группы неспецифичны в виде различной степени выраженности неврологических нарушений и сепсис-подобного симптомокомплекса.
Ключевые слова:
неонатальная гипераммониемия, врожденные болезни обмена веществ, орфанные заболевания, поражение центральной нервной системы, судороги неясной этиологии
Неонатология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7. № 1. С. 96-102.
Статья поступила в редакцию: 12.02.2018. Принята в печать: 01.03.2018.
Neonatal hyperammonemia transient condition or marker of inborn errors of metabolism?
Degtyareva A.V.12, Kirtbaya A.R12, 1 V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology National
Sokolova E.V.1, Balashova E.N.1, Medical Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian
Ionov O.V.12, Vysokikh M.Yu.1, Federation, Moscow
Nikitina I.V.1, Zubkov V.V.1 2 2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
Neonatal hyperammonemiais a pathological condition often leading to severe neurological disorders without treatment. It can be caused by different disorders, but most often inborn errors of metabolism. Neonatal hyperammonemia may also have a transient state, especially in preterm infants. Initial nonspecific symptoms of hyperammonemia may mimic sepsis.
Keywords:
neonatal hyperammonemia, inborn errors of metabolism, orphan diseases, central nervous system damage, convulsions of unclear etiology
Neonatology: News, Opinions, Training. 2018; 7 (1): 96-102.
Received: 12.02.2018. Accepted: 01.03.2018.
Неонатальная гипераммониемия (НГ) - патологическое состояние, развивающееся у новорожденных, характеризующееся повышенным содержанием свободных ионов аммония в крови, нередко приводящее к тяжелым неврологическим расстройствам. Данное состояние может иметь транзиторный характер, особенно у недоношенных новорожденных. Также НГ может являться маркером наследственных болезней обмена веществ (НБОВ). В настоящее время ограничены возможности своевременной диагностики НБОВ, что определяет высокий риск детской инвалидизации и летального исхода. Для большинства наследственных болезней обмена характерно острое начало с развитием метаболического криза в течение первых дней или недель жизни, однако основные симптомы неспецифичны и, как правило, проявляются выраженным синдромом угнетения, отказом от питания, эпизодами апноэ, манифестацией судорог и аномальным тонусом мышц [1]. Манифестация заболевания связана с накоплением специфических метаболитов в организме ребенка, одним из которых является аммиак. Повышенное содержание ионов аммония в крови приводит к токсическому поражению центральной нервной системы (ЦНС) и проявляется тяжелыми неврологическими расстройствами. При этом тяжесть поражения коррелирует как с уровнем аммиака в крови, так и с ее продолжительностью [2, 3]. При поздней диагностике и несвоевременно начатом лечении гипераммониемия приводит к необратимому повреждению структур головного мозга, инвалидизации и смерти детей [4].
Развитие НГ наиболее характерно для таких НБОВ, как дефекты цикла мочевины, органические ацидурии и ациде-мии, дефекты р-окисления жирных кислот, митохондриаль-ные нарушения, непереносимость лизина, синдром гипер-орнитинемии, гипераммониемии и гомоцитруллинемии, дефицит карбоангидразы VA [5, 6]. Однако НГ не всегда свидетельствует о манифестации НБОВ. Данное состояние может быть связано с заболеваниями почек и печени или иметь транзиторный характер. Наличие факторов, осложняющих течение перинатального периода, способствует нарастанию концентрации аммония в крови. В частности, к таким факторам относятся тяжелая асфиксия при рождении, течение инфекционного процесса и недоношенность. В норме концентрация аммония в крови новорожденных находится в интервале от 50 до 150 мкмоль/л [7]. По данным некоторых авторов, для доношенных новорожденных максимальная концентрация аммония в крови составляет 100 мкмоль/л, в то время как для недоношенных новорожденных допустимым считается значение 150 мкмоль/л [8, 9].
