CC BY
54
Необходимость углубленного анализа RAs-мутаций для стратегии лекарственной терапии колоректального рака
В.А. Горбунова
Отделение химиотерапии ФГБУ«Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва Контакты: Вера Андреевна Горбунова [email protected]
В статье представлены результаты последнего ретроспективного анализа 3рандомизированных исследований по лекарственной терапии метастатического колоректального рака с диким типом RAS: PRIME, PEAK и FIRE-3. Исследование PRIME продемонстрировало увеличение медианы общей выживаемости (МОВ) при лечении панитумумабом (П) в сочетании с FOLFOX4 по сравнению с FOLFOX4—26,0 vs 20,2 мес (р = 0,04). В исследовании РЕАК у этой же категории больных сравнительно изучены 2 комбинации в качестве 1-й линии лечения: П + FOLFOX4 и бевацизумаб (Б) + FOLFOX: достигнуто достоверное увеличение медианы выживаемости без прогрессирования (13,1 vs 9,5 мес, p = 0,03) и статистически незначимое увеличение МОВ (41,3 vs 28,9мес, p = 0,058). Исследование FIRE показало преимущество цетуксимаба + FOLFIRI по сравнению с Б + FOLFIRI по МОВ — 33,1 vs 25,6 мес (р = 0,011). Во всех исследованиях ретроспективно изучены дополнительные мутации гена RAS, позволяющие выявить более узкую подгруппу больных, нуждающихся в терапии моноклональными антителами — ингибиторами EGFR.
Ключевые слова: метастатический колоректальный рак, ингибиторы EGFR, таргетная терапия
09
Е
The necessity of advanced RAS-mutations investigation for colorectal cancer treatment
V.A. Gorbunova
Department of chemotherapy, N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Retrospective analysis of 3 randomized clinical trials of WT-KRAS metastatic colorectal cancer patients (PRIME, PEAK, FIRE-3) is presented. The PRIME study demonstrated increase in median overall survival (OS) in group receiving panitumumab in addition to FOLFOX4 chemotherapy — 26.0 vs 20.2 months (p = 0.04). The PEAK trial compared FOLFOX4 + panitumumab and FOLFOX4 + bevacizumab in the same patient group in first-line treatment, a significant increase in median PFS (13.1 vs 9.5 months, p = 0.03) and non-significant increase in median OS (41.3 vs 28.9 months, p = 0.058) was achieved. The FIRE trial demonstrated FOLFIRI + cetuximab superiority when compared to FOLFIRI + bevacizumab in median OS 33.1 vs 25.6 months (p = 0.011). All trials retrospectively analyzed additional RAS mutations, allowing to select a subgroup of patients, who benefit most from EGFR inhibition.
Key words: metastatic colorectal cancer, EGFR inhibitors, targeted therapy
Рак толстой и прямой кишок, или колоректальный рак (КРР), стоит на 4-м месте в мире среди злокачественных опухолей, составляя более чем 1,2 млн случаев в год. Число смертей от КРР насчитывает 608 тыс. в год, находясь также на 4-м месте по причинам смертей от рака. Почти 60 % случаев приходится на развитые страны, и заболеваемость и смертность существенно выше у мужчин, чем у женщин.
В Европе 436 тыс. чел. заболевают КРР ежегодно и примерно 212 тыс. умирают от этой болезни [1].
В России ежегодно регистрируется 60 554 новых случая КРР. В структуре злокачественных заболеваний КРР занимает 3-е место у мужского населения и выходит на 3-е место у женского. В структуре смертности населения России от злокачественных новообразований КРР занимает 3-е место у мужчин и 2-е место у женщин. Ежегодно умирает 38 759 больных. В целом смертность от КРР снизилась за последние 5 лет на 7 % у мужчин и на 4,7 % у женщин за счет снижения смертности от рака прямой кишки [2].
Развитие лекарственной терапии привело к увеличению медианы общей выживаемости (МОВ) при метастатическом КРР (мКРР) с 12,6 мес при первоначальном использовании струйного 5-фторурацила до 23,9 мес с помощью комбинированной цитотоксиче-ской и таргетной терапии [3]. Эра таргетной терапии привнесла много новых возможностей лечения.
