CC BY
12
УДК 618.11-006.6-085.277.3: 615.37 © 2018 Неродо Г.А. и соавторы
Неоадъювантная химиоиммунотерапия неоперабельных
форм рака яичников
Галина Андреевна Неродо, Елена Юрьевна Златник, Инна Арнольдовна Новикова, Анна Юрьевна Арджа* Екатерина Владимировна Вереникина,
Вера Петровна Никитина, Оксана Евгеньевна Кравцова, Елена Сергеевна Бондаренко, Екатерина Игоревна Золотарёва Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, г. Ростов-на-Дону, Россия
Реферат doi: 10.17816/KMJ2018-010
Цель. Оценить результаты применения неоадъювантной химиоиммунотерапии у пациенток с неоперабельными формами рака яичников.
Методы. В исследование включены 72 пациентки с раком яичников стадии IIIC-IV, которые были разделены на три группы: с неоадъювантной химиотерапией и неоадъювантной химиоиммунотерапией с внутримышечным и внутрибрюшинным введением интерферона гамма. При оценке эффективности лечения изучали и сравнивали непосредственные и ближайшие результаты лечения. Дополнительно в свежем послеоперационном материале методом ДНК-проточной цитометрии проведены определение плоидности и анализ клеточного цикла. Выполнена оценка иммунного статуса до лечения и после окончания неоадъювантной терапии.
Результаты. После проведения курсов неоадъювантной полихимиотерапии больным в группе с внутримышечным введением интерферона гамма выполнена операция полного объёма у 81,8% женщин, в группе с внутрибрюшинным введением интерферона гамма — у 87,5% пациенток (р <0,05), в контрольной группе (без применения интерферона гамма) операция полного объёма выполнена у 34,6% больных. Также выявлено, что в группах с применением интерферона гамма частота возникновения рецидива в группе с внутрибрюшинным введением интерферона гамма составила 25% (р <0,05) — против 59,09% в группе с внутримышечным введением и 76,9% в группе без применения интерферона гамма. Проведённое нами исследование позволило установить снижение количества анеуплоидных опухолей в группе с внутрибрюшинным введением интерферона гамма. Анализ состояния иммунной системы показал положительную динамику иммунного статуса в группах с применением интерферона гамма.
Вывод. Применение интерферона гамма в комплексе с неоадъювантной химиотерапией позволяет улучшить непосредственные результаты лечения и увеличить срок до возникновения рецидива; внутрибрюшинное и внутримышечное введение интерферона гамма сопровождается сходными позитивными иммунологическими изменениями по ряду показателей клеточного иммунитета; количество анеуплоидных опухолей у больных с химиоиммунотерапией ниже, чем в контрольной группе, что свидетельствует о лучшем прогнозе течения заболевания. Ключевые слова: рак яичников, лечение, химиоиммунотерапия, интерферон гамма.
Neoadjuvant chemoimmunotherapy for inoperable ovarian cancer
G.A. Nerodo, E.Yu. Zlatnik, I.A. Novikova, A.Yu. Ardzha, E.V. Verenikina, V.P. Nikitina, O.E. Kravtsova, E.S. Bondarenko, E.I. Zolotareva Rostov Research Institute of Oncology, Rostov-on-Don, Russia
Aim. To assess the results of neoadjuvant chemoimmunotherapy for patients with inoperable ovarian cancer. Methods. The study included 72 patients with stage IIIC-IV ovarian cancer divided into three groups: with neoadjuvant chemotherapy and with neoadjuvant chemoimmunotherapy with intramuscular and intraperitoneal interferon gamma. Direct and immediate results of the treatment were studied and compared to assess the efficacy of treatment. Besides, ploidy determination and cell cycle analysis were performed on the fresh postoperative specimens by DNA flow cytometry. Immune status was evaluated before and after neoadjuvant therapy.