Наиболее сложно провести дифференциальную диагностику между заболеваниями, протекающими с явле-
нием гипераммониемии в периоде новорожденности, и неонатальным сепсисом. К отличительным особенностям гипераммониемии относят наличие светлого промежутка в анамнезе, состояние таких детей не улучшается на фоне проведения посиндромной терапии, напротив, неврологическая симптоматика может прогрессировать до развития комы, отмечается нарастание респираторного алкалоза у новорожденных, так как аммиак стимулирует гипервентиляцию [10].
Раннее выявление гипераммониемии, определение причины ее возникновения и своевременно начатое лечение могут предупредить необратимое поражение ЦНС [11, 12].
Цель данного исследования - проведение скрининга на НБОВ с помощью определения уровня аммиака в крови у новорожденных из группы риска, находящихся на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН).
Материал и методы
Проведено проспективное исследование, в ходе которого определялся уровень аммиака в 110 пробах крови у 44 новорожденных, находящихся на лечении в ОРИТН ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России с 2014 по 2016 г. В исследование включены 13 (30%) доношенных новорожденных и 31 (70%) недоношенный. Срок гестации составлял (Ме) 33 нед (тт-тах 25-40), масса тела при рождении (Ме) 1973 г (тт-тах 600-4140), оценка по шкале Апгар к концу 1-й минуты (Ме) 6 баллов (тт-тах 1-8), к концу 5-й минуты (Ме) 7 баллов (тт-тах 3-9). Путем операции кесарева сечения родились 34 (77%) ребенка, путем самостоятельных родов - 10 (23%) детей, 11 (25%) детей от многоплодной беременности. В исследование были включены 26 (59%) мальчиков и 18 (41%) девочек.
Показания к определению уровня аммония в крови: ухудшение состояния, проявляющееся нарастанием признаков угнетения ЦНС, развитием судорожного синдрома неясного генеза, эпизодов апноэ, а также клинических признаков сепсиса при отсутствии лабораторных маркеров системной воспалительной реакции.
В одном случае контроль уровня аммония в крови проводился с момента рождения в связи с высоким риском реализации заболевания из группы НБОВ. Предыдущий ребенок в семье умер от НБОВ, проявляющейся гипераммониемией. У 1 пациента диагноз НБОВ был установлен пренатально, что определило показания для исследования уровня аммония в крови с целью контроля терапии.
Всем пациентам проводили полный комплекс обследований, включающий клинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови, определение маркеров системной воспалительной реакции, эхокардиографию, нейросоногра-фию и ультразвуковое исследование внутренних органов, рентгенографию органов грудной клетки.
Определение уровня ионов аммония в крови проводили на базе лаборатории митохондриальной медицины. Концентрацию аммиака во фракции плазмы крови определяли спектрофотометрически с использованием набора AmmoniaULtra (SENTINEL, Италия) по протоколу производителя. Цельную кровь центрифугировали при 300g 10 мин при +4 °С, полученную плазму центрифугировали при 14 000g 10 мин при +4 °С. Супернатант помещали в новую пробирку и анализировали методом детекции двухточечной кинетики (с уменьшением оптической плотности) при +37 °С и длине волны 340 нм с использованием стандартных растворов на спектрофотометре CaryEcLipse (Agilent, США).
Патологическим считался уровень аммония в крови при показателях выше 100 мкмоль/л у доношенных новорожденных и выше 150 мкмоль/л у недоношенных новорожденных [8, 9].
Результаты
Состояние при рождении у большинства детей (34; 77,2%) расценено как тяжелое. У всех недоношенных новорожденных (30 из 34 детей) тяжесть состояния была обусловлена респираторными нарушениямии или течением врожденной инфекции, в связи с чем из родильного блока дети были переведены в ОРИТН. У доношенных новорожденных (4 из 34 детей) тяжесть состояния при рождении была обусловлена респираторными нарушениями на фоне течения врожденной пневмонии (3 ребенка) или тяжелой асфиксией (1 ребенок), что также потребовало перевода в ОРИТН.