В качестве таргетной терапии при мКРР имеется 5 препаратов. К ним относятся моноклональные антитела (МКА) цетуксимаб (Эрбитукс) и панитумумаб (Вектибикс) и антиангиогенные препараты бевацизумаб (Авастин) и афлиберцепт (Залтрап), недавно появился также новый мультитаргетный препарат, тиро-зинкиназный ингибитор — регорафениб.
Афлиберцепт был предпоследним из таргетных препаратов, показавшим, что при резистентном к предшествующей химиотерапии (ХТ) мКРР можно достоверно увеличить МОВ при сравнении его с плацебо (с 12,06 до 13,5 мес, исследование VELOUR) (рис. 1) [4].
Е га
09
Е
.0
CQ
сс гс i VO
о
1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0
0
— Плацебс/FOLFIRI: медиана = 12,06 мес
— Афлиберцепт/FOLFIRI: медиана = 13,50 мес
ОР = 0,817 [95,34 % CI, 0,713-0,937] P = 0,0032
Дата анализа: 7 февраля 2011 г. Медиана наблюдения: 22,28 мес
Время, мес
3
6
9
12 15 18 21 24 27 30 33
36 39
Число больных с риском прогрессирования
Вероятность выживания, %
614 573 485 401 286 193 131 87 51 31 14
612 566 498 416 311 216 148 104 75 49 33
79,1 50,3 30,9 18,7 12,0
■ 81,9 ■ 56,1 ■ 38,5 ■ 28,0 22,3
Van Cutsem et al. Ann Oncol 2011;22 (suppl 5):abstr 0-0024.
Рис. 1. VELOUR: Общая выживаемость (ОВ), ITT-популяция
Подобное же исследование было проведено с бе-вацизумабом (Б) — исследование TML, в котором у больных, прогрессирующих после 1-й линии ХТ, сравнивали Б + ХТ 2-й линии или стандартную ХТ 2-й линии. Это исследование также продемонстрировало улучшение ОВ в группе бевацизумаба (рис. 2) [5].
Некоторое различие в исследованиях VELOUR и TML касалось подбора больных (табл. 1).
Таким образом, антиангиогенная терапия имеет значение в терапии 1-й и 2-й линии мКРР и после прогрессирования (рис. 3) [5—7].
Но если для антиангиогенной терапии в руках клиницистов-онкологов пока еще нет никаких ориентиров в виде определенных маркеров, то для МКА-ин-гибиторов EGFR таковые имеются.
До недавнего времени таким маркером было отсутствие мутации KRAS. МКА «работали», то есть были эффективны, при так называемом диком типе (wild type — WT) KRAS, то есть при отсутствии мутаций во 2-м экзоне KRAS.
Однако 3 проспективно-ретроспективных исследования, результаты которых были опубликованы
Рис. 2. Исследование TML: ОВ
Таблица 1. Сравнение VELOUR и TML
Параметр VELOUR (Афлиберцепт) TML (Бевацизумаб)
Общая эффективность, % 19,8 5,4
Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП), мес 6,9 5,7
МОВ, мес 13,5 11,2
Критерии: 1. Констатация прогрессии > 3 мес после последнего введения беваци-зумаба в 1-й линии 2. Ранняя прогрессия после 1 -й линии (ВБП < 3 мес) 3. Терапия бевацизумабом в 1-й линии продолжительностью < 3 мес + + + -
09
Е
25
)20-
ё15
10-
5-
1-я линия 2-я линия ML18147 (TML)
2D3 HR = 0,66 2D'3 P < 0,001
12'9
HR = 0,75 P = 0,0011
ID'S
HR = 0,81 P = 0,0062
11'2
9,S
(n = 409) (n = 410)
AVF2l07ga
E3200b
ML18147 (TML)c
Бевацизумаб - увеличение OB в 1-й, 2-й линиях и после прогрессирования
□ Б + XT
□ XT
а Hurwitz H. N Engl J Med 2004;350:2335-42. b Giantonio B.J. J Clin Oncol 2007;25:1539-44. с Arnold D. J Clin Oncol 20l2;30:abstr CRA3503.
