CC BY
26
вопросы ИШЕМИЧЕСКОй И НЕИШЕМИЧЕСКОЙ КАРДИОЛОГИИ
Некоторые нейрогуморальные факторы, влияющие на летальность больных с хронической сердечной недостаточностью
Ю.В.Смурова2, А.С.Поскребышева1, Е.С.Трофимов1, М.С.Леонтьева1
'Российский государственный медицинский университет, кафедра факультетской терапии им. акад. А.И.Нестерова лечебного факультета, Москва (зав. кафедрой - проф. Н.А.Шостак);
2Городская клиническая больница №1 им. Н.И.Пирогова, Москва (главный врач - проф. А.П.Николаев)
Обследованы 72 больных с ХСН в возрасте 32-88 лет (средний возраст 65,4 ± 5,9 года). Всем больным проводилось определение плазменных концентраций ФНО-а, СРБ, ИЛ-10, катехоламинов. Также у всех больных было проведено катамнестическое наблюдение. При сопоставлении кривых дожития больных с ХСН и уровня нейроиммуноэндокрин-ных показателей выявлено, что при повышении уровня ФНО-а > 30 пг/мл и норадреналина > 700 пг/мл смертность больных в течение трех лет достоверно увеличивается на 50%, при повышении концентрации СРБ > 3 мг/л - на 22,4%. Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, адреналин, норадреналин, прогноз, цитокины, СРБ, ФНО-а, воспаление
Some neurohumoral factors affecting the mortality of patients with chronic heart failure
Yu.V.Smurova2, A.S.Poskrebysheva1, E.S.Trofimov1, M.S.Leontieva1
'Russian State Medical University, Department of Facultative Therapy named after Acad. A.I.Nesterov of Medical Faculty, Moscow
(Head of the Department - Prof. N.A.Shostak);
2Municipal Clinical Hospital №1 named after N.I.Pirogov, Moscow
(Chief Doctor - Prof. A.P.Nikolaev)
72 patients with chronic heart failure (mean age - 65,4 ± 5,9 years) were under observation. The definition of plasma concentrations of TNF-а, DRR, IL-10, catecholamines was performed in all the patients as well as catamnestic observation. When comparing the survival curves of patients with CHF and neuroimmuno-endocrine level indicators it was identified that with the raise of TNF-а level > 30 pg/ml and noradrenaline > 700 pg/ml mortality of patients within three years significantly increased by 50%; with increaseing of DRR concentration > 3 mg/l - by 22,4%.
Key words: chronic heart failure, adrenaline, noradrenaline, prognose, cytokines, DRR, TNF-а, inflammation
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является ведущей причиной заболеваемости и смертности в мире. Она приводит к потере трудоспособности, значительному уменьшению продолжительности жизни больных и остается важнейшей проблемой здравоохранения. Так, по данным эпидемиологических исследований, распространенность ХСН в странах Европы и США варьирует от 1 до 1,5%, значительно увеличиваясь с возрастом и достигая уже 10%
Для корреспонденции:
Поскребышева Александра Сергеевна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры факультетской терапии им. акад. А.И.Нестерова лечебного факультета Российского государственного медицинского университета
Адрес: 119049, Москва, Ленинский пр-т, 8, корп. 10 Телефон: (495) 236-9905 E-mail: ASP 2000@ on line.ru
Статья поступила 04.05.2009 г., принята к печати 10.06.2009 г.
среди лиц старше 60 лет [1]. Частота госпитализаций больных с ХСН достаточно высока и продолжает из года в год расти. Еще одна причина пристального внимания к ХСН связана с тем, что заболевание отличается крайне неблагоприятным прогнозом. Ежегодная смертность больных с 1-11 ФК по ЫУНЛ составляет 10%, а при Ш-1У ФК достигает 60% [2]. Средняя 5-летняя смертность во всей популяции больных ХСН (с учетом начальных и умеренных стадий) остается высокой и составляет 65% для мужчин и 47% для женщин [3]. Среди больных с тяжелым течением ХСН смертность еще выше и колеблется в пределах 35-50% в год [4].