Состояние 8 (18,3%) доношенных детей при рождении расценено как удовлетворительное. Однако в течение первых суток жизни у всех детей отмечалось ухудшение за счет появления синдрома угнетения ЦНС, эпизодов апноэ или судорожного синдрома, что стало основанием для перевода в ОРИТН для дальнейшего наблюдения, обследования и лечения.
2 (4,5%) доношенных новорожденных, несмотря на удовлетворительное состояние при рождении, были переведены в ОРИТН: у 1 ребенка пренатально было выявлено метаболическое нарушение из группы органических ациде-мий - метилмалоновая ацидемия, что требовало проведения специфической терапии под контролем уровня аммиака в крови и динамического наблюдения. Второй пациент был переведен в ОРИТН для динамического наблюдения в связи с высоким риском развития врожденного метаболического нарушения. У предыдущего ребенка в семье выявлено заболевание из группы нарушения цикла мочевины, которое стало причиной летального исхода.
В отделении пациентам проводилась интенсивная терапия, включающая респираторную терапию 34 (77%) детям, кардиотническую терапию 28 (64%), инфузионную терапию 44 (100%), антибактериальную терапию (93%), 1 (2,2%) ребенку - перитониальный диализ.
У всех детей отмечались нарастание признаков угнетения ЦНС, развитие судорожного синдрома неясного генеза и/или клинические признаки сепсиса при отсутствии лабораторных маркеров системной воспалительной реакции. Данные симптомы явились показанием к исследованию уровня аммиака в крови.
Неонатальная гипераммониемия была диагностирована у 10 (23%) пациентов, у остальных 34 детей сывороточный уровень аммиака был в пределах нормативных значений (см. рисунок).
Концентрация аммиака в крови при транзиторной гипераммониемии и связанной с НБОВ представлена в таблице.
У 5 пациентов гипераммониемия носила транзиторных характер, при этом уровень аммиака в крови составлял (Me) 138,36 мкмоль/л [95% ДИ (100,98; 177,71 мкмоль/л)]. В представленных случаях основные диагнозы - врожденная инфекция у 3 пациентов и тяжелая асфиксия при рождении у 2 детей. 2 новорожденных были глубоконедоношенными с массой тела при рождении 710 и 930 г, 1 пациент с низкой массой тела и 2 доношенных.
Заболевания из группы НБОВ были заподозрены у 5 детей, уровень аммония в крови составлял (Me) 309,9 мкмоль/л [95% ДИ (258,9; 1044,9 мкмоль/л)].
Количество пациентов (n=44) Количество проб (n=110)
Гипераммониемия
Количество детей (n=10) Количество проб (n=57)
Нормативные значения аммиака
Количество детей (n=34) Количество проб (n=53)
Результаты исследования уровня аммония в крови
Концентрация аммония в крови при транзиторной гипераммониемии, связанной с наследственной болезнью обмена веществ
Тип гипераммониемии Гипераммониемия при НБОВ (n=5) Транзиторная гипераммониемия (n=5)
Уровень аммония в крови Me (min-max), мкмоль/л 309,9 (102-6206) 138,36 (102-149)
В 4 случаях определение уровня аммония в крови проводилось в связи с резким ухудшением состояния. 1 ребенок родился в срок, в удовлетворительном состоянии, однако к концу 1-х суток жизни отмечалось ухудшение состояния за счет манифестации синдрома угнетения ЦНС. В динамике отмечалось прогрессивное нарастание патологической неврологической симптоматики, на 4-е сутки жизни ребенок переведен в ОРИТН в крайне тяжелом состоянии, отмечалось развитие комы. При определении уровня аммония в крови показатель был значительно повышен - 1071 мкмоль/л, что стало причиной необратимого повреждения головного мозга и в дальнейшем привело к прогрессивному развитию полиорганной недостаточности и летальному исходу.