Таблица 2. Результаты анализа выживаемости соответственно статусу мутаций в исследовании PRIME (первичный популяционный анализ)
Рис. 3. Исследования III фазы: бевацизумаб в 1-й, 2-й линиях и после прогрессирования
в 2013 г., продемонстрировали, что другие активирующие мутации RAS также могут быть предикторами для анти-EGFR-терапии.
Oдним из данных исследований было исследование PRIME, в котором оценивалась эффективность и безопасность панитумумаба (П) в сочетании с FOLFOX4, сравниваемая с одним FOLFOX4 в соответствии со статусом RAS (KRAS, NRAS) и BRAF. Статус RAS был оценен у 90 % больных ретроспективно [8].
У 512 больных без мутаций RAS (дикий тип — WT RAS) медиана BБП (MBБП) в группе панитумумаба составила 10,1 мес, а без панитумумаба — 7,9 мес (OP — 0,72; 95 % ДИ 0,58-0,90; р = 0,004) (рис. 4).
MOB была 26,0 мес vs 20,2 мес соответственно (OP - 0,78; 95 % ДИ 0,62-0,99; р = 0,043) (рис. 5).
Семнадцать процентов (108 больных) с немутированным KRAS во 2-м экзоне имели другие RAS-мута-ции. Это ассоциировалось с уменьшением как MBБП, так и MOB.
Эффективность по результатам выживаемости в отдельных подгруппах представлена в табл. 2.
Варианты мутаций Панитумумаб FOLFOX4 FOLFOX4 P
Нет RAS- или BRAF-мутаций
n 228 218
MBБП 10,8 9,2 0,002
MOB 28,3 20,9 0,02
Нет мутаций RAS, мутации BRAF
n 24 29
MBБП 6,1 5,4 0,12
MOB 10,5 9,2 0,76
Мутации RAS или BRAF
n 296 305
MBБП 7,3 8,0 0,03
MOB 15,3 18,0 0,06
Нет мутаций KRAS в экзоне 2, другие RAS- или BRAF-мутации
n 75 86
MBБП 6,7 7,3 0,80
MOB 14,5 15,8 0,51
На рис. 6 представлен анализ относительных рисков прогрессирования или смерти в зависимости от вида лечения и мутационного статуса с новыми данными о мутациях RAS. Он показывает, что при всех мутациях RAS терапия панитумумабом с FOLFOX4 не показана. Выигрывают больные на ХТ без паниту-мумаба.
Этот анализ был проспективно-ретроспективным, и RAS- и BRAF-статус не был представлен первоначально у всех включенных больных, однако исследование с высокой достоверностью подтвердило гипотезу о значении определения RAS-мутации и продемон-
(n = 286)
0
Случаи
Е га
09
Е
100 90 80 „ 70 ¿60 Ч 50
LO
со 40 30 20 10 0
Медиана (мес) 95 % ДИ
П - FOLFOX4 156/259 (60 %) 10,1 (9,3-12,0) FOLFOX4 170/253 (67 %) 7,9 (7,2-9,3)
ОР = 0,72 (95 % ДИ, 0,58-0,90) р = 0,004
0
259 253
18
-1
24
6 12
Время, мес
Число больных с риском прогрессирования
171 65 10 П - FOLFOX4
140
31 7 FOLFOX4
Рис. 4. ВБП. Первичный анализ
Случаи
100 90 80 70'
? 60
В ( 50
040 30 20 10 0
Медиана (мес) 95 % ДИ
П - FOLFOX4 128/259 (49 %) 26,0 (21,7-30,4) FOLFOX4 148/253 (58 %) 20,2 (17,7-23,1)
I.....
J III
ОР = 0,78 (95% ДИ, 0,62-0,99) р = 0,043_
0
12
24
36
Время, мес
Число больных с риском прогрессирования
259 189 88 0
253 174 65 0
Б-РОЬБОХб (ОР - 0,62;р = 0,009). Данные по другим группам представлены в табл. 3.
