CC BY
144
I Онк°л°гическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ 2 2014
Е га
09
Е
Высокая активность вектибикса у больных метастатическим колоректальным раком с диким типом гена RAS
Н.Н. Семёнов
Отделение химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей ФГБУ«РОНЦим. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва
Контакты: Николай Николаевич Семенов [email protected]
Высокая эффективность ингибиторов EGFR (панитумумаба и цетуксимаба) в комбинации с химиотерапией (ХТ) у больных распространенным колоректальным раком обусловлена возможностью выделить специальную группу больных на основании исследований генов. Ранее было показано, что наличие мутации во 2-м экзоне гена KRAS (40 % больных) предопределяет неэффективность этой группы препаратов. Тем не менее поиск дополнительных показателей для более целевого назначения ингибиторов EGFR был продолжен. В результате определено, что наличие мутаций в 3-м и 4-м экзонах гена KRAS и во 2, 3 и 4-м экзонах гена NRASравным образом предопределяет неэффективность ингибиторов EGFR. Эти мутации определяются у 10 % больных. Проведенный анализ показал, что эффективность панитумумаба и цетуксимаба в сочетании с ХТ значительно увеличивалась у больных с диким типом KRAS и NRAS.
Ключевые слова: метастатический колоректальный рак, ингибиторы EGFR, химиотерапия
The high activity of vectibix in patients with metastatic colorectal cancer with the RAS wild-type gene
N.N. Semenov
Department of Chemotherapy and Combination Treatment for Malignant Tumors, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center,
Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
High-efficiency inhibitors of EGFR (panitumumab and cetuximab) in combination with chemotherapy in patients with advanced colorectal cancer is the result of the targeting special group of the patients based on studies of genes. Previously it was shown that the presence of mutation in exon 2 of KRAS gene (40 % of patients) determines the effectivity of this group of drugs. However, the search for additional indicators was continued. The result is that the presence of mutations in exons 3 and 4 of KRAS gene and in exons 2, 3 and 4 of NRAS gene also predict EGFR inhibitors efficacy. These mutations are defined in 10 % of patients. Analysis showed that the efficiency of panitumumab and cetuximab in combination with chemotherapy significantly increased in patients with wild-type KRAS and NRAS.
Key words: metastatic colorectal cancer, inhibitors of EGFR, chemotherapy
Введение в клиническую практику моноклональ-ных антител — ингибиторов рецептора эпидермально-го фактора роста (БОРЯ) панитумумаба (вектибикса) и цетуксимаба (эрбитукса) в терапии распространенного колоректального рака (КРР) позволило значительно улучшить результаты химиотерапии (ХТ) на всех этапах лечения.
Однако поиски целевой группы пациентов, связанные на первых этапах с определением экспрессии БОРЯ при иммуногистохимическом исследовании, не продемонстрировали никакой предсказательной информации в отношении эффективности этих препаратов.
При дальнейших исследованиях было установлено ключевое значение наличия мутации гена KRAS. Было показано, что наличие мутации во 2-м экзоне гена KRAS предсказывало абсолютную неэффективность ингибиторов БОРЯ.
В то же время у больных с диким типом гена KRAS добавление этих препаратов к ХТ значимо улучшало результаты лечения по всем показателям (общая эффективность, время до прогрессирования и общая выживаемость).
До настоящего времени для назначения ингибиторов EGFR обязательным условием являлось определение наличия мутации во 2-м экзоне гена KRAS. Накопленный опыт показывает, что мутация определяется приблизительно у 40 % больных.
В 1-й линии проведено несколько исследований активности панитумумаба и цетуксимаба у больных с диким типом гена KRAS (2-й экзон). Добавление этих препаратов к ХТ в 1-й линии (исследования PRIME [1], CRYSTAL [2] и OPUS [3]) позволило увеличить время до прогрессирования до 10 мес, а общую выживаемость до 23—24 мес. Объективный эффект при добавлении ингибиторов EGFR составил до 57 %.
Добавление вектибикса или цетуксимаба во 2-й линии у этой группы больных также позволило увеличить время до прогрессирования до 4—6 мес, а общую выживаемость до 10—14 мес. Объективный эффект составил до 35 % (исследования 20050181 [4] и EPIC [5]).
Даже у больных с исчерпанными возможностями ХТ, у больных с диким типом гена KRAS применение ингибиторов EGFR позволяло добиться объективного эффекта у 10 % пациентов с увеличением общей вы-
живаемости до 6 мес (исследования E. Van Cutsem et al. [6] и D.J. Jonker et al. [7]).