Results. After neoadjuvant polychemotherapy, in the group of intramuscular interferon gamma high-volume surgery was performed in 81.8% of patients, in the group of intraperitoneal interferon gamma — in 87.5% (p <0.05), and in the control group (without interferon gamma) high-volume surgery was performed in 34.6% of patients. Recurrence rates were found to be 25% in the group of intraperitoneal interferon gamma (р <0.05) vs. 59.09% in the group of intramuscular interferon gamma and 76.9% in the group without interferon gamma. The study revealed a decreased number of aneuploid tumors in the group of intraperitoneal interferon gamma. The analysis of the immune system showed positive dynamics of the immune status in the groups with interferon gamma.
Conclusion. Use of interferon gamma in the complex with neoadjuvant chemotherapy improves direct results of the treatment and extends the time to recurrence; intraperitoneal and intramuscular interferon gamma is characterized by similar positive immunological changes in some cellular immunity parameters; the number of aneuploid tumors in patients with chemoimmunotherapy is lower than in the control group indicating better disease prognosis. Keywords: ovarian cancer, treatment, chemoimmunotherapy, interferon gamma.
Адрес для переписки: mordan-anna@yandex.ru 10
Поступила 08.09.2017; принята в печать 31.10.2017.
Проблема рака яичников остаётся одной из сложных проблем в онкологии. Согласно существующим в литературе данным, рак яичников среди всех злокачественных опухолей находится на пятом месте по количеству случаев, уступая раку молочной железы, колоректальному раку, раку лёгких и раку тела матки, и, несмотря на постоянное усовершенствование методов диагностики и лечения, занимает лидирующее место по показателю смертности [1, 2].
Одна из главных причин смерти — обнаружение злокачественных опухолей в распространённых стадиях более чем в 70% случаев [3].
Даже учитывая тот факт, что рак яичников является заболеванием, чувствительным к химиотерапии, он редко поддаётся полному излечению и склонен к частому и раннему рецидивированию.
Стандартом лечения рака яичников Ш-^ стадии в настоящее время служит хирургическое лечение в сочетании с химиотерапией, однако технические трудности, обусловленные распространённостью опухолевого процесса, не позволяют выполнить циторедуктивную операцию в оптимальном объёме. В том случае, когда провести операцию не представляется возможным, первым этапом лечения становится неоадъювантная химиотерапия [4].
Наиболее часто для проведения химиотерапии используют комбинацию паклитак-села и карбоплатина с интервалом 3 нед [5].
Научно доказано, что онкологические больные находятся в состоянии иммуноде-прессии различной степени выраженности. Нарушения затрагивают практически все звенья иммунной системы. Учитывая особенности течения заболевания, больные нуждаются в довольно длительной и агрессивной терапии, которая приводит к усугублению иммунодефицита. Вследствие этого определяются существенные нарушения в иммунной системе, которые осложняются различными токсическими реакциями, что в свою очередь препятствует продолжению лечения и тем самым снижает его эффективность [6, 7]. В течение последних лет в комплексном лечении злокачественных опухолей используют иммунотерапию, которая помогает восстановить иммунный статус, а также способствует повышению чувствительности опухолевых клеток к химиотерапии и оказывает влияние на опухолевый ангиоге-нез [8, 9].
Одним из таких препаратов служит интерферон гамма (ИФНу), по своим свойствам являющийся цитокином; он обеспечивает стимуляцию клеточного иммунитета, обладает антипролиферативным и иммуномодулирующим действием. Препарат применяли для лечения ряда онкологических заболеваний, таких как меланома кожи, рак лёгкого, рак шейки матки, рак почки и других локализаций. Для повышения эффективности лечения интерфероны используют в комбинации с противоопухолевыми препаратами [10, 11].
Цель исследования — оценить результаты применения неоадъювантной химиоиммунотерапии у пациенток с неоперабельными формами рака яичников.
