CC BY
0© Коллектив авторов, 2023 Вопросы онкологии, 2023. Том 69, № 2 УДК 616.33-006
DOI 10.37469/0507-3758-2023-69-2-275-284
X. Сунь1, С.Н. Неред23, A.A. Трякин2, В.Е. Бугаев2, А.М. Строганова2, О.А. Кузнецова2, Б. Чжун4, О.Т. Имаралиев2, И.С. Стилиди1-2
Неоадъювантная химиоиммунотерапия у пациентов раком желудка с микросателлитной нестабильностью
ФГАОУ «ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва 2ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва 4Лундский университет, г. Лунд, Швеция
Актуальность. Периоперационная химиотерапия является стандартом лечения пациентов с местно-распространенным резек-табельным раком желудка (РЖ). Частота и эффективность периоперационной химиотерапии (ХТ) в зависимости от наличия микросателлитной нестабильности (MSI) у пациентов, получивших преоперационную терапию, остается неясной.
Цель. Изучить эффективность периопера-ционной терапии у больных РЖ с разным уровнем MSI.
Материалы и методы. В исследование включены 173 больных местно-распростра-ненным РЖ, получивших периоперацион-ную терапию в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. У всех больных проводился тест на микро-сателлитную нестабильность (MSI-H) с помощью BAT25, BAT26, NR21, NR24, NR27. Оценивалась степень патоморфологическо-го регресса (TRG) по A.M. Mandard, безрецидивная (БРВ) и общая (ОВ) выживаемость.
Результаты. В 17 (9,82 %) случаях выявлена MSI-H. Высокая степень TRG выявлена у 15,17 % больных с MSS статусом, 0 из 12 больных — с MSI, получавших FLOT или FOLFIRINOX, и у 3 из 5 больных, получавших химиоиммунотерапию. 6-месячная БРВ у больных с MSS составила 93 % против 58 % у больных MSI-H, получивших ХТ, и 100 % — у больных из группы химиоимму-нотерапии (р = 0,034).
Выводы. Наши данные показывают, что результаты системной периоперационной ХТ с использованием современных режимов у больных с MSI-H-статусом хуже, чем у больных с MSS-статусом. Добавление ниволумаба к химиотерапии позволили достичь высокой частоты (60 %) полного патоморфологиче-ского регресса у группы пациентов с MSI-H статусом.
Ключевые слова: микросателлитная нестабильность; рак желудка; неоадъювантная химиотерапия; иммунотерапия; химиоимму-нотерапия
Для цитирования: Сунь Х., Неред С.Н., Трякин А.А., Бугаев В.Е., Строганова А.М., Кузнецова О.А., Чжун Б., Имаралиев О.Т., Стилиди И.С. Неоадъювантная химиоим-мунотерапия у пациентов раком желудка с микросателлитной нестабильностью. Вопросы онкологии. 2023;69(2):275-284. doi: 10.37469/0507-3758-2023-69-2-275-284
Введение
На сегодняшний день периоперационная химиотерапия (ХТ) является предпочтительным вариантом лечения пациентов с местно-распро-страненным раком желудком (МРРЖ), достоверно улучшая прогноз пациентов [1]. В течение многих лет режим CF (цисплатин +5-фторура-цил), режим ECF/EOX (эпирубицин+цисплатин +фторурацил/ эпирубицин+оксалиплатин+капец итабин) были стандартными схемами периопе-рационой химиотерапии [2]. В последнее время лидирующее положение по данному показанию занял режим FLOT (доцетаксел, оксалиплатин, лейковорин и 5-фторурацил), показав свое преимущество по сравнению с комбинацией ECF [3]. Тем не менее, достигнутый уровень 5-летней общей выживаемости (ОВ), равный 35,1 %, остаётся неудовлетворительным, делая поиск новых методов диагностики и лечения РЖ все более актуальными [4].
В последние годы разработаны классификации РЖ на основе молекулярных характеристик опухоли. С внедрением в научную практику методов секвенирования ДНК, РНК, анализа CNV (изменение числа копий) и метилирования ДНК, стало возможным классифицировать РЖ на молекулярные подтипы, тем самым получая более детализированную информацию об опухоли, чем «стандартные» гистологические характеристики.
Согласно TCGA (The Cancer Genome Atlas ), РЖ можно разделить на четыре подгруппы: 1) опухоли, ассоциированные с вирусом Эпштейн-Барр (Epstein-Barr virus, EBV), 2) опухоли с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H), 3) геномно-стабильные опухоли (genomically stable, GS), 4) опухоли с хромосомной нестабильностью (chromosomal instability, CIN) [5].
Однако в настоящее время нет молекулярных маркеров, которые являются предикторами эффективности периоперационной терапии. Помимо этого, также отсутствует достаточное количество данных о корреляции между клинико-морфологическими данными и молекулярными подтипами. Sohn и соавт. проанализировали клиническое течение различных молекулярных подтипов РЖ. Авторы исследования анализировали образцы опухолей у пациентов, перенесших хирургическое лечение с последующей адъювант-ной химиотерапией или без нее. Они доказали, что отдаленные результаты лечения лучше всего у пациентов с EBV-ассоциированным РЖ, в группе пациентов с опухолями MSI-H прогноз умеренный, далее идут больные с опухолями с хромосомной нестабильностью (CIN), а самым наихудшим прогнозом обладают пациенты молекулярным подтипом GS [6]. Y. Kim и соавт. проанализировали 107 опухолевых образцов у больных РЖ. Авторы исследования не смогли показать статически значимую разницу в клиническом исходе у разных подгрупп пациентов, однако анализ был ограничен тем фактом, что в него было включено небольшое количество пациентов, в т. ч. с разными клиническими стадиями заболевания [7].