Таблица 3. ВБП в исследовании РЕАК соответственно статусу мутаций
Тип мутаций П + FOLFOX6 Б + FOLFOX6 Р
WT KRAS (2-й экзон) 142 143
МВБП (95 % ДИ), мес 10,9 (9,7-12,8) 10,1 (9,0-12,0) 0,224
ВБП, число
случаев (%) 100 (70) 108 (76)
МОВ (95 % ДИ), мес 34,2 (26,6 - 24,3 0,009
нет данных (НД) (21,0-29,2)
ОВ, n (%) 52 (37) 78 (55)
WT RAS 88 82
(KRAS - экзоны 2, 3, 4
NRAS - экзоны 2, 3, 4)
МВБП (95 % ДИ), мес 13,0 (10,9-15,1) 10,1 (9,0-12,7) 0,025
ВБП, n (%) 57 (65) 66 (80)
МОВ (95 % ДИ) мес 41,3 (28,8-41,3) 28,9 0,058
(23,9-31,3)
ОВ - n (%) 30 (34) 40 (49)
WT KRAS, экзон 2, 24 27
MT RAS
МВБП (95 % ДИ), 8,4 (6,5-10,7) 8,8 (7,3-11,2) 0,683
мес
ВБП, n (%) 22 (92) 23 (85)
МОВ (95 % ДИ), мес 27,0 (15,1 - НД) 16,6 0,020
(13,3-21,6)
ОВ, n (%) 10 (42) 21 (78)
Рис. 5. ОВ. Первичный анализ
стрировало, что лечебный профиль комбинации П + FOLFOX4 улучшится, если исключить больных с му-тантным RAS-статусом при выборе этого метода терапии. Роль мутаций BRAF не вполне ясна, на сегодняшний день, вероятно, что BRAF-мутация отражает плохой прогноз.
Другим исследованием был также проспективно-ретроспективный анализ 1-й линии терапии FOLFOX6 с панитумумабом либо бевацизумабом (Б) при мКРР. Это было исследование II фазы, в котором 285 больных были рандомизированы и 278 получили лечение. Оценка RAS была произведена у 80 % больных. KRAS-мутации исследовали в экзоне 2 (кодоны 12/13), экзо-не 3 (кодоны 59/61), экзоне 4 (кодоны 117/146); NRAS — в экзоне 2 (кодоны 12/13), экзоне 3 (кодоны 59/61), экзоне 4 (кодоны 117/146). МОВ в группе с диким типом KRAS в экзоне 2 составила 34,2 мес при использовании схемы n-FOLFOX6 и 24,3 мес —
Отношение рисков в группе больных WT RAS без мутаций было 0,66 для ВБП и 0,63 для ОВ, показав преимущества для группы лечения П + FOLFOX6 [9]. Учитывая, что это был ретроспективный анализ RAS-мутаций в исследовании II фазы, для подтверждения этих результатов целесообразно сравнительное исследование с проспективным определением мутационного статуса в III фазе исследования. В этом исследовании были изучены многие факторы в отношении их влияния на выживаемость: по всем факторам, кроме ECOG-2, при WT RAS опухолей было показано преимущество терапии П + FOLFOX4.
Третьим исследованием, также с ретроспективной оценкой статуса RAS, было исследование FIRE-3 — независимое рандомизированное исследование III фазы, проведенное в Европе и включившее 752 больных мКРР, у 592 из которых был подтвержден WT KRAS в экзоне 2. Эти больные были рандомизированы на получавших цетуксимаб (Ц) + FOLFIRI (297 больных) или Б + FOLFIRI (295 больных). У 113 больных был МТ KRAS в экзоне 2. Первоначальные данные, представленные на ASCO 2013, содержали сведения о непосредственной эффективности как первичной цели и не показали каких-либо преимуществ: 62 % — Ц + FOLFIRI и 58 % Б + FOLFIRI, ОР - 1,18.