В исследование включены 72 пациентки с неоперабельной формой рака яичников ШС-^ стадии асцитной формы, получавших лечение на базе гинекологического отделения Ростовского научно-исследовательского онкологического института в период с 2013 по 2017 гг. В зависимости от способа проведения неоадъювантной химиотерапии больные были разделены на три группы, идентичные по возрасту, стадиям заболевания и общему состоянию.
Первая группа — 22 больные первичным неоперабельным раком яичников ШС-^ стадии, которым проводили неоадъ-ювантную химиоиммунотерапию с внутримышечным введением ИФНу. Его вводили внутримышечно в 1-й день 500 тыс. МЕ, во 2-й, 3-й и 5-й дни по 1 млн МЕ, в 4-й день проводили курс полихимиотерапии по схеме паклитаксел 175 мг/м2 внутривенно ка-пельно, карбоплатин (АиС 6) внутривенно капельно.
Вторая группа — 24 больных первичным неоперабельным раком яичников ШС-^ стадии, которым проводили нео-адъювантную химиоиммунотерапию с вну-трибрюшинным введением ИФНу Больным перед началом химиотерапии и после удаления асцитической жидкости в брюшную полость вводили дренаж. Далее проводили внутрибрюшинное введение ИФНу в 1-й день 500 тыс. МЕ, во 2-й, 3-й и 5-й дни по 1 млн МЕ, в 4-й день проводили курс полихимиотерапии по схеме паклитаксел 175 мг/м2 внутривенно капельно, карбопла-тин (АиС 6) внутривенно капельно.
Третью группу (контрольную) составили 26 пациенток с первичным неоперабельным раком яичников ШС-^ стадии, которых подвергали неоадъювантной
полихимиотерапии без введения ИФНу по той же схеме: карбоплатин (AUC 6), пакли-таксел 175 мг/м2, интервал между курсами 21 день.
Все больные получили по 2-3 курса полихимиотерапии.
В дальнейшем все больные подвергались хирургическому лечению, которое заключалось в экстирпации матки с придатками, экстирпации или резекции большого сальника или удалении придатков матки — в зависимости от эффективности проведённого лечения.
До проведения планируемого лечения и с целью дифференциальной диагностики и уточнения распространённости опухолевого процесса, а также оценки общего состояния и эффективности проводимой терапии перед каждым курсом полихимиотерапии все больные были подвергнуты общеклиническому обследованию: общий и биохимический анализы крови, электрокардиография, рентгенография органов грудной клетки, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и малого таза, гинекологический осмотр, уровень маркёров СА-125 и НЕ-4, ирригоскопия, фиброгастроскопия. При необходимости дополнительно выполняли спиральную рентгеноконтрастную компьютерную томографию (СРКТ) органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза, колоноско-пию и цистоскопию.
После выполнения хирургического этапа уточняли распространённость опухолевого процесса и объём остаточной опухоли. Оценка непосредственных результатов лечения основывалась на изучении общего состояния пациенток каждой группы, переносимости проводимого лечения, уменьшения размеров первичного очага и метастазов, исчезновения плеврита и асцита, снижения уровней опухолевых маркёров СА-125 и НЕ-4. Изучали и сравнивали непосредственные и ближайшие результаты лечения.
Дополнительно в свежем послеоперационном материале методом ДНК-проточной цитометрии изучено и проанализировано содержание клеток, проведены определение плоидности и анализ клеточного цикла в свежем операционном материале. Для анализа дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в тканях опухоли использовали CycleTESTTMPLUS DNA Reagent Kit (кат. №340212, Ве^оп Dickinson). Долю клеток с различным содержанием ДНК
на гистограмме вычисляли как процент общего числа исследуемых клеток. Для оценки степени анеуплоидии вычисляли индекс ДНК как соотношение между значением канала пика G0/G1 опухолевого образца и нормального диплоидного образца. Индекс ДНК диплоидных клеток соответствовал 1,0. Если на ДНК-гистограмме присутствовал один пик, соответствующий нормальному содержанию ДНК в ядрах, опухоль считали диплоидной; если был пик, отличающийся от диплоидного, опухоль считали анеуплоидной.