В то же время было очевидно, что спектр значимых генов не ограничивался только KRAS, и были предприняты дальнейшие усилия в определении группы больных, у которых применение ингибиторов EGFR было бы наиболее эффективно.
Известно, что в семейство белков RAS, участвующих в передаче сигнала от рецептора EGF к ядру, входят также 2 белка — NRAS и HRAS. Частота встречаемости мутаций в этих генах представлена в табл. 1 [8].
Таблица 1. Частота мутаций генов KRAS, NRAS и HRAS в различных типах опухолей
Орган Тип опухоли Мутации (%)
HRAS KRAS NRAS
Желчевыводя-щие пути Аденокарцинома 0 35 2
Мочевой пузырь Уротелиальная карцинома 12 4 2
Толстая кишка Аденокарцинома 0 42 5
Печень Гепатокарци-нома 0 4 4
Легкое Крупноклеточный рак 4 21 4
Немелкоклеточ-ная карцинома 0 16 1
Поджелудочная Протоковая аденокарцинома 0 69 1
железа Эндокринная опухоль 0 1 75
Кожа Злокачественная меланома 1 2 20
мости от статуса генов, в его рамках и было проведено дополнительное изучение влияния мутаций генов KRAS (3-й и 4-й экзоны), NRAS (2, 3 и 4-й экзоны) и BRAF на активность вектибикса в сочетании с ХТ ГОЬГОХ в 1-й линии лечения распространенного КРР.
Таблица 2. Распределение частоты мутаций по кодонам во 2, 3, 4-м экзонах генов KRAS и NRAS
Гены Частота мутаций, %
KRAS
Экзон 2 (кодоны 12 и 13) 40
Экзон 3 (кодон 61) 3,8
Экзон 4 (кодоны 117 и 146) 5,8
NRAS
Экзон 2 (кодоны 12 и 13) 3,5
Экзон 3 (кодон 61) 4,1
Экзон 4 (кодоны 117 и 146) 0
Очевидно, что если мутации гена HRAS при КРР практически не встречаются, то дополнительные мутации KRAS (кроме 2-го экзона) и мутации во всех экзо-нах NRAS могут определяться, что предположительно может влиять на активность ингибиторов EGFR [9].
Распределение частоты мутаций в указанных генах по кодонам представлено в табл. 2.
Поскольку до 10—15 % больных имели дополнительные мутации, это могло повлиять на показатели эффективности ингибиторов EGFR.
Также одним из белков, участвующих в передаче сигнала, является белок BRAF, наличие мутации в кодирующем его гене определяет негативный прогноз у этих больных, но его влияние на активность ингибиторов EGFR до сих пор не было оценено.
Поскольку исследование PRIME при его планировании предусматривало оценку результатов в зависи-
Эти мутации были изучены, и достаточно было наличия мутации в любом из экзонов.
Результаты были опубликованы на ASCO 2013 K. Oliner et al. [10].
Было показано, что с учетом дополнительных мутаций число больных с диким типом генов RAS (отсутствие мутации в экзонах 2, 3 и 4 генов KRAS и NRAS) составило около 50 %.
Результаты представлены в табл. 3.
Было показано, что у больных с отсутствием мутации генов RAS применение вектибикса позволяло достичь общей выживаемости более 2 лет (26 мес, на 6 мес больше по сравнению с только ХТ), а также увеличить время до прогрессирования (10 против 8 мес) и общую эффективность (59 против 46 %).
Отдельный анализ был проведен для определения значения мутации гена BRAF. Как уже указывалось выше, ее наличие является негативным фактором прогноза течения болезни. Было показано, что мутация гена выявляется у 8,6 % больных.
Результаты представлены в табл. 4.
Было показано, что у больных с наиболее благоприятным профилем для терапии вектибиксом (отсутствием мутации как RAS, так и BRAF) медиана общей выживаемости и времени до прогрессирования еще более увеличивалась (до 28 мес и 11 мес соответственно). Однако больные с мутацией BRAF также выигрывали от добавления вектибикса к лечению, хотя и незначительно.
На основании полученных данных признано целесообразным определение дополнительных мутаций в генах RAS (KRAS и NRAS во 2, 3 и 4-м экзонах), в то время как определение мутации BRAF не является решающим для назначения ингибиторов EGFR.