Для дальнейшего анализа исследовали 407 образцов опухолей с определением KRAS - 3-4-й экзо-ны и NRAS — 2, 3, 4-й экзоны. 84 % больных были
А ВБП
Подгруппы n Отношение рисков для прогрессирования или смерти (95 % ДИ)
Первичный анализ 1
WT KRAS экзон 2 656 I ""•"■i 0,80 (0,66-0,97)
MT (mutant type) KRAS экзон 2 440 I1-*-1 1,29 (1,04-1,62)
Проспективно-ретроспективный анализ 1
WT RAS 512 I • 1 1 0,72 (0,58-0,90)
MT RAS 548 ||—•—1 1,31 (1,07-1,60)
Немутированный KRAS экзон 2, другие мутации RAS 108 —-1 1,28 (0,79-2,07)
0,40 0,63 1,00 1,58 2,51
■<- -►
П + Р01.Р0Х4 лучше Р01.Р0Х4 лучше
Б ОВ Подгруппы n Отношение рисков для смерти от любой причины (95 % ДИ)
Первичный анализ 1
WT KRAS экзон 2 656 i 0,83 (0,67-1,02)
MT KRAS экзон 2 440 I-*-1 1,24 (0,98-1,57)
Проспективно-ретроспективный анализ
WT RAS 512 1—•— 0,78 (0,62-0,99)
MT RAS 548 • i 1,25 (1,02-1,55)
Немутированный KRAS экзон 2, другие мутации RAS 108 1- —•- 1,29 (0,79-2,10)
0,40 0,63 1,00 1,58 2,51
<4- -►
П + Р01.Р0Х4 лучше Р01.Р0Х4 лучше
Рис. 6. Отношение рисков прогрессирования или смерти соответственно мутационному статусу
WT RAS, 16 % — MT RAS (дополнительные мутации, кроме мутаций KRAS во 2-м экзоне).
МОВ оказалась 33,1 мес у больных c WT RAS типом опухоли (n = 342), получивших Ц + FOLFIRI и 25,6 мес у больных, леченных Б + FOLFIRI (ОР — 0,70, 95 % ДИ 0,53-0,92, р = 0,011). МВБП была одинаковой в обеих группах: 10,4 vs 10,2 мес соответственно р = 0,54 [10].
В группе больных с дополнительными мутациями RAS (без мутаций KRAS во 2-м экзоне) (178 больных), получивших Ц + FOLFIRI, МОВ составила 20,3 мес по
сравнению с 20,6 мес в группе Б + FOLFIRI (р = 0,60), а МВБП составили соответственно 7,5 и 10,1 мес (р = 0,085) и ОЭ - 38,0 и 51,2 % (р = 0,097). А в группе больных с любыми мутациями RAS МВБП были 6,1 для Ц + FOLFIRI и 12,2 мес для Б + FOLFIRI (р = 0,004), а МОВ составили 16,4 и 20,6 мес соответственно (р = 0,57) (табл. 4 и 5).
Учитывая одинаковую МВБП при WT RAS при использовании Ц + FOLFIRI в качестве 1-й линии, именно последовательность использования таргетной терапии имеет определенное значение. Для более пол-
Таблица 4. ВБП в исследовании FIRE-3
Тип мутации Ц + FOLFIRI Б + FOLFIRI ОР P
WT KRAS (экзон 2) n = 592 10,0 (8,8-10,8) 10,3 (9,8-11,3) 1,06 0,547
WT RAS n = 342 10,4 (9,5-12,2) 10,2 (9,3-11,5) 0,93 0,54
MT RAS n = 65 6,1 (5,3-8,5) 12,2 (9,7-13,9) 2,22 0,004
WT KRAS (экзон 2) и MT RAS n = 178 7,5 (6,1-9,0) 10,1 (8,9-12,2) 1,31 0,085
Таблица 5. ОВ в исследовании FIRE-3
Статус мутаций Ц + FOLFIRI Б + FOLFIRI ОР P
WT KRAS (экзон 2) n = 592 28,7 (24,0-36,6) 25,0 (22,7-27,6) 0,77 0,017
WT RAS n = 342 33,1 (24,5-39,4) 25,6 (22,7-28,6) 0,70 0,011
MT RAS n = 65 16,4 (15,9-27,6) 20,6 (17,0-28,4) 1,20 0,57
WT KRAS (экзон 2) и MT RAS n = 178 20,3 (16,4-23,4) 20,6 (17,0-26,7) 1,09 0,60
Таблица 6. Изучение RAS в исследованиях PRIME, PEAK и FIRE
Определение RAS (%) PRIME PEAK FIRE
П + FOLFOX4 FOLFOX4 П + FOLFOX6 Б + FOLFOX6 Ц + FOLFIRI Б + FOLFIRI
Ретроспективно 90 80 84
ОЭ, % 57 48 64 60 65,5 59,6
МВБП Оо,1 > 7,9 Оз,1 9,5 10,4 10,2
ОР 0,72 0,65 0,93
Р 0,01 0,03 0,54
МОВ О,о ) 20,2 -*4Гз'-. 28,9 С33,1 25,6
ОР 0,78 0,63 0,70
р 0,04 0,058 0,011
09
Е
FOLFOX, FOLFIRI, XELOX, FOLFOXIRI + Б (MT RAS) + Ц/П (WT RAS)
ной оценки и интерпретации полученных фактических данных необходим анализ последующей терапии: 2-я и последующие линии.