Фенотип MSI-H, вызванный инактивацией системы репарации неспаренных оснований ДНК (MMR) либо из-за соматического гиперметилирования промотора гена MLH1, либо из-за мутаций терминальной линии в MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2, в последнее время привлекает все большее внимание из-за выраженной иммуногенности РЖ MSI-H подтипа и их реакции на блокаду ингибиторов контрольных точек иммунного ответа [8, 9]. Этот фенотип является прямым следствием дефицита системы MMR, поскольку инсерцион-ные/делеционные мутации, приводят к образованию пептидных неоантигенов с множественным сдвигом рамки считывания [8].
Локализованные MSI-H РЖ характеризуются лучшим прогнозом по сравнению с MSS опухолями, однако при этом значение периоперацион-ной и адъювантной ХТ у них остается спорным [10, 11].
Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа — ниволумаб, пембролизумаб — зарегистрированы для лечения пациентов метастатическим РЖ, однако демонстрируют ограниченные
результаты в неотобранной популяции пациентов. Предикторами эффекта является высокий уровень экспрессии PD-L1, наличие MSI-H и, вероятно, EBV-положительные опухоли. Высокая эффективность ингибиторов контрольных точек у пациентов с MSI-H привела к первой в истории онкологии агностической регистрации препарата пембролизумаба в этой популяции больных. В настоящее время исследователями разных стран производятся исследования по интеграции иммунотерапии в адъювантном или неоадъювантном режиме.
Учитывая ограниченность и противоречивость данных об эффективности химио- и хими-оиммунотерапии в зависимости от MSI-статуса у больных местно-распространенным РЖ, целью нашего исследования было изучение частоты па-томорфологического ответа опухоли и выживаемости у больных РЖ после периоперационной химиоиммунотерапии в зависимости от статуса MSI.
Материалы и методы
В исследование были включены пациенты с местно-распространённым резектабельным РЖ, получивших пери-операционную лекарственную терапию в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России с сентября 2019 г по июнь 2022 г. У всех пациентов была проведена оценка статуса MSI в опухолевой ткани. Критерии включения в исследование были следующими: 1) возраст — от 18 до 80 лет; 2) периоперационная ХТ; 3) морфологическая верификация аденокарциномы желудка; 4) полные данные оценки степени патоморфологического регресса опухоли; 5) наличие полных клинико-морфологических данных в медицинской документации. Критерии исключения были следующими: 1) наличие синхронных или метахронных опухолей других локализаций; 2) декомпенсированная печеночная или почечная недостаточность; 3) отягощенный соматический статус.
Анализ включенных пациентов проводился по медицинской документации. Анализу подвергались демографические характеристики, гистологические и моле-кулярно-генетические характеристики опухоли, степень патоморфологического регресса опухоли в корреляции со схемой лекарственного лечения, а также показатели общей (ОВ) и безрецидивной выживаемости (БРВ). Все участницы экспериментальной группы исследования подписали информированное согласие на участие в исследовании и публикацию его результатов. Протокол был одобрен комитетом по этике ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (протокол № 216 от 21.03.2022 г.).
В качестве периоперационной ХТ применялись режимы FLOT, FOLFIRINOX (иринотекан, оксалиплатин, лейково-рин, фторурацил) и, при противопоказаниях к триплетам, режим mFOLFOX6 (оксалиплатин, лейковорин, фторура-цил). Проводилось по 4 цикла терапии каждые 2 нед. до и после хирургического вмешательства. С конца 2021 г. у пациентов с MSI-H опухолями к режимам ХТ стал добавляться ниволумаб в дозе 240 мг в/в в день 1 или пембролизумаб 400 мг в/в день 1 каждого курса химиотерапии.
Клинико-морфологические характеристики. Сбор данных о возрасте, поле, локализации опухоли, хирургическом методе, типе резекции, cTNM (AJCC-TNM 8th), ypTNM (AJCC-TNM 8th), степени дифференцировки опу-
холи, сосудистой инвазии, периневральной инвазии, соотношении лимфатических узлов (LNR). Стадирование заболевания проводилось на основании данных эзофаго-гастродуоденоскопии с эндосонографией, компьютерной томографии органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза с внутривенным контрастированием, диагностической лапароскопии. Статус лимфатических узлов (cN0 или cN+) определяли в соответствии с их диаметром, формой и характером контрастирования.
Вид оперативного вмешательства выбирали в зависимости от локализации опухоли. Больным с аденокарциномой пищеводно-желудочного перехода I типа по Siewert выполнялась операция по типу Льюиса. Пациентам с опухолями II типа по Siewert получали такое же лечение, как и при I типе. Объём операции у больных с опухолями III типа определялось в зависимости от уровня поражения пищевода. При раке проксимального отдела или тела желудка выполнялась гастрэктомия с D2 лимфодиссекцией. При раке дистального отдела желудка выполнялась дистальная субтотальная резекция желудка с D2 лимфодиссекцией.