В последнее десятилетие установилось представление о существовании единой регуляторной системы организма -нейроиммуноэндокринной [5, 6]. Но несмотря на то, что концепция нейроэндокринной гиперактивации является ключевой в патогенезе ХСН, истинная диагностическая значи-
мость определения компонентов нейроэндокринных систем в диагностике ХСН до сих пор не выяснена. Было показано, что циркуляторный уровень норадреналина и адреналина [7-9] достаточно тесно коррелирует как с тяжестью, так и с прогнозом при ХСН. Однако концентрация нейрогормонов часто оказывается непредсказуемой даже у пациентов, сопоставимых по тяжести заболевания [10]. Проведенные до настоящего времени экспериментальные и клинические исследования не позволяют однозначно определить первичность или вторичность увеличения продукции цитокинов при развитии ХСН. Закономерны представления о том, что детерминирующую роль играет дисфункция ЛЖ, а повышение продукции цитокинов отражает вторичность системного воспаления, индуцированного тканевой гипоксией и ишемией [11-13]. Возможна и обратная закономерность: повышенная экспрессия провоспалительных цитокинов ускоряет прогрес-сирование ХСН.
Однако повышение провоспалительных медиаторов не сопровождается соответствующим увеличением противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10), в результате приводя к воспалительному дисбалансу в системе цитокинов [14]. Несмотря на то, что уже есть интересные данные относительно противовоспалительного потенциала ИЛ-10 при атеросклерозе, совсем немного известно о его роли в патофизиологии ХСН (Ма!а Z. е! а1., 1999).
Несмотря на активное многолетнее изучение, роль корти-зола в генезе ХСН до сих пор остается не до конца ясной. Существуют различные взгляды, согласно которым корти-зол может оказывать как отрицательную (посредством активации минералокортикоидных рецепторов и стимуляции развития кахексии) [15, 16], так и положительную роль (через подавление активности ФНО-а и ИЛ-10). Однако ни одна из этих точек зрения не может считаться окончательно доказанной или опровергнутой; требуется дальнейшее изучение данного вопроса [17, 18].
Таким образом, патогенетические аспекты ХСН остаются мало изученными. Не изученными остаются пусковые факторы повышения провоспалительных цитокинов при ХСН, не до конца ясны пути их повреждающего действия на миокард и механизмы взаимодействия с нейрогуморальными системами. Недостаточно ясной остается прогностическая ценность повышения уровня цитокинов или взаимосвязанных с ними гормонов, относящихся к симпатико-адреналовой и ре-нинангиотензинальдостероновой системам (САС и РААС). Это обуславливает актуальность изучения роли цитокинов (как про-, так и противовоспалительных) при ХСН, смещая акцент на их взаимодействие с эндокринной системой. При этом особый интерес вызывает изучение нейроиммуноэндо-кринных взаимодействий при ХСН.
Именно поэтому в своей работе мы поставили перед собой цель оценить выживаемость больных с ХСН в сопоставлении с клиническими и лабораторными показателями за три года.
Пациенты и методы
Нами были обследованы 72 больных с ХСН (средний возраст 65,4 ± 5,9 года). У всех больных были исключены онкологические, инфекционные заболевания, декомпенсирован-ный сахарный диабет 2 типа и другие иммуновоспалитель-
ные формы патологии, а также любые острые формы ИБС (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия).
Тяжесть ХСН оценивалась с позиций различных классификаций ХСН: Н.Д.Стражеско - В.Х.Василенко (1935), NYHA (1964, 1979), Шкала оценки клинического состояния больного (Мареев В.Ю., 2000). Наибольшее число больных имели IIB стадию (42%); I, IIA и III стадии имели соответственно 6%, 34%, 18% больных. Распределение больных по NYHA выглядело следующим образом: I ФК - 6%, II ФК - 29%, III ФК -31%, IV ФК - 34%.
• Количественное определение ФНО-а и ИЛ-10 осуществлялось с помощью набора реагентов ProCon путем твердофазного иммуноферментного анализа с применением перо-ксидазы хрена в качестве индикаторного фермента. Анализ проводился в лаборатории патологии эритрона Гематологического научного центра РАМН (к.б.н.. Левина Л.А. и с.н.с. Цибульская Л.М.).