Таким образом, имеющиеся в настоящий момент данные указывают, что изучение статуса RAS в более полном определении, а именно мутации KRAS и NRAS в экзонах 2, 3 и 4, целесообразно для выбора 1-й линии лекарств.
Все 3 приведенных в данной статье ретроспективных исследования отчетливо подтверждают необходимость изучения RAS-мутаций у больных мКРР (табл. 6).
Имеется некоторое различие в данных анализа лечения с панитумумабом и цетуксимабом. В первом случае (исследования PRIME и PEAK) имеется соответствие улучшения ВБП и ОВ, хотя разница МОВ в исследовании РЕАК не достигла достоверного уровня. В исследовании FIRE улучшение достигнуто в МОВ.
Результаты текущих прямых сравнительных исследований ожидаются в ближайшее время.
На рис. 7 представлен возможный выбор 1-й линии лекарственной терапии для мКРР, основанный на результатах рандомизированных исследований, международных и отечественных рекомендациях.
Поддерживающая терапия (Б)
Медленная прогрессия > 3 мес
MT/WT RAS WT RAS
Б + смена ХТ
MT/WT RAS WT RAS
Быстрая прогрессия < 3 мес
WTRAS MT/WTRAS
MT/WTRAS WTRAS
Симптоматическая терапия, клинические исследования
Рис. 7. Рак толстой и прямой кишки (КРР). Стратегия лечения мКРР
1. Siegel R., Naishadham M.A.,
Jemal A. Cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin 2012;62(1):10-29.
2. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2014.
3. Saltz L.B., Cox J.V., Blanke C. et al.
ЛИТЕРАТУРА
Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2000;343(13):905-14. 4. Van Cutsem E., Tabernero J., Lakomy R. Intravenous aflibercept versus placebo in combination with irinotecan/ 5-FU (FOLFIRI) for second-line treatment of metastatic colorectal cancer (MCRC): results of a multinational phase III trial (EFC 10262 - VELOUR). Ann Oncol
2011;22(Suppl 5):v10 - v18.
5. Hurwitz H., Fehrenbacher L., Novotny W. et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004 Jun 3;350(23):2335-42.
6. Giantonio B.J., Catalano P. J., Meropol N.J. et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously
treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 2007 Apr 20;25(12):1539-44.
7. Arnold D., Andre T., Bennouna J. et al. Bevacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT) continued beyond first progression in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) previously treated with BEV plus CT: Results of a randomized phase III intergroup study (TML study).
J Clin Oncol 2012;30 (suppl; abstr CRA3503).
8. Douillard J.Y., Oliner K.S., Siena S. et al. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med 2013 Sep;12;369(11):1023-34.
9. Karthaus M., Schwartzberg L. Updated overall survival (OS) analysis of novel predictive KRAS/NRAS mutations beyond KRAS exon 2 in PEAK: A 1st-line phase
2 study of FOLFOX6 plus panitumumab
(pmab) or bevacizumab (bev) in metastatic colorectal cancer (mCRC). ESMO 2013, abst. 2262.
10. Heinemann V. Late breaking abstract: Analysis of KRAS/NRAS and BRAF mutations in FIRE-3: A randomized phase III study of FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab as first-line treatment for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mCRC) patients. ESMO 2013, abst. 17.
E
W 09
E