Методы анализа микросателлитной нестабильности. Определение микросателлитной нестабильности проводилось методом ПЦР с помощью маркеров BAT25, BAT26, NR21, NR24, NR27.
Оценка степени патоморфологического регресса (TRG, Tumor Regression Grade). TRG оценивалась с использованием критериев A.M. Mandard et al.[12].
Степень па-томорфоза Определение
TRG-1 Отсутствие жизнеспособных опухолевых клеток, наличие очага фиброза на месте опухоли
TRG-2 Сохранение немногочисленных жизнеспособных опухолевых клеток на фоне фиброзных изменений
TRG-3 Большое количество сохраненных опухолевых клеток на фоне преобладания фиброза
TRG-4 Опухолевые элементы преобладают над фиброзными изменениями
TRG-5 Отсутствие признаков регрессии опухоли, отсутствие фиброза
Результаты
В исследование суммарно были включены 173 пациента, из них у 156 пациентов диагностирован MSS-статус, MSI-H статус был диагностирован у 12 пациентов, получивших периопе-рационную ХТ, и у 5 пациентов, получивших периоперационную химиоиммунотерапию (с ниволумабом). В табл. 1 представлены клинические данные пациентов до начала лечения.
Послеоперационные клинические данные представлены в табл. 2.
Из 156 пациентов с MSS-статусом 145 (92,95 %) пациентам выполнено радикальное хирургическое лечение, 8 (5,13 %) пациентам выполнено хирургическое лечение в другом лечебном учреждении, у 3 (1,92 %) пациентов отмечено прогрессирование заболевания после неоадъювантной терапии. Среди оперированных пациентов с MSS-статусом у 40 пациентов (27,58 %) выявлен выраженный патоморфологи-ческий регресс (степень TRG-1 и TRG-2). Среди пациентов с MSI-H статусом, получивших пери-
операционную ХТ (n = 12), несмотря на использование современных схем ХТ в режимах FLOT или FOLFIRINOX, у 4 (33,33 %) пациентов отмечено прогрессирование заболевания после неоадъювантного этапа лечения. В 8 (66,67 %) случаях выполнено радикальное хирургическое лечение, при этом ни у одного пациента не отмечена степень патоморфологического регресса TRG-1 или TRG-2. Все пациенты с MSI-H статусом, получившие периоперационную химиоиммунотерапию (n = 5), подверглись радикальному хирургическому лечению. У 3 пациентов отмечен выраженный патоморфологический регресс TRG-1, в 1 случае — степень TRG-2, ещё в 1 случае — степень TRG-4. Следует отметить, что в случае пациентки со степенью регрессии TRG-4 были отмечены более длительные межкурсовые интервалы (более 1 мес.) по техническим причинам. Более подробное описание курса лечения у данной группы пациентов представлено в табл. 3.
Медиана наблюдения за пациентами составила 32 мес. Для группы пациентов с MSS статусом медиана БРВ составила 32 мес. (95 % CI 23.5-40.4), а группы пациентов с MSI-H статусом, получивших ХТ, медиана не достигнута (p = 0.034). Также медиана БРВ на данном этапе не достигнута в группе пациентов с MSI-H, получивших химиоиммунотерапию (рис. 1). 6-и 12-месячная БРВ в каждой группе указаны в табл. 4. Медианы ОВ не достигнуты ни в одной из подгрупп, достоверных различий в показателях между ними не зафиксировано (рис. 2), возможно, ввиду недостаточного количества событий в каждой группе.
Обсуждение
После публикации новой молекулярной классификации аденокарциномы желудка в 2014 г. статус MSI стал изучаться как прогностический маркер выживаемости при РЖ и предиктор эффективности химио- и иммунотерапии. Частота выявления статуса MSI-H по различным литературным данным составляет от 5,6 % до 33 %. В исследовании TCGA частота опухолей с MSI-H статусом составляла 22 % [5, 13, 14].
В наиболее актуальном мета-анализе, представляющим собой самый большой анализ данных более чем 18000 пациентов (включая европейские и азиатские группы пациентов), частота выявления опухолей с MSI-H статусом составила 9,2 %, что соответствует распространенности MSI-H опухолей 9,83 % (17/173) в нашем исследовании [15].
На сегодняшний день остается предметом дискуссий выбор оптимального диагностического метода для определения MSI-H статуса.
M. Mathiak и соавт. выявили, что частота MSI-H статуса составляет 7,5 % в образцах опухолей больных РЖ (у всех — аденокарцинома кишечного типа), большинство из них могут быть идентифицированы путём иммуногистохимиче-ского (ИГХ) исследования [16]. В единичных
случаях только ПЦР-анализ позволил выявить MSI-H статус. Мы использовали ПЦР метод, который зарекомендовал себя лучше в сравнении с ИГХ-исследованием с определением экспрессии белков системы «mismatch repair» (MMR) в опухолевой ткани [17].