3 пациентов были глубоконедоношенными. Сразу после рождения тяжесть состояния была обусловлена признаками респираторного дистресс-синдрома, им проводилась неин-вазивная респираторная терапия. К концу 2-х суток жизни, после периода «светлого промежутка», отмечалось резкое ухудшение состояния с развитием клинического симптомо-комплекса сепсиса и выраженного угнетения ЦНС. При этом маркеры системной воспалительной реакции при первичном обследовании были в пределах нормы. Концентрация аммония в крови превышала 500 мкмоль/л и в дальнейшем прогрессивно нарастала, несмотря на полную отмену дотации белка в энтеральном и парентеральном питании, что привело к развитию полиорганной недостаточности и летальному исходу. В случае НБОВ снижение уровня аммиака в крови может быть достигнуто только при назначении препаратов, связывающих аммиак наряду с кратковременным, в течение 1-3 сут, исключением белка из диеты. Однако данные препараты не зарегистрированы на территории РФ, в связи с чем их назначение не представлялось возможным.
Постмортально всем 4 пациентам проводилось дополнительное исследование крови и ткани печени, в ходе которого были диагностированы заболевания из группы НБОВ: нарушения цикла мочевины у 3 пациентов и изовалериановая ацидурия у 1 пациента.
У одного ребенка исследование уровня аммония в крови проводилось с рождения в связи с высоким риском реализации НБОВ до получения результатов обследования. В процессе динамического наблюдения уровень аммония оставался в пределах референсных значений.
Пациент с пренатально установленным диагнозом «метилмалоновая ацидурия» с рождения получал низкобелковое питание и специфическую терапию, эффективность которой оценивалась на основании плазменного уровня аммиака. В возрасте 2 и 4 сут жизни отмечалось умеренное повышение уровня аммиака в крови до 160 мкмоль/л. Данная тактика позволила предупредить развитие тяжелой гипераммониемии (уровень аммиака в крови не превышал пиковый порог 350 мкмоль/л) и поражение мозга.
При выявлении гипераммониемии всем детям отменяли энтеральное питание и дотацию аминокислот в парентеральном питании в течение 1-3 дней. При этом, согласно существующим рекомендациям, сохранялась инфузия липидов и углеводов в максимально допустимых дозах с целью обеспечения энергопотребности и снижения катаболических процессов [5, 13]. Детям с транзиторной гипераммониемией, после нормализации уровня аммиака в крови, постепенно увеличивали дотацию белков в составе парентерального питания и вводили энтеральное питание под динамическим контролем уровня аммиака в крови.
Обсуждение
Для всех детей первых дней жизни характерно преобладание катаболических процессов, в результате которых высвобождается большое количество аммиака, обусловливающее более высокую концентрацию ионов аммония в крови новорожденных по сравнению с детьми старше 1 мес. Данное состояние является транзиторным, оно обусловлено активацией катаболических процессов, создающих условия для глюконеогенеза, перераспределения питательных веществ и энергии между органами с преимущественной доставкой их к тем, которые играют решающую роль в адаптации новорожденного к условиям окружающей среды [14, 15]. Однако наличие факторов, осложняющих течение неонатального периода, может способствовать развитию патологической гипераммониемии. В частности, к таким факторам относятся тяжелая асфиксия при рождении, течение инфекционного процесса и недоношенность. Недоношенные новорожденные наиболее подвержены развитию гипераммониемии, поскольку для данной группы детей характерно недостаточное функционирование орнитино-вого цикла и других ферментных систем в клетках печени. Кроме того, шунтирование крови через венозный проток и гипоксически-ишемическое поражение органов ускоряют катаболизм, что, в свою очередь, также способствует нарастанию концентрации аммония в крови [15-19].