• Количественное определение СРБ проводилось высокочувствительным методом лазерной нефелометрии. Использовали лазерный нефелометр BN-100. Чувствительность метода - 0,175 мг/л.
• Адреналин и норадреналин определялись методом жидкостной хроматографии высокого давления или высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с электрохимической детекцией.
У всех больных было проведено катамнестическое наблюдение.
Результаты исследования и их обсуждение
Нами был проведен анализ выживаемости в течение трех лет всех 72 пациентов с учетом нейроиммуноэндокринных показателей.
Анализ выживаемости в зависимости от концентрации ФНО-а выявил значительное снижение этого показателя во всех группах, достоверно более выраженное в группе, где концентрация ФНО-а превышала 30 пг/мл (р < 0,001; рис. 1).
Анализ общей выживаемости пациентов в зависимости от концентрации ИЛ-10 (пг/мл) в плазме при ХСН показал,
%
100 г
80 -
60 -
40 -
20 -
> 30
2 3
наблюдение (годы)
□
15-30
< 15
Рис. 1. Общая выживаемость пациентов в зависимости от концентрации ФНО-а (пг/мл) в плазме при ХСН.
0
0
Некоторые нейрогуморальные факторы, влияющие на летальность больных с хронической сердечной недостаточностью
что лучшая выживаемость у пациентов с нормальным значением ИЛ-10 - 100-300 пг/мл (100%). В группе как с низким, так и с высоким содержанием ИЛ-10 - больший процент летальности (рис. 2).
Среди пациентов, у которых концентрация СРБ (мг/л) в плазме при ХСН выше 3 мг/л, наблюдается достоверное увеличение смертности на 22,4% (р < 0,05; рис. 3). Дальнейшее повышение СРБ уже не вызывало изменений показателей выживаемости.
При концентрации норадреналина и повышении его выше 700 пг/мл достоверно увеличивается смертность больных с ХСН на 43% (р < 0,02; рис. 4). В группе больных с концентрацией норадреналина 350-700 пг/мл, хотя концентрация и превышала нормальные значения, повышения процента смертности не наблюдалось.
Полученные нами данные хорошо соотносятся с имеющимися на сегодняшний день теориями развития ХСН. Повышение концентрации провоспалительных медиаторов, таких как СРБ и ФНО-а, закономерно ведет к снижению выживаемости больных с ХСН. При этом если для ФНО-а наблюдалась типичная прямая связь, то есть с увеличением концентрации маркера в плазме крови снижалась выживаемость больных, то для СРБ такая закономерность наблюдалась только до концентрации 3,0 мг/л. Дальнейший рост концентрации маркера не играл значительной роли. Эти данные свидетельствуют не только о том, что оба медиатора являются достоверными маркерами более тяжелого прогноза ХСН, но и позволяют косвенно судить об их роли в патогенезе заболевания. Так, ФНО-а тесно связан с повреждением кардио-миоцитов, и при росте его концентрации закономерно снижается выживаемость больных с ХСН. СРБ, с одной стороны, может являться исключительно неспецифическим маркером воспалительного процесса и тогда при расчете имеет значение повышение его концентрации выше определенного значения (в нашей работе > 3,0 мг/л), с другой стороны, он может непосредственно участвовать в патогенезе ХСН, но в этом случае не до конца понятно, почему смертность не увеличивается при росте концентрации СРБ более 3,0 мг/л.
Сходные с ФНО-а данные были получены для норадреналина. Так, повышение концентрации норадреналина более 700 пг/мл достоверно увеличивало смертность больных с ХСН на 43%. Это может быть связано с повреждающим действием этого медиатора на кардиомиоциты с развитием фиброза миокарда и оксидативного стресса.
Интересная закономерность была выявлена для ИЛ-10. Согласно полученным данным лучшая выживаемость была в группе больных с ХСН с нормальными значениями медиатора 100 - 300 пг/мл. Увеличение или, наоборот, уменьшение его концентрации вело к увеличению смертности. Вероятно, высокая концентрация ИЛ-10 - это компенсаторное повышение, которое отражает тяжесть ХСН. Активацию противовоспалительного компонента можно рассматривать как реакцию организма на повреждение кардиомиоцитов. Однако в условиях прогрессирования заболевания наблюдается доминирование повреждающих воздействий и срыв компенсаторных механизмов. Большую смертность при низких значениях ИЛ-10 в данном контексте можно рассматривать как проявление недостаточности противовоспалительной системы и компенсаторной реакции организма.