Таблица 1. Общие характеристики и клинические данные до лечения
MSS, получившие ХТ(П = 156) MSI-H, получившие ХТ (n = 12) MSI-H, получившие ХТ+иммунотерапия (n = 5)
Медиана возраста 62 года (24-80)
Пол
Мужской 109 (63 %)
Женский 64 (37 %)
Локализация опухоли
Верхняя треть 27 (17.31 %) 1 (8.34 %) 0
Средняя треть 84 (53.85 %) 7 (58.33 %) 1 (20.00 %)
Нижняя треть 42 (26.92 %) 4 (33.33 %) 4 (80.00 %)
Тотальное поражение 3 (1.92 %) 0 0
Клиническая стадия TNM
cT
cT1 2 (1.28 %) 0 0
cT2 26 (16.67 %) 2 (16.67 %) 2 (40.00 %)
cT3 65 (41.67 %) 4 (33.33 %) 0
cT4a 59 (37.82 %) 5 (41.67 %) 3 (60.00 %)
cT4b 4 (2.56 %) 1 (8.33 %) 0
cN
cN0 26 (16.67 %) 1 (8.33 %) 1 (20.00 %)
cN+ 130 (83.33 %) 11 (91.67 %) 4 (80.00 %)
cM
cM0 156 (100 %) 12 (100 %) 5 (100 %)
cM1 0 0 0
Гистологический тип по Lauren
Кишечный 80 (51.28 %) 9 (75.00 %) 3 (60.00 %)
Диффузный 46 (29.49 %) 2 (16.67 %) 1 (20.00 %)
Смешанный 23 (14.74 %) 1 (8.33 %) 1 (20.00 %)
Не определен 7 (4.49 %) 0 0
Her2-neu статус
Отрицательный 110 (70.51 %) 7 (58.33 %) 5 (100 %)
Положительный 12 (7.69 %) 2 (16.67 %) 0
Не определен 34 (21.79 %) 3 (25.00 %) 0
Режимы периоперационной терапии
FLOT 94 (60.26 %) 6 (50.00 %) 1 (20.00 %)
FOLFIRINOX 51 (32.69 %) 6 (50.00 %) 1 (20.00 %)
FOLFOX 11 (7.05 %) 0 3 (60.00 %)
FLOT: доцетаксел, оксалиплатин, кальция фолинат, 5-фторурацил FOLFIRinOX: иринотекан, оксалиплатин, кальция фолинат, 5-фторурацил FOLFOX: оксалиплатин, кальция фолинат, 5-фторурацил
Таблица 2. Клинико-морфологические данные после хирургического лечения
MSS, получившие ХТ(п = 145) MSI-H, получившие ХТ (n = 8) MSI-H, получившие ХТ+ иммунотерапия (n = 5)
Медиана наблюдения 15.5 мес. 18 мес. 10 мес.
22 (15.17 %) 0 3 (60.00 %)
ypT1a/1b 18 (12.41 %) 1 (12.50 %) 1 (20.00 %)
\T3T2 36 (24.83 %) 1 (12.50 %) 0
ypтз 42 (28.97 %) 5 (62.50 %) 0
ypT4a 25 (17.24 %) 0 1 (20.00 %)
ypT4b 2 (1.38 %) 1 (12.50 %) 0
УPN
ypN0 80 (55.17 %) 4 (50.00 %) 5 (100.00 %)
ypN1 31 (21.38 %) 3 (37.50 %) 0
ypN2 19 (12.10 %) 1 (12.50 %) 0
ypN3a 10 (6.90 %) 0 0
ypN3b 5 (3.45 %) 0 0
ypM
ypM0 145 (100.00 %) 8 (100.00 %) 5 (100.00 %)
Края резекция
R0 резекция 137 (94.48 %) 8 (100.00 %) 5 (100.00 %)
R1 резекция 8 (5.52 %) 0 0
Периневральная инвазия
Обнаружена 55 (37.93 %) 5 (62.50 %) 0
Не обнаружена 90 (62.07 %) 3 (37.550 %) 5 (100.00 %)
Лимфоидная инфильтрация
Обнаружена 39 (20.69 %) 4 (50.00 %) 1 (20.00 %)
Не обнаружена 106 (73.10 %) 4 (50.00 %) 4 (80.00 %)
1РО по Mandard
TRG-1 22 (15.17 %) 0 3 (60.00 %)
TRG-2 18 (12.41 %) 0 1 (20.00 %)
TRG-3 33 (22.76 %) 0 0
TRG-4 40 (27.59 %) 2 (25.00 %) 1 (20.00 %)
TRG-5 22 (15.17 %) 5 (62.50 %) 0
Нет данных 10 (6.90 %) 1 (12.50 %) 0
Таблица 3. Характеристика пациентов MSI-H и результаты проведенной химиоиммунотерапии
№ Схема и время лечения Операция TRG после операции cTNM ypTNM Лечение после операции
1 FOLFIRINOX(22.11.22)+Пембро лизумаб(21.12.21) + 5 курсов Ниволумаб(05.03.22-05.05.22) Дистальная субтотальная резекция желудка TRG-4 cT2N0M0 ypT2N0M0 Смерть после операции: инфаркт миокард
2 4 курсов FOLFOX+ Ниволумаб (24.12.21-28.03.22) Дистальная субтотальная резекция желудка TRG-1 cT2N1M0 ypT0N0M0 Динамическое наблюдение
3 2 курса FOLFOX6(25.12.21-08.03.22) 2 курса FOLFOX6+ Ниволумаб (21.03.22-06.04.2022) Гастрэктомия, резекция печени TRG-2 cT4aN1M0 ypT3N0M0 Закончил 4 курса послеоперационной химио-иммунотерапия
4 2 курса FLOT(29.12.21-21.01.22) 4 курсов FLOT+ Ниволумаб (09.02.22-11.04.22) 2 курса FOLFOX (22.04.2207.05.2022) Дистальная субтотальная резекция желудка TRG-1 cT4aN1M0 ypT0N0M0 Закончил 4 курса послеоперационной химио-иммунотерапия
5 2 курса FLOT(05.04.22-20.04.22) и 2 курса FOLFOX+ Ниволумаб (04.05.22-27.05.22) Гастрэктомия TRG-1 cT4aN1M0 ypT0N0M0 Закончил 4 курса послеоперационной химио-иммунотерапия
Таблица 4. Безрецидивная выживаемость
Группа 6-мес. БРВ (%) 12-мес. БРВ (%)
MSS, получившие ХТ 94.59 % 88.51 %
MSI-H, получившие ХТ 58.33 % 33.33 %
MSI-H, получившие ХТ+ иммунотерапия 100 % не оценена*
* — длительность наблюдения составила 10 мес.