В зарубежной литературе представлены работы, демонстрирующие нарастание концентрации аммония в крови при использовании препаратов вальпроевой кислоты у детей [20]. Перинатальная асфиксия способствует развитию гипоксиче-ского повреждения различных органов и систем организма, в том числе и печени. На клеточном уровне гипоксически-ишемическое поражение может активировать каскад биохимических реакций, приводящих к гибели клеток печени, снижению активности ферментов цикла мочевины, а следовательно, и нарушению функции печени [15, 18, 21]. Кроме того, гипоксический стресс ускоряет катаболизм белка, что является причиной резкого повышения уровня аммония в крови [19]. В нашем наблюдении в 4 случаях гипераммо-
ниемия имела транзиторный характер и была связана с течением врожденной инфекции или тяжелой асфиксией в родах. 2 детей были глубоконедоношенными, что также стало предпосылкой к развитию патологической гипераммониемии. У 2 пациентов с судорожным синдромом нарастание гипер-раммониемиии было ассоциировано с приемом препарата вальпроевой кислоты.
В настоящее время значительно затруднена ранняя диагностика наследственных болезней обмена веществ, что определяет высокий риск детской инвалидизации и летального исхода. Нередко, как и в нашем наблюдении, НБОВ протекают с сепсис-подобным симптомокомплексом, поэтому при диссоциации характерных клинических признаков и отсутствии маркеров системной воспалительной реакции, а также отсутствии ответа на лечение необходимо исключать обменное нарушение, сопровождающееся гиперам-мониемией. В нашем наблюдении всем новорожденным с выявленной гипераммониемией проводили специфическое обследование: к исследованиям первой линии при подозрении на НБОВ относятся исследование крови на содержание аммиака, лактата, пирувата, мочевой кислоты и мочевины, холестерина, креатинфосфокиназы, триглицери-дов, проведение печеночных тестов и коагулограмма; исследование мочи на содержание кетоновых тел и рН; стоит отметить, что нередко для НБОВ характерны специфические запах и цвет мочи. Исследование крови на содержание спектра аминокислот и ацилкарнитинов и исследование спектра органических кислот, концентрации оротовой кислоты в моче [22].
Всем детям с выявленной гипераммониемией были отменены энтеральное питание и парентеральная дотация белка. Период ограничения белковой нагрузки сопровождался повышенной парентеральной дотацией углеводов и жиров с целью обеспечения энергетической потребности и предотвращения развития катаболических процессов. Согласно существующим рекомендациям, необходимо обеспечить не менее 110% суточной потребности в энергии [13, 22]. Про-
должительность белковой паузы составляла от 1 до 3 дней, с постепенным увеличением дотации белка по мере нормализации уровня аммиака в крови.
Аммиак является чрезвычайно нейротоксичным веществом, превышение его нормальных значений способствует молниеносному поражению структур головного мозга [2325]. Ранняя диагностика гипераммониемии, как связанной с НБОВ, так и транзиторной, имеет очень важное значение. Даже кратковременная гипераммониемия может стать причиной необратимого поражения мозга. Только своевременно начатое лечение способствует предотвращению необратимых изменений в органах и системах организма. В нашем наблюдении у одного пациента НБОВ было выявлено пренатально, лечение начато с первых суток жизни, до клинической манифестации, что определило благоприятный прогноз. Поскольку первые симптомы гипераммониемии неспецифичны, данное состояние следует исключать у новорожденных с неврологическими нарушениями различной степени выраженности - от синдрома возбуждения или угнетения ЦНС до судорог и развития комы; в случаях отказа от еды, обильных срыгиваний, респираторных нарушений (апноэ или тахипноэ), у новорожденных с мышечной гипотонией и в тех случаях, когда на фоне клинической картины сепсиса отсутствуют маркеры системной воспалительной реакции или при отсутствии эффекта от проводимой специфической терапии [25]. Важно и медико-генетическое консультирование семьи. В тех случаях, когда спасти ребенка не удалось, установление диагноза определяет возможности пренатальной диагностики во время следующей беременности в данной семье.