09
Е
Таблица 3. Эффективность добавления вектибикса к ХТFOLFOXв зависимости от статуса RAS
Медиана Вектибикс + FOLFOX FOLFOX ОР (95 % ДИ) p
Дикий тип RAS, n 259 253
Медиана ОВ (мес) (95 % ДИ) 26,0 (21,7-30,4) 20,2 (17,7-23,1) 0,78 (0,62-0,99) 0,04
Медиана ВДП (мес) (95 % ДИ) 10,1 (9,3-12,0) 7,9 (7,2-9,3) 0,72 (0,58-0,90) 0,004
Мутированный RAS, n 272 276
Медиана ОВ (мес) (95 % ДИ) 15,6 (13,4-17,9) 19,2 (16,7-21,8) 1,25 (1,02-1,55) 0,03
Медиана ВДП (мес) (95 % ДИ) 7,3 (6,3-7,9) 8,7 (7,6-9,4) 1,31 (1,07-1,60) 0,008
Примечание. ОВ — общая выживаемость, ВДП — время до прогрессирования, ДИ — доверительный интервал, ОР — отношение рисков.
09
Е
Таблица 4. Эффективность добавления вектибикса к ХТ FOLFOX в зависимости от статуса BRAF
Медиана Вектибикс + FOLFOX FOLFOX ОР (95 % ДИ) p
Дикий тип RAS и BRAF, n 228 218
Медиана ОВ (мес) (95 % ДИ) 28,3 (23,7 - не достинута) 20,9 (18,4-23,8) 0,74 (0,57-0,96) 0,02
Медиана ВДП (мес) (95 % ДИ) 10,8 (9,4-12,4) 9,2 (7,4-9,6) 0,68 (0,54-0,87) < 0,01
Мутированный BRAF, n 24 29
Медиана ОВ (мес) (95 % ДИ) 10,5 (6,4-18,9) 9,2 (8,0-15,7) 0,90 (0,46-1,76) 0,76
Медиана ВДП (мес) (95 % ДИ) 6,1 (3,7-10,7) 5,4 (3,3-6,2) 0,58 (0,29-1,15) 0,12
Одновременно L. Schwartzberg et al. [11] опубликовали результаты исследования PEAK (II фаза прямого сравнения активности вектибикса и бевацизумаба в сочетании с ХТ FOLFOX) в 1-й линии лечения распространенного КРР. В исследование было включено 285 пациентов с отсутствием мутации в гене KRAS во 2-м экзоне.
Были дополнительно определены мутации гена NRAS, результаты исследования представлены в табл. 5.
Несмотря на то что в этом исследовании в целом были достигнуты очень высокие показатели общей выживаемости и времени до прогрессирования в обеих ветвях, убедительно показано, что наличие мутации
RAS выраженно влияет на активность вектибикса. В то же время при диком типе RAS время до прогрессирования у больных, получавших вектибикс, достигло 13 мес.
Исследование FIRE-3 [12] было проведено с аналогичным дизайном, в нем оценивалась активность цетуксимаба и бевацизумаба в сочетании с ХТ FOLFIRI. В исследование было включено 592 больных, у всех был дикий тип гена KRAS во 2-м экзоне. Дополнительная оценка мутации в 3-м и 4-м экзонах KRAS и 2, 3 и 4-м экзонах NRAS продемонстрировала следующие результаты.
В общей группе время до прогрессирования в группе цетуксимаба составило 10 мес, в то же время нали-
Таблица 5. Активность вектибикса и бевацизумаба у больных с диким типом генов RAS в зависимости от статуса KRAS/RAS
Медиана Вектибикс + FOLFOX6 Бевацизумаб + FOLFOX6 ОР (95 % ДИ) p
Дикий тип RAS, n 88 82
Медиана ВДП (мес) (95 % ДИ) 13,0 (10,9-15,1) 10,1 (9,0-12,7) 0,66 (0,46-0,95) 0,03
Медиана ОВ (мес) (95 % ДИ) 41,3 (28,8-41,3) 28,9 (23,9-31,3) 0,63 (0,39-1,02) 0,06
Дикий тип KRAS2, мутация RAS, n 24 27
Медиана ВДП (мес) (95 % ДИ) 8,4 (6,5-10,7) 8,8 (7,3-11,2) 1,13 (0,63-2,05) 0,68
Медиана ОВ (мес) (95 % ДИ) 27 (15,1 - не достигнута) 16,6 (13,3-21,6) 0,41 (0,19-0,87) 0,02
чие дополнительных мутаций в генах KRAS и NRAS снижало его до 6,1 мес. Общая выживаемость в общей группе составила 28,7 мес, при диком типе RAS — 33,1 мес, а при наличии мутации — только 16,4 мес. Активность бевацизумаба не зависела от статуса упомянутых генов. Общая выживаемость и время до прогрессиро-вания составили 25 мес и 10,3 мес соответственно.