Безрецидивная выживаемость
Общая выживаемость
группы
MSS-XT ^IMSI-H-XT ^MSI-H-IMXT
Время (мес.) рис.1
Рис. 1. Безрецидивная выживаемость пациентов
5 ол 3
Время (мес.) рис.2
Рис. 2. Общая выживаемость пациентов
Наряду с этим ведётся активная дискуссия в отношении целесообразности периоперацион-ного противоопухолевого лечения для пациентов с MSI-H. Многими экспертами предлагается рассматривать больных с MSI-H-статусом как отдельную группу пациентов, имеющих низкую чувствительность к ХТ, и на основании этого не рекомендовать им назначение перио-перационной ХТ. Исследование MAGIC было первым, в котором изучалась роль статуса MSI у больных РЖ, получающих периоперационную химиотерапию [18]. В данном исследовании частота выявления MSI-H-статуса составляла 7 %. Исследование показало, что пациенты с MSI-H-статусом, получившие только хирургическое лечение, имели более благоприятные отдаленные результаты, чем пациенты со статусом MSS (медиана ОВ не достигнута в сравнении с медианой ОВ, равной 20,5 мес.). При этом в случае проведения периоперационной ХТ результаты были противоположными, медиана ОВ у больных с MSI-H-статусом оказалась значительно ниже (9,6 мес.), чем у пациентов с MSS-статусом (19,5 мес.).
Несмотря на то, что пациенты в нашем исследовании получили более современные режимы ХТ по сравнению с исследованием MAGIC, мы получили схожий результат. В нашем исследовании группа пациентов, получивших пе-риоперационную химиотерапию, характеризовалась плохим ответом на противоопухолевое лечение: в 4 из 12 случаев отмечено прогрес-сирование заболевания после неоадъювантного
этапа лечения. Среди оперированных пациентов с MSI-H-статусом (n = 8), у 2 пациентов отмечен патоморфологический регресс опухоли степени TRG-4, у 5 пациентов — патоморфологический регресс степени TRG-5, у одного пациента степень патоморфологического регресса не оценивалась. Схожие результаты были получены в исследовании FOxTROT, где проведение неоадъювантной ХТ у пациентов с резектабель-ным колоректальным раком показало отсутствие полного патоморфологического регресса (pCR), именно в группе MSI-H [19].
Касательно адъювантной ХТ, Y.Y. Choi и со-авт. в анализе исследования CLASSIC отметили, что среди больных, получивших только хирургическое лечение, более высокие показатели БРВ были отмечены у больных с MSI-H по сравнению с пациентами с MSS [20]. Kim и соавт. также сообщили, что у пациентов с MSI-H отмечено отсутствие положительного эффекта от проведения адъювантной ХТ, а у больных с III стадией заболевания даже отмечено ухудшение прогноза [21]. В то же время по результатам метаанализа 7 исследований было показано, что адъювантная ХТ, все-таки, улучшает ОВ у пациентов с MSI-H [11]. Столь разнородные результаты исследований могут быть объяснены малым числом пациентов, фактом незапланированных поданализов и отсутствием стратификации больных по статусу MSI.
По нашим данным можно предположить, что результаты системной периоперационной ХТ с использованием современных режимов (FLOT
или FOLFIRINOX) у больных с MSI-H-статусом хуже, чем у больных с MSS-статусом.
Перспективным направлением лекарственной терапии MSI-H РЖ является периоперационная иммунотерапия. Tак в исследовании Zhang и соавт. у 5 из б пациентов с MSI-H местно-рас-пространенным РЖ, получивших периопераци-онную химиоиммунотерапию, достигнут pCR (TRG-1) [22]. Схожие результаты показаны и во IIb фазе исследования DANTE. Добавление ате-золизумаба к периоперационному режиму FLOT продемонстрировал pCR у б из 1Q (6Q %) пациентов с MSI-H [2З]. Возможность отказа от химиотерапии за счет комбинированной иммунотерапии ниволумабом и ипилимумабом была показана в исследовании NEONIPIGA, где после 12 нед. терапии pCR составил те же 58,б %, лишь l (З %) больной прогрессировал в процесс терапии [25]. В нашем исследовании добавление ниволумаба к XT позволил достичь схожей высокой частоты патоморфологического регресса: TRG1 у З (6Q %) и TRG 2 — у 1 из 5 пациентов.