Несмотря на ограниченность выборки, полученные нами результаты свидетельствуют о том, что определение уровня аммиака в крови у детей из группы риска чрезвычайно важно и может являться специфичным лабораторным тестом для диагностики НБОВ. В настоящее время в нашей стране необходимо расширить возможности ранней диагностики НГ в условиях ОРИТН и создавать клинические рекомендации по тактике ведения таких детей в неонатальном периоде.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Дегтярева Анна Владимировна - доктор медицинских наук, заведующая по клинической работе отдела неонатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры неонатологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России E-maiL: annadim@yahoo.com
Киртбая Анна Ревазиевна - кандидат медицинских наук, заведующая по клинической работе отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных отдела неонатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, доцент кафедры неонатологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России E-maiL: kar13@maiL.ru
Соколова Екатерина Владимировна - клинический ординатор кафедры неонатологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва E-maiL: md.e.sokoLova@gmaiL.com
Балашова Екатерина Николаевна - кандидат медицинских наук, заведующая по клинической работе отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных отдела неонатологии и педиатрии, доцент кафедры неонатологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва E-maiL: katbaL99@gmaiL.com
Ионов Олег Вадимович - кандидат медицинских наук, заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии новорожденных отдела неонатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, доцент кафедры неонатологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России Е-таН: o_ionov@oparina4.ru
Высоких Михаил Юрьевич - кандидат биологических наук, заведующий лабораторией митохондриальной медицины ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва Е-таН: m_vysokikh@oparina4.ru
Никитина Ирина Владимировна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных отдела неонатологии и педиатрии, доцент кафедры неонатологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
Е-таН: i_nikitina@oparina4.ru
Зубков Виктор Васильевич - доктор медицинских наук, заведующий отделом неонатологии и педиатрии, заведующий кафедрой неонатологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры неонатологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России Е-таН: victor.zubkov@rnail.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Joseph M., Hageman J.R. Neonatal transport: a 3-day-oLd neonate with hypothermia, respiratory distress, lethargy and poor feeding // J. Peri-natoL. 2002. Vol. 22. P. 506-509.
2. Brar G., Thomas R., BawLe E.V., DeLaney-BLack V. Transient hyperammonemia in preterm infants with hypoxia // Pediatr. Res. 2004. Vol. 56. P. 671-671.
3. Enns G.M. Inborn errors of metabolism masquerading as hypoxic-ischemic encephalopathy // Neoreviews. 2005. Vol. 6, N 12. P. 549-558.
4. Leonard J.V., Morris A.A. Urea cycle disorders // Semin. NeonatoL. 2002. Vol. 7. P. 27-35.
5. HaeberLe J., Boddaert N., BurLina A., Chakrapani A. et aL. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders // Orphanet J. Rare Dis. 2012. Vol. 7, N 1. P. 32.
6. Summar M.L., KoeLker S., Freedenberg D., Le Mons C. et aL. The incidence of urea cycle disorders // Mol. Genet. Metab. 2013. Vol. 110. P. 179-180.
7. Mayatepek E., Assmann B., Hoffmann B., Meibner T. et aL. Inborn errors of metabolism - early detection, key symptoms and therapeutic options. 2008. P. 22.
8. Banta-Wright S.A., Steiner R.D. Not so rare: errors of metabolism during the neonatal period // Newborn Infant Nurs. Rev. 2003. Vol. 3, N 4. P. 143-155.
9. Donn S.M., BanagaLe R.C. Neonatal hyperammonemia // Pediatr. Rev. 1984. Vol. 5, N 7. P. 195-202.
10. MsaLL M., Batshaw M.L., Suss R. Neurologic outcome in children with inborn errors of urea synthesis: outcome of urea-cycle enzymopathies // N. Engl. J. Med. 1984. Vol. 310. P. 1500-1505.
11. Uchino T., Endo F., Matsuda I. NeurodeveLopmentaL outcome of long-term therapy of urea cycle disorders in Japan // J. Inherit. Metab. Dis. 1998. Vol. 21. P. 151-159.