Учитывая, что больные подвергались химиоиммунотерапии, на этапах лечения проводили оценку иммунного статуса методом проточной цитофлюорометрии на цитометре BD Canto II с помощью панели моноклональных антител для определения уровней Т-, В- и NK-клеток (CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD19+, CD16+CD56+), исследование проводили до начала лечения, после 1-го курса и по окончании неоадъювантного лечения. Уровни цитоки-нов — интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлей-кина-8 (ИЛ-8) и фактора некроза опухоли а (ФНОа) — в сыворотке крови и в асцити-ческой жидкости определяли методом им-муноферментного анализа с помощью тест-систем ЗАО «Вектор-Бест».
Все больные давали письменное добровольное информированное согласие на проведение лечения, все исследования выполнены в соответствии с этическими нормами Хельсинкской декларации (2013).
Возраст больных колебался в переделах от 34 до 77 лет, средний возраст составил 54,9±1,3 года.
Во всех исследуемых группах преобладала III стадия заболевания: в группе c внутримышечным введением ИФНу — 16 (72,7%) человек, в группе с внутрибрю-шинным введением — 18 (75%) больных, в контрольной группе — 19 (73,1%) больных. На IV стадию в группе c внутримышечным введением ИФНу приходились 6 (27,3%) человек, в группе с внутрибрю-шинным введением — 6 (25%) больных, в контрольной группе — 7 (26,9%) пациенток. Различия не имели статистической значимости (р >0,05).
IV стадию заболевания выставляли на основании положительного цитологического исследования материала, полученного при пункции плевральной полости при наличии плеврита, либо при обнаружении по данным СРКТ и УЗИ метастазов в печень,
Таблица 1. Оценка непосредственных результатов лечения с применением интерферона гамма и без него
Группы больных Число больных Полная регрессия Частичная регрессия Общий эффект Стабилизация Прогрессировала
Неоадъювантная химиотерапия с внутримышечным введением ИФНу (п=22) 22 6 (27,3%)* 9 (40,9%) 15 (68,2%) 7 (31,8%) —
Неоадъювантная химиотерапия с внутрибрюшинным введением ИФНу (п=24) 24 9 (37,5%)* 12 (50,0%) 21 (87,5%)* 3 (12,5%) —
Неоадъювантная химиотерапия без введения ИФНу (п=26) 26 1 (3,8%) 8 (30,8%) 9 (34,6%) 15 (57,7%) 2 (7,6%)
Примечание: *отличия показателей достоверны по отношению к контрольной группе (р <0,05); ИФНу — интерферон гамма.
либо при положительном цитологическом ответе, полученном после пункции увеличенных паховых или надключичных лимфатических узлов. Подтверждали диагноз путём цитологического исследования асци-тической жидкости, полученной в результате лапароцентеза либо трепанобиопсии образования.
В результате проведения 1-го курса нео-адъювантной полихимиотерапии в группах с введением ИФНу уже в первые дни после химиоиммунотерапии отмечены улучшение общего состояния, уменьшение объёма живота, резорбция асцита, увеличение суточного диуреза. ИФНу хорошо переносился больными, на фоне применения препарата в группе с внутримышечным введением ИФНу отмечено повышение температуры тела до фебрильных цифр у 45,5% больных, до субфебрильных значений — у 36,4% пациенток. Однако повышение температуры тела было нестойким и купировалось введением жаропонижающих препаратов.
Оценку эффективности лечения проводили после окончания неоадъювантно-го лечения с учётом изменения локального статуса по данным объективного осмотра и УЗИ органов малого таза и брюшной полости, изменения картины периферической крови и динамики маркёров СА-125 и НЕ-4, а также учитывали общее состояние больных и выраженность побочных явлений химиотерапии.