Ограничениями нашего исследования были небольшая выборка пациентов с MSI-H и малое время динамического наблюдения в группе химиоиммунотерапии. Для выбора оптимального варианта использования иммунотерапии у больных резектабельным РЖ с MSI-H-статусом (иммунотерапия анти-PDl антителами, двойная иммунотерапия, химиоиммунотерапия), а также факторов, предсказывающих их эффективность, требуются дальнейшие исследования.
Выводы
БРВ у больных с MSI-H статусом после системной периоперационной химиотерапии хуже, чем у больных с MSS-статусом и при использовании современных режимов химиотерапии (FLOT или FOLFIRINOX). Добавление ниво-лумаба к химиотерапии позволяет достичь высокой частоты полного патоморфологического регресса опухоли (6Q %) в группе пациентов с MSI-H статусом, что требует подтверждения в проспективных исследованиях.
Вклад авторов
Сунь X. — разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, анализ полученных данных, написание текста рукописи;
Шред CH. — разработка дизайна исследования, анализ полученных данных;
Tрякин А.А. — разработка дизайна исследования, анализ полученных данных;
Бугаев В.Е. — анализ полученных данных, написание текста рукописи;
Строганова А.М. — получение данных для анализа;
Кузнецова О.А. — анализ полученных данных;
Чжун Б. — получение данных для анализа;
Имаралиев О. Т. — получение данных для анализа;
Стилиди И.С. — разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, анализ полученных данных.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии в статье конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med. 2006;355(1):11-20. doi:10.1056/NEJMoa055531.
2. Трякин А.А. Лечение местно-распространенного рака желудка: роль химиотерапии. Практическая онкология. 2009;10(1):36-40 [Tryakin AA. Treatment of locally advanced gastric cancer: the role of chemotherapy. Practical Oncology. 2009;10(1):36-40 (In Russ.)].
3. Al-Batran SE, Homann N, Pauligk C, et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxali-platin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet. 2019;393(10184):1948-1957. doi:10.1016/ S0140-6736(18)32557-1.
4. Zeng H, Chen W, Zheng R, Zhang S, et al. Changing cancer survival in China during 2003-15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries. Lancet Glob Health. 2018;6(5):e555-e567. doi:10.1016/S2214-109X(18)30127-X.
5. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature. 2014;513(7517):202-9. doi:10.1038/na-ture13480.
6. Sohn BH, Hwang JE, Jang HJ, et al. Clinical significance of four molecular subtypes of gastric cancer identified by the cancer genome atlas project. Clin Cancer Res. 2017;23(15):4441-4449. doi:10.1158/1078-0432.CCR-16-2211.
7. Kim X Cho MX Kim J, et al. Profiling cancer-associated genetic alterations and molecular classification of cancer in Korean gastric cancer patients. Oncotarget. 2017;8(41):69888-69905. doi: 10.18632/oncotarget.19435.
8. Schwitalle X Kloor M, Eiermann S, Linnebacher M, Kienle P, Knaebel HP, Tariverdian M, Benner A, von Knebel Doe-beritz M. Immune response against frameshift-induced neopeptides in HNPCC patients and healthy HNPCC mutation carriers. Gastroenterology. 2008;134(4):988-97. doi:10.1053/j.gastro.2008.01.015.
9. Трякин А.А., Федянин М.Ю., Цуканов А.С. и др. Микросателлитная нестабильность как уникальная характеристика опухолей и предиктор эффективности иммунотерапии. Злокачественные опухоли, 2019;9(4):59-69 [Tryakin AA, Fedyanin MYu, Tsukanov AS, et al. Microsatellite instability as a unique characteristic of tumors and a predictor of response to immune therapy. Malignant tumours. 2019;9(4):59-69 (In Russ.)].
10. Pietrantonio F, Miceli R, Raimondi A, et al. Individual patient data meta-analysis of the value of microsatellite instability as a biomarker in gastric cancer. J Clin Oncol. 2019;37(35):3392-3400. doi:10.1200/jc0.19.01124.
11. Nie RC, Chen GM, Yuan SQ, et al. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer patients with mismatch repair deficiency or microsatellite instability: systematic review and meta-analysis. Ann Surg Oncol. 2022;29(4):2324-2331. doi:10.1245/s10434-021-11050-6.
12. Mandard AM, Dalibard F, Mandard JC, et al. Pathologic assessment of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy of esophageal carcinoma. Clinico-pathologic correlations. Cancer. 1994;73(11):2680-6. doi:10.1002/1097-0142(19940601)73:1 1<2680::aid-cncr2820731105>3.0.co;2-c.
13. Kim JY Shin NR, Kim A, et al. Microsatellite instability status in gastric cancer: a reappraisal of its clinical significance and relationship with mucin phenotypes. Korean J Pathol. 2013;47(1):28-35. doi:10.4132/KoreanJ-Pathol.2013.47.1.28.
14. Lin JT, Wu MS, Shun CT, et al. Microsatellite instability in gastric carcinoma with special references to histopatholo-gy and cancer stages. Eur J Cancer. 1995;31A(11):1879-82. doi:10.1016/0959-8049(95)00349-n.
15. Polom K, Marano L, Marrelli D, et al. Meta-analysis of microsatellite instability in relation to clinicopathological characteristics and overall survival in gastric cancer. Br J Surg. 2018;105(3):159-167. doi:10.1002/bjs.10663.