12. Bachmann C. Outcome and survival of 88 patients with urea cycle disorders: a retrospective evaluation // Eur. J. Pediatr. 2003. Vol. 162. P. 410-416.
13. Maestri N.E., CLissoLd D., BrusiLow S.W. Neonatal onset ornithine transcarbamyLase deficiency: a retrospective analysis // J. Pediatr. 1999. VoL. 134. P. 268-272.
14. Шабалов Н.П. Неонатология : учебное пособие. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. Т. 1. С. 10.
15. Chung M.Y., Chen C.C., Huang L.T., Ko T.Y. et al. Transient hyperammonemia in a neonate // Acta Pediatr. Taiwan. 2005. Vol. 46, N 2. P. 94-96.
16. McEwan P., Simpson D., Kirk J.M., Barr D.G. et al. // Arch. Dis. Child. 2001. Vol. 84. P. 512-513.
17. Ballard R.A., Vinocur B., Reynolds J.W., Wennberg R.P. et al. Transient hyperammonemia of the preterm infant // N. Engl. J. Med. 1978. Vol. 299. P. 920-925.
18. Golubnitschaja O., Yeghiazaryan K., Cebioglu M., Morelli M. et aL Birth asphyxia as the major complication in newborns: moving towards improved individual outcomes by prediction, targeted prevention and tailored medical care // EPMA J. 2011. Vol. 2. P. 197-210.
19. Goldberg R.N., Cabal L.A., Sinatra F.R., Plajstek C.E. et al. Hyperammonemia associated with perinatal asphyxia // Pediatrics. 1979. Vol. 64. P. 336-341.
20. Colomer B.F., Garcia S.R., Lopez G.J.E., Gonzalez C.P. et al. Val-proate-induced hyperammonaemic encephalopathy in a neonate: treatment with carglumic acid // An. Pediatr. (Barc.). 2014. Vol. 81, N 4. P. 251-255.
21. Konecki U.L., Batshaw M.L. Inborn errors of urea synthesis // Swai man's Pediatric Neurology. Principle and Practice. 5th ed. / eds K.F. Swaiman, S. Ashwal, D.M. Ferrio, N.F. Schor. Philadelphia : Elsevier; Saunders, 2012. P. 362-363.
22. Haberle J. Clinical and biochemical aspects of primary and secondary hyperammonemic disorders // Arch. Biochem. Biophys. 2013. Vol. 536. P. 101-108.
23. Gropman A.L., Summar M., Leonard J.V. Neurological implications of urea cycle disorders // J. Inherit. Metab. Dis. 2007. Vol. 30. P. 865-879.
24. Walker V. Ammonia toxicity and its prevention in inherited defects of the urea cycle // Diabetes Obes. Metab. 2009. Vol. 11. P. 823835.
25. Дегтярева А.В., Байбарина Е.Н., Евтеева Н.В., Береговая Е.В. и др. Неонатальная манифестация нарушения цикла мочевины // Акуш. и гин. 2013. № 2. С. 96-100.
REFERENCES
1. Joseph M., Hageman J.R. Neonatal transport: a 3-day-oLd neonate with hypothermia, respiratory distress, lethargy and poor feeding. J PerinatoL. 2002; 22: 506-9.
2. Brar G., Thomas R., BawLe E.V., DeLaney-BLack V. Transient hyperammonemia in preterm infants with hypoxia. Pediatr Res. 2004; 56: 671-1.
3. Enns G.M. Inborn errors of metabolism masquerading as hypoxic-ischemic encephalopathy. Neoreviews. 2005; 6 (12): 549-58.
4. Leonard J.V., Morris A.A. Urea cycle disorders. Semin NeonatoL. 2002; 7: 27-35.
5. HaeberLe J., Boddaert N., BurLina A., Chakrapani A., et aL. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders. Orphanet J Rare Dis. 2012; 7 (1): 32.