Объективные изменения состояния больных до и после проведения неоадъ-ювантной химиотерапии оценивали по данным клинико-инструментальных обследований. С этой целью мы сравнивали
изменение размеров опухоли, оценивали её подвижность, состояние заднего свода, паховых лимфатических узлов, метастазов в большой сальник, пупок, наличие патологического выпота в брюшной полости и полости малого таза. Полученные данные отражены в табл. 1.
Из представленных данных видно, что после проведённого лечения в группе с внутрибрюшинным введением ИФНу полная регрессия опухоли отмечена у 9 (37,5%) больных, в группе с внутримышечным введением ИФНу — у 6 (27,3%) пациенток, в группе без введения ИФНу — у 1 (3,8%) женщины; отмечены статистически значимые различия по отношению двух групп с введением ИФНу к группе контроля (р <0,05). При оценке общего эффекта от проводимого лечения получены достоверные различия группы с внутрибрюшинным введением ИФНу и группы без введения ИФНу (87,5 и 34,6% соответственно). Про-грессирование заболевания отмечено только в группе без применения ИФНу — в 7,6% случаев.
После проведения 2-3 курсов неоадъю-вантной полихимиотерапии больным в группе с внутримышечным введением ИФНу удалось провести оперативное лечение в объёме экстирпации матки с придатками, резекции или экстирпации большого сальника у 18 (81,8%) больных, в группе с внутрибрюшинным введением ИФНу — у 21 (87,5%) пациентки (р <0,05), в контрольной группе операция полного объёма выполнена у 9 (34,6%) больных.
Неполный объём оперативного пособия включал удаление опухолей яичников
Таблица 2. Характер выполненных оперативных вмешательств у больных раком яичников в исследуемых группах
Объём операции Неоадъювантная химиотерапия с внутримышечным введением ИФНу (п=22) Неоадъювантная химиотерапия с внутрибрюшинным введением ИФНу (п=24) Неоадъювантная химиотерапия без введения ИФНу (п=26)
Абс. % Абс. % Абс. %
Полный объём 18 81,8 21* 87,5* 9 34,6
Неполный объём 4 18,2 3 12,5 16 61,5
Лапаротомия — — — — 1 3,8
Примечание: *отличия показателей статистически значимы по отношению к контрольной группе (р <0,05); ИФНу — интерферон гамма.
с резекцией большого сальника, в группе с внутримышечным и внутрибрюш-инным введением таких операций было выполнено 4 (18,2%) и 3 (12,5%) соответственно. В группе без введения ИФНу операции неполного объёма были выполнены у 16 (61,5%) больных. Пробная лапаротомия выполнена у 1 (3,8%) больной в группе без введения ИФНу, в группах с применением ИФНу на фоне химиотерапии пробных операций не было (табл. 2).
Самыми объективными показателями эффективности лечения служат продолжительность жизни пациенток и срок возникновения рецидива заболевания.
Наличие рецидива заболевания оценивали по данным УЗИ и СРКТ в сочетании с повышением уровня опухолевых маркёров СА-125 и НЕ-4.
Частота возникновения рецидива у больных с внутрибрюшинным введением ИФНу в комплексе с неоадъювантной химиотерапией составила 25% — против 76,9% в группе без применения ИФНу (р <0,05) и 59,09% в группе с внутримышечным введением ИФНу.
Средний срок возникновения рецидива в группе с внутримышечным введением ИФНу составил 15,6±1,4 мес, в то время как в группе без введения ИФНу — 11,3±1,5 мес.
При сравнении группы с внутри-брюшинным введением ИФНу и группы с внутримышечным введением средний срок возникновения рецидива составил 19,3±1,7 мес против 15,6±1,4 мес соответственно. Нами получена достоверная разница показателей среднего срока возникновения рецидива в группе с вну-трибрюшинным введением ИФНу по сравнению с группой без введения ИФНу: 19,3±1,8 и 11,3±1,5 мес (р=0,0121).