16. Mathiak M, Warneke VS, Behrens HM, et al. Clinicopath-ologic characteristics of microsatellite instable gastric carcinomas revisited: urgent need for standardization. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2017;25(1):12-24. doi:10.1097/PAI.0000000000000264.
17. Vilkin A, Halpern M, Morgenstern S, et al. How reliable is immunohistochemical staining for DNA mismatch repair proteins performed after neoadjuvant chemoradiation? Hum Pathol. 2014;45(10):2029-36. doi:10.1016/j.hump-ath.2014.07.005.
18. Smyth EC, Wotherspoon A, Peckitt C, et al. Mismatch repair deficiency, microsatellite instability, and survival: an exploratory analysis of the medical research council adjuvant gastric infusional chemotherapy (MAGIC) Trial. JAMA Oncol. 2017;3(9):1197-1203. doi:10.1001/jamaon-col.2016.6762.
19. Seymour MT, Morton D; on behalf of the International FOxTROT Trial Investigators. FOxTROT: an international randomised controlled trial in 1052 patients (pts) evaluating neoadjuvant chemotherapy (NAC) for colon cancer. J Clin Oncol. 2019;37(15_suppl):3504. doi:10.1200/ JCO.2019.37.15_suppl.3504.
20. Choi YY Kim H, Shin SJ, et al. Microsatellite instability and programmed cell death-ligand 1 expression in stage ii/iii gastric cancer: post hoc analysis of the CLASSIC randomized controlled study. Ann Surg. 2019;270(2):309-316. doi:10.1097/SLA.0000000000002803.
21. Kim SX Choi YY, An JY, et al. The benefit of microsatellite instability is attenuated by chemotherapy in stage II and stage III gastric cancer: Results from a large cohort with subgroup analyses. Int J Cancer. 2015;137(4):819-25. doi:10.1002/ijc.29449.
22. Zhang Z, Cheng S, Gong J, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant immunotherapy in patients with microsatellite instability-high gastrointestinal malignancies: A case series. Eur J Surg Oncol. 2020;46(10 Pt B):e33-e39. doi:10.1016/j.ejso.2020.06.034.
23. Al-Batran SE, Lorenzen S, Thuss-Patience P.C., et al. Surgical and pathological outcome, and pathological regression, in patients receiving perioperative atezolizum-ab in combination with FLOT chemotherapy versus FLOT alone for resectable esophagogastric adenocarcinoma: Interim results from DANTE, a randomized, multicenter, phase lib trial of the FLOT-AIO German Gastric Cancer Group and Swiss SAKK. J Clin Oncol. 2022;40(suppl 16):abstr 4003.
24. Shitara K, Janjigian YY, Moehler MH, et al. Nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) versus chemo as first-line (1L) treatment for advanced gastric cancer/ gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): Expanded efficacy, safety, and subgroup analyses from CheckMate 649. Journal of Clinical Oncology. 2022;40(4_suppl):240-240.
25. André T, Tougeron D, Piessen G, et al. Neoadjuvant nivolumab plus ipilimumab and adjuvant nivolumab in localized deficient mismatch repair/microsatellite instability-high gastric or esophagogastric junction adenocar-cinoma: The GERCOR NEONIPIGA Phase II Study. J Clin Oncol. 2023;41(2):255-265. doi:10.1200/JCO.22.00686.
Поступила в редакцию 21.12.2022 Прошла рецензирование 13.02.2023 Принята в печать 16.03.2023
H. Sun1, S.N. Nered23, A.A. Tryakin2, V.E. Bugaev2,
A.M. Stroganova2, O.A. Kuznetsova2, B. Zhong4, O.T. Imaraliev2, I.S. Stilidi1,2
Neoadjuvant chemoimmunotherapy for gastric cancer patients with microsatellite instability
'Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, the Russian Federation
2N.N. Blokhin National Medical Research Center of
Oncology, Moscow, the Russian Federation 3Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Moscow, the Russian Federation 4Lund University, Lund, Sweden
Introduction. Perioperative chemotherapy is the standard treatment for patients with locally advanced resectable gastric cancer. The prognostic relevance of MSI status in patients undergoing neoadjuvant chemotherapy remains unclear.
Aim. To study the prognostic significance of MSI in gastric cancer patients undergoing perioperative CT.
Materials and methods. The study included 173 patients with locally advanced gastric cancer who received perioperative therapy at the N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology. All patients underwent PCR testing for MSI-H in 5 markers (BAT25, BAT26, NR21, NR24, NR27). Tumor regression grades (TRG) were evaluated according to the Mandard tumour regression score, including disease-free survival (DFS) and overall survival (OS).
Results. 17 (9.82 %) cases presented MSI-H. High TRG was detected in 15,17 % of patients with MSS status, 0 of 12 patients with MSI who received FLOT or FOLFIRINOX and 3 of 5 patients who received immunochemotherapy. The 6-month DFS in patients with MSS was 93 % versus 58 % in MSI-H patients who received CT and 100 % in patients from the immunochemotherapy group (p = 0.034).
Conclusion. Our data show that the results of modern chemotherapy are worse in MSI-H patients compared to MSS
tumors. However, the addition of nivolumab to chemotherapy improved the rate of pathological complete response (pCR) to 60 % in the MSI-H group.