6. Summar M.L., KoeLker S., Freedenberg D., Le Mons C., et aL. The incidence of urea cycle disorders. Mol Genet Metab. 2013; 110: 179-80.
7. Mayatepek E., Assmann B., Hoffmann B., Meibner T. et aL. Inborn errors of metabolism - early detection, key symptoms and therapeutic options. 2008: 22.
8. Banta-Wright S.A., Steiner R.D. Not so rare: errors of metabolism during the neonatal period. Newborn Infant Nurs Rev. 2003; 3 (4): 143-55.
9. Donn S.M., BanagaLe R.C. Neonatal hyperammonemia. Pediatr Rev. 1984; 5 (7): 195-202.
10. MsaLL M., Batshaw M.L., Suss R. Neurologic outcome in children with inborn errors of urea synthesis: outcome of urea-cycle enzymopathies. N Engl J Med. 1984; 310: 1500-5.
11. Uchino T., Endo F., Matsuda I. NeurodeveLopmentaL outcome of long-term therapy of urea cycle disorders in Japan. J Inherit Metab Dis. 1998; 21: 151-9.
12. Bachmann C. Outcome and survival of 88 patients with urea cycle disorders: a retrospective evaluation. Eur J Pediatr. 2003; 162: 410-6.
13. Maestri N.E., CLissoLd D., BrusiLow S.W. Neonatal onset ornithine transcarbamyLase deficiency: a retrospective analysis. J Pediatr. 1999; 134: 268-72.
14. Shabalov N.P. Neonatology: a tutorial. Moscow: GEOTAR-Media; 2016; 1: 10. (in Russian)
15. Chung M.Y., Chen C.C., Huang L.T., Ko T.Y., et al. Transient hyperammonemia in a neonate. Acta Pediatr. Taiwan. 2005; 46 (2): 94-6.
16. McEwan P., Simpson D., Kirk J.M., Barr D.G. et aL Arch Dis Child. 2001; 84: 512-3.
17. Ballard R.A., Vinocur B., Reynolds J.W., Wennberg R.P., et al. Transient hyperammonemia of the preterm infant. N Engl J Med. 1978; 299: 920-5.
18. Golubnitschaja O., Yeghiazaryan K., Cebioglu M., Morelli M. et aL Birth asphyxia as the major complication in newborns: moving towards improved individual outcomes by prediction, targeted prevention and tailored medical care. EPMA J. 2011; 2: 197-210.
19. Goldberg R.N., Cabal L.A., Sinatra F.R., Plajstek C.E., et aL Hyperammonemia associated with perinatal asphyxia. Pediatrics. 1979; 64: 336-41.
20. Colomer B.F., Garcia S.R., Lopez G.J.E., Gonzalez C.P., et aL Valproate-induced hyperammonaemic encephalopathy in a neonate: treatment with carglumic acid. An Pediatr (Barc). 2014; 81 (4): 251-5.
21. Konecki U.L., Batshaw M.L. Inborn errors of urea synthesis. In: Swaiman's Pediatric Neurology. Principle and Practice. 5th ed. Eds K.F. Swaiman, S. Ashwal, D.M. Ferrio, N.F. Schor. Philadelphia: Elsevier; Saunders; 2012: 362-3.
22. Haberle J. Clinical and biochemical aspects of primary and secondary hyperammonemic disorders. Arch Biochem Biophys. 2013; 536: 101-8.
23. Gropman A.L., Summar M., Leonard J.V. Neurological implications of urea cycle disorders. J Inherit Metab Dis. 2007; 30: 865-79.
24. Walker V. Ammonia toxicity and its prevention in inherited defects of the urea cycle. Diabetes Obes Metab. 2009; 11: 823-35.
25. Degtyareva A.V., Baybarina E.N., Evteeva N.V., Beregovaya E.V., et al. Neonatal manifestation of urea cycle disorder. Akusherstvo i Ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2013; (2): 96-100. (in Russian)