Для подтверждения эффекта химиоим-мунотерапии методом ДНК-проточной ци-тометрии в удалённом послеоперационном материале изучали плоидность опухолевых клеток, среднее содержание анеуплоидных опухолей и индекс ДНК (табл. 3).
При анализе ДНК-цитометрических параметров опухоли в группе с проведённой неоадъювантной химиотерапией без введения ИФНу выявлено преобладание диплоидных опухолей, что составило 61,6% против 38,4% (10 из 26) анеуплоидных опухолей. Среднее содержание анеуплоидных клеток в анеуплоидных опухолях данной группы 62,2±8,1%.
Анализ ДНК-параметров в операционном материале у 22 больных группы с нео-адъювантной химиоиммунотерапией и внутримышечным введением ИФНу показал значительное преобладание диплоидных опухолей, что составило 16 (72,8%) против 6 (27,2%) анеуплоидных. Среднее содержание анеуплоидных клеток в опухоли данной группы 56,21±5,8%.
В группе с неоадъювантной химиоимму-нотерапией и внутрибрюшинным введением ИФНу количество диплоидных опухолей составило 83,4% (20 из 24), тогда как ане-уплоидных — 16,6% (4 из 24). Среднее содержание анеуплоидных клеток составило 48,1±1,2%.
Таким образом, на основании представленных в табл. 3 данных получено статистически значимое различие (р <0,05): количество диплоидных опухолей у больных с применением химиоиммунотерапии больше, чем в группе без введения иммуно-модулятора.
Анализ состояния иммунной системы у больных ШС-^ стадий рака яичников с применением и без применения ИФНу показал, что после 1-го курса неоадъювантной
Таблица 3. Распределение больных раком яичников с учётом плоидности, среднего содержания анеуплоидных клеток в опухоли и индекса ДНК
Характеристика групп больных Количество диплоидных опухолей Количество анеуплоидных опухолей Среднее содержание анеуплоидных клеток, % Индекс ДНК
Неоадъювантная химиотерапия без введения ИФНу (п=26) 16 (61,6%) 10 (38,4%) 62,2±8,1 1,4±0,05
Неоадъювантная
химиотерапия с внутримышечным введением ИФНу (п=22) 16 (72,8%) 6 (27,2%) 56,21±5,8 1,4±0,05
Неоадъювантная
химиотерапия с внутрибрюшинным введением ИФНу (п=24) 20 (83,4%) 4 (16,6%) 48,1±1,2 1,11±0,01
Примечание: *отличия показателей достоверны по отношению к неоадъювантной химиотерапии без введения интерферона гамма (ИФНу) — р <0,05; **отличия показателей достоверны по отношению к неоадъювантной химиотерапии с внутримышечным введением ИФНу — р <0,05; ДНК — де-зоксирибонуклеиновая кислота.
полихимиотерапии у пациенток контрольной группы не происходило статистически достоверных изменений исследованных показателей иммунного статуса. У больных, получавших ИФНу внутримышечно, отмечено статистически значимое повышение по сравнению с исходным фоном уровней CD3+-клеток (с 62,1±2,8 до 71,4±3,4%; р <0,05). Внутрибрюшинное введение ИФНу дополнительно приводит к повышению общего процентного содержания лимфоцитов и количества CD3+CD4+-клеток (с 36,2±1,6 до 43,2±2,5%; р <0,05).
Подобная иммунологическая динамика сохранялась и по окончании неоадъювант-ного лечения.
При оценке иммунного статуса по окончании неоадъювантного лечения у больных, получавших внутримышечное и внутрибрюшинное введение ИФНу, отмечены более высокие по сравнению с исходными уровни CD3+CD4+ (44,9±3,78 и 50,6±5,9 против 36,2±1,6%; р <0,05). При этом уровень CD16/56+-лимфоцитов статистически достоверно снижался в группе без введения ИФНу и после внутримышечного введения ИФНу (с 18,8±2,77 до 12,5±1,37 и 11,8±1,88% соответственно; р <0,05), а после его внутрибрюшинного введения снижения данного показателя не отмечено (18,0±3,1%), что свидетельствует о большей сохранности NK-звена иммунной системы при внутрибрюшинном методе введения препарата.