Keywords: microsatellite instability (MSI); gastric cancer; neoadjuvant chemotherapy; immunotherapy; immunochemo-therapy
For citation: Sun H, Nered SN, Tryakin AA, Bugaev VE, Stroganova AM, Kuznetsova OA, Zhong B, Imaraliev OT, Sti-lidi IS. Neoadjuvant chemoimmunotherapy for gastric cancer patients with microsatellite instability. Voprosy Onkologii. 2023;69(2):275-284. doi: 10.37469/0507-3758-2023-69-2-275284
Сведения об авторах:
*Сунь Хэнянь, аспирант кафедрой онкологии и лучевой терапии ЛФ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пи-рогова Минздрава России; 117997, Москва, ул. Островитянова, дом 1; ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-5574-0047, sunalaric@gmail.com.
Неред Сергей Николаевич, д-р. мед. наук, вед. науч. сотр. онкологического отделения хирургических методов лечения № 6 (абдоминальной онкологии) ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 23; проф. каф. онкологии и паллиативной медицины им. акад. А.И. Савицкого ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; SPIN-код: 4588-3230, ORCID ID: https://orcid. org/0000-0002-5403-2396, nered@mail.ru.
Трякин Алексей Александрович, д-р. мед. наук, заместитель директора (НИИ КО) по научной работе, заведующий отделением онкологическим лекарственных методов лечения (химиотерапевтическое) № 2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 23; eLibrary SPIN: 7708-5775, Web of Science Researcher ID E-6094-2015, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-2245-214X, a.tryakin@ronc.ru.
Бугаев Владислав Евгеньевич, врач-онколог онкологического отделения хирургических методов лечения №11 (торакальной онкологии) ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 23; eLibrary SPIN: 7913-4919; ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-2410-7801, vladbugaev@mail.ru.
Строганова Анна Михайловна, канд. мед. наук, заведующая молекулярно-биологической лабораторией ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 23; eLibrary SPIN: 5295-3338, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-7297-5240, a.stroganova@ronc.ru.
Кузнецова Олеся Алексеевна, врач-онколог онкологического отделения лекарственных методов лечения (химиотерапевтическое) № 2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 23; ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-7753-3081.
Чжун Баоцзюнь, аспирант отделения трансляционной медицины Лундского университета; ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-9612-4507, baojun.zhong@med.lu.se.
Имаралиев Оятиддин Турсунович, врач-эндоскопист эндоскопического отделения ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 23; ORCID ID: https://orcid. org/0000-0002-5247-3219, o.imaraliev@ronc.ru.
Стилиди Иван Сократович, д-р. мед. наук, проф., акад. РАН, директор ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 23; заведующий кафедрой онкологии ГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; eLibrary SPIN: 9622-7106, ORCID ID: https://orcid. org/0000-0002-5229-8203, istilidi@front.ru.
*Sun Henian, Phd student, Pirogov Russian National Research Medical University (Pirogov Medical University), 1 Ostrovityanova St., Moscow, 117997, Russia, email: sunalaric@gmail.com, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-5574-0047.
Nered Sergey Nikolaevich, DSc (Med.), Leading Researcher of the Department of Surgical Methods of Treatment №6 (abdominal oncology); Prof. of the Department of Oncology and Palliative Medicine, N.N. Blokhin Research Center of Oncology (23 Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478, Russia); Professor, Department of Oncology and Palliative Medicine named after Academician A.I. Savitsky, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, email: nered@mail.ruProf, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-5403-2396; SPIN-code: 4588-3230.
Tryakin Alexey Aleksandrovich, DSc (Med.), Deputy Director for Reseach, N.N. Trapeznikov Research Institute of Clinical Oncology, Head of Oncological Drug Therapy Department (Chemotherapy) № 2, N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, 23 Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478, Russia, email: a.tryakin@ronc.ru, eLibrary SPIN-code: 7708-5775; ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-2245-214X, Web of Science Researcher ID: E-6094-2015.
Budaev Vladislav Evgenyevich, MD, PhD (Med.), Oncologist, Oncological Department of Surgical Methods of Treatment №11 (Thoracic Oncology), N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, 23 Kashirskoye
Shosse, Moscow, 115478, Russia, email: vladbugaev@mail.ru, eLibrary SPIN-code: 7913-4919; ORCID ID: https:// orcid.org/0000-0002-2410-7801.
Stroganova Anna Mikhailovna. PhD (Med.), Head of the Department, Molecular Biology Laboratory, N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, 23 Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478, Russia, email: a.stroganova@ronc.ru, eLibrary SPIN-code: 5295-3338; ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-7297-5240.
Kuznetsova Olesya Alekseevna, MD, Oncologist, Department of Oncological Drug Therapy (Chemotherapy) №2, N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, 23 Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478, Russia, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-7753-3081.
Zhong Baojun, Phd Student, Department of Translational Medicine, Lund University, Hus I, 14 Sölvegatan, Lund, 22362, Sweden, email: baojun.zhong@med.lu.se, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-9612-4507.
Imaraliev Oyatiddin Tursunovich, MD, Endoscopy Physician, Endoscopy Department, N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, 23 Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478, Russia, email: o.imaraliev@ronc. ru, ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-5247-3219.
Stilidi Ivan Sokratovich, DSc (Med.), Prof., Academician of the RAS, Director, N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, 23 Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478, Russia; Head of the Department of Oncology, Pirogov Russian National Research Medical University, email: istilidi@front.ru, ORCID ID: https://orcid. org/0000-0002-5229-8203; eLibrary SPIN: 9622-7106.