Кратко общая выживаемость по результатам проведенных исследований суммирована в табл. 6.
Очевидно, что сужение таргетной популяции больных распространенным КРР с 60 до 50 % позволило добиться значительно лучших результатов в отношении общей выживаемости, даже по сравнению с группой больных, получавших бевацизумаб.
Таким образом, результаты представленных исследований наглядно демонстрируют, что дополнительное исследование мутаций во 2, 3 и 4-м экзонах генов KRAS и NRAS (RAS), несмотря на уменьшение числа больных, позволяет применять ингибиторы EGFR с максимальной эффективностью.
С учетом приведенных данных об эффективности комбинации вектибикса (или цетуксимаба) и ХТ в 1-й
Таблица 6. Клинические преимущества ингибиторов EGFR в 1-й линии терапии метастатического КРР у пациентов с диким типом RAS (KRAS/NRAS) в отношении общей выживаемости
Исследования Фаза Группы лечения Медиана ОВ (мес) P
PRIME 3 FOLFOX4 + панитумумаб vs FOLFOX4 26,0 vs 20,2 0,04
PEAK 2 FOLFOX6+ панитумумаб vs FOLFOX6 + бевацизумаб 41,3 vs 28,9 0,058
FIRE-3 3 FOLFIRI + цетуксимаб vs FOLFIRI + бевацизумаб 33,1 vs 25,6 0,011
линии лечения распространенного КРР в группе больных с диким типом генов RAS показано применение ингибиторов EGFR именно на начальных этапах ХТ.
09
Е
1. Douillard J.Y., Siena S., Cassidy J. et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol 2010 Nov 1;28(31):4697-705.
2. Van Cutsem E., Kohne C.H., Lang I. et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for meta-static colorectal cancer: updated analysis
of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol 2011 May 20;29(15):2011-9.
3. Bokemeyer C., Bondarenko I., Hartmann J.T. et al. Efficacy according to biomarker status of cetuximab plus FOLFOX-4 as first-line treatment for meta-static colorectal cancer: the OPUS study. Ann Oncol 2011 Jul;22(7):1535-46.
4. Peeters M., Price T.J., Cervantes A. et al. Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with
ЛИТЕРАТуРА
metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2010 Nov 1;28(31):4706-13.
5. Langer C., Kopit J., Awad M. Analysis of KRAS mutation in patients with metastatic colorectal cancer, receiving cetuximab
in combination with irinitecan: results from the EPIC trial. Ann Oncol 2008;19:viii133, abstr 385P.
6. Van Cutsem E., Peeters M., Siena S. et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007 May 1;25(13):1658-64.
7. Jonker D.J., O'Callaghan C.J., Karapetis C.S. et al. Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. N Engl J Med 2007 Nov 15;357(20):2040-8.
8. Vaughn C.P., Zobell S.D., Furtado L.V.
et al. Frequency of KRAS, BRAF, and NRAS mutations in colorectal cancer. Genes Chromosomes Cancer 2011;50:307-12.
9. Peeters M., Oliner K.S., Parker A. et al. Massively parallel tumor multigene sequencing to evaluate responce to panitumumab in a randomized phase III study of metastatic
colorectal cancer. Clin Cancer Res 2013;19:1902-12.
10. Oliner K.S., Douillard J.Y., Siena S. et al. Analysis of KRAS/NRAS and BRAF mutations in the phase III PRIME study
of panitumumab (pmab) plus FOLFOX versus FOLFOX as first-line treatment (tx) for metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 2013;31(suppl; abstr 3511).
11. Schwartzberg L.S., Rivera F., Karthauset M. et al. Analysis of KRAS/NRAS mutations in PEAK: A randomized phase II study of FOLFOX6 plus panitumumab (pmab) or bevacizumab (bev) as first-line treatment (tx) for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 2013;31(suppl; abstr 3631).
12. Stintzing S., Jung A., Rossius L. et al. Analysis of KRAS/NRAS and BRAF mutations in FIRE-3: A randomized phase III study of FOLFIRI plus cetuximab
or bevacizumab as first-line treatment for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mCRC) patients. European Cancer Congress 2013; Sep 27 - Oct 1; Amsterdam. Abstr LBA17.