Изучение состава провоспалительных цитокинов сыворотки крови больных сравниваемых групп показало разнонаправленную динамику уровней ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНОа у больных, получавших и не получавших ИФНу. Так, в группах с применением ИФНу и в группе без введения ИФНу до начала лечения не было статистически значимых различий по содержанию ИЛ-6 (19,6±5,7 и 25,2±6,6 пг/мл; р >0,05), а после 1-го курса они выявлены: в группе без введения ИФНу его уровень составил 32,2±7,3 пг/мл, а в группах с применением ИФНу — 13,0±4,2 пг/мл (р <0,05). Сходные различия отмечены по уровням ИЛ-8 и ФНОа. В группе без введения ИФНу уровень ИЛ-8 возрос в динамике лечения с 44,7±10,9 до 66,4±21,2 пг/мл, а в группах с применением ИФНу снизился с 38,5±9,1 до 22,2±6,7 пг/мл, при этом статистически достоверные различия определялись после 1-го курса неоадъювантной химиотерапии (р <0,05).
Содержание ФНОа в группе без применения ИФНу после неоадъювантной химиотерапии не менялось (3,0±0,6 и 3,2±0,7 пг/мл соответственно), а у больных в группах с применением ИФНу происходило снижение его уровня с 4,0±1,1 до 1,7±0,03 пг/мл, при этом различия оказались статистически значимыми по сравнению как с исходными данными, так и с показателями контрольной группы в динамике (р <0,05).
В асцитической жидкости исследовали уровни цитокинов до начала лечения и после 1-го курса полихимиотерапии. В результате получено статистически значимое снижение уровня ИЛ-8 после неоадъювантной полихимиотерапии с включением ИФНу с 321±56 до 168±39 пг/мл (р <0,05), что предположительно свидетельствует о снижении её токсического и проонкогенного потенциала.
ВЫВОДЫ
1. Применение интерферона гамма в комплексе с неоадъювантной химиотерапией как при внутримышечном, так и при внутрибрю-шинном введении препарата целесообразно, так как улучшает непосредственные результаты лечения, что позволило большинству больных, получавших химиотерапию в комплексе с интерфероном гамма, выполнить оптимальную циторедуктивную операцию. При внутрибрюшинном введении количество выполненных операций было достоверно выше, чем в группе без введения интерферона гамма.
2. При оценке сроков возникновения рецидивов в группах с введением интерферона гамма отмечен более продолжительный средний срок до возникновения рецидива, чем без введения интерферона гамма, достоверно выше при внутрибрюшинном введении по отношению к группе контроля. Кроме того, количество анеуплоидных опухолей у пациенток с применением химиоиммунотерапии ниже, чем в группе без введения иммуномо-дулятора, что служит хорошим прогностическим фактором.
3. Внутрибрюшинное и внутримышечное введение интерферона гамма приводит к сходным позитивным иммунологическим изменениям по сравнению с исходным фоном (в отличие от группы без применения интерферона гамма), по ряду показателей клеточного иммунитета некоторые преимущества отмечены при внутрибрюшинном введении.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ferlay J., Soerjomataram I., Ervik M. et al.
GLOBOCAN 2012 v 1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC Cancer Base No. 11. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. 2013; E359-E386.
2. Bookman M.A. Optimal primary therapy of ovarian cancer. Ann. Oncol. 2016; 27 (suppl. 1): i58-i62. DOI: 10.1093/annonc/mdw088.
3. Wenham R.M. Ovarian cancer: a bright future. Cancer Control. 2011; 18: 4-5. DOI: 10.1177/ 107327481101800101.
4. Lederman J.A., Raja F.A., Fotopoulou C. et al. Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2013; 24 (suppl. 6): vi24-vi32. DOI: 10.1093/annonc/mdt333.
5. Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных опухолей (RUSSCO). Под ред. В.М. Моисеенко. М.: Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии». 2016; 524 с. [Prakticheskie rekomendatsii po lekarstvennomu lecheniyu zlokachestvennykh opukholei (RUSSCO). (Practical recommendations on the medical treatment of malignant tumors (RUSSCO).) Ed. by V.M. Moiseenko. Moscow: Obshcherossiiskaya obshchestvennaya organizatsiya «Rossiiskoe obshchestvo klinicheskoi onkologii». 2016; 524 p. (In Russ.)]
6. Шалашная Е.В., Горошинская И.А., Неродо Г.А. и др. Исследование влияния химиопрепаратов на уровень эндогенной интоксикации, интенсивность сво-боднорадикального окисления и мембранный аппарат клеток крови больных с рецидивами рака шейки матки в опытах in vitro. Сибирский онкол. ж. 2008; (2): 50-54. [Shalashnaya E.V., Goroshinskaya I.A., Nerodo G.A. et al. Study of the influence of chemotherapy drugs on the level of endogenous intoxication, intensity of free radical oxidation and membrane apparatus of blood cells of patients with cervical cancer recurrence in vitro experiments. Sibirskii onkologicheskii zhurnal. 2008; (2): 50-54. (In Russ.)]
7. Кит О.И., Златник Е.Ю., Никипелова Е.А. и др. Особенности общего и локального иммунитета при одиночном и синхронном первично-множественном раке толстой кишки. Соврем. пробл. науки и образования. 2012; (5): 38. [Kit O.I., Zlatnik E.Yu., Nikipelova E.A. et al. Peculiarities of general and local immunity at solitary and synchronous primary-multiple colon cancer. Sovremennyeproblemy nauki i obrazovaniya. 2012; (5): 38. (In Russ.)]
8. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. Под ред. Н.И. Переводчиковой. М.: Практическая медицина. 2011; 152 с. [Rukovodstvo po khimioterapii opukholevykh zabolevaniy. (Guidance on chemotherapy for cancer.) Ed. by N.I. Perevodchikova. Moscow: Prakticheskaya meditsina. 2011; 152 p. (In Russ.)]
9. Неродо Г.А., Новикова И.А., Златник Е.Ю. и др. Применение ингарона в комплексе с химиотерапией у больных раком яичников III-IV стадий. Фунда-ментал. исслед. 2015; (1-8): 1649-1654. [Nerodo G.A., Novikova I.A., Zlatnik E.Yu. et al. Application of ingaron in combination with chemotherapy in patients with stage III-IV ovarian cancer. Fundamental'nye issledovaniya. 2015; (1-8): 1649-1654. (In Russ.)]
10. Шмелёв В.А., Личиницер М.Р., Абрамов М.Е. и др. Инновационный противоопухолевый цитокино-вый препарат ингарон. Мед. алфавит. Диагност. радиол. и онкотерап. 2013; 3-4: 60-68. [Shmelev V.A., Lichinitser M.R., Abramov M.E. et al. Innovative antitumor cytokine drug Ingaron. Meditsinskiy alfavit. Diagnosticheskaya radiologiya i onkoterapiya. 2013; 3-4: 60-68. (In Russ.)]
11. Арджа А.Ю., Пржедецкий Ю.В., Неродо Г.А. и др. Самоорганизация сыворотки крови больных с распространёнными формами рака яичников при химиотерапии в сочетании с ингароном. Международ. ж. эксперим. образования. 2013; (10-2): 226-232. [Ardzha A.Yu., Przhedetsky Yu.V., Nerodo G.A. et al. Self-organization of the blood serum in patients with extensive ovarian cancers under chemotherapy in combination with ingaron. Mezhdunarodnyi zhurnal eksperimental'nogo obrazovaniya. 2013; (10-2): 226-232. (In Russ.)]