100
80
60
40
20
□
□
□
< 100
2
наблюдение (годы) □ 100-300
> 300
Рис. 2. Общая выживаемость пациентов в зависимости от концентрации ИЛ-10 (пг/мл) в плазме при ХСН.
100
80
60
40
20
□
□
□
□
< 3,0
наблюдение (годы) □ 3,0-5,0
> 5,0
Рис. 3. Общая выживаемость пациентов в зависимости от концентрации СРБ (мг/л) в плазме при ХСН.
%
100 г
80
60
40
20
2
наблюдение (годы)
□
< 350
350-700
> 700
Рис. 4. Общая выживаемость пациентов в зависимости от концентрации норадреналина (пг/мл) в плазме при ХСН.
0
0
3
0
3
0
3
Выводы
При сопоставлении кривых дожития больных с ХСН и уровня нейроиммуноэндокринных показателей выявлено, что при повышении уровня ФНО-а > 30 пг/мл и норадрена-лина > 700 пг/мл смертность больных в течение трех лет достоверно увеличивается на 50%, при повышении концентрации СРБ > 3 мг/л - на 22,4%.
Литература
1. Dargie H.J., McMurray J., Poole-Wilson P.A. Managing Heart Failure in Primary Care. Blackwell Healthcare Communication, London. - 1997. - P.23-34.
2. Фомин И.В., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. и др. Распространенность ХСН в Европейской части Российской Федерации - данные ЭПОХА-ХСН // Сердечная недостаточность. - 2006. - Т.7. - №1 (35). - С.4-7.
3. Ho K.K., Pinsky J.L., Kannel W.B. et al. The epidemiology of heart failure: Fremingham Stady // J. Am. Coll. Cardiol. - 1993. - V.22. - Р.6А-13А.
4. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эпидемиологические исследования сердечной недостаточности: состояние вопроса // Consilium medicum. - 2002. -Т.4. - №3. - С.112.
5. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности; возможности терапии ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента // Кардиология. - 2001. - Т.41 (5). - С.100-104.
6. Гриневич В.В., Акмаев И.Г., Волкова О.В. Основы взаимодействия нервной и иммунной систем // Symposium, 2004.
7. Лопатин Ю.М. Симпатико-адреналовая система при сердечной недостаточности: роль в патогенезе. Возможности коррекции // Сердечная недостаточность. - 2002. - Т.3. - №1 (11). - С.20-21.
8. Cohn J.N., Levine T.B., Olivati M.T. et al. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure // New. Engl. J. Med. - 1984. - V.311. - P.819-823.
9. Isnard R., Pousset F., Trochu J. et al. Prognostic value of neurohormonal activation and cardiopulmonary exercise testing in patients with chronic heart failure // Am. J. Cardiol. - 2000. - Aug. 15. - V.86(4). - P.417-421.
10. Васюк Ю.А., Даренко О.П., Ющук Е.Н. и др. «Цитокиновая» модель патогенеза ХСН и возможности нового терапевтического подхода в лечении деком-
пенсированных больных // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. -2006. - Т.4. - С.63-70.
11. Kapadia S.R., Oral H., Lee J. et al. Hemodynamic regulation of tumor necrosis factor-a gene and protein expression in adult feline myocardium // Circ. Res. - 1997.
- V.81. - P.187-195.
12. Keith M., Geranmayegan A., Sole M. et al. Increased oxidative stress in patients with congestive heart failure // J. Am. Cole. Cardiol. - 1998. - V.31. -P.1352-1356.
13. Adams V., Jiang H., Yu J. et al. Apoptosis in skeletal myocytes of patients with chronic heart failure is associated with exercise intolerance // J. Am. Cole. Cardiol.
- 1999. - V.33. - P.959-965.
14. Gullestad L., Kjekshus J., Damas J.K. et al. Agents targeting inflammation in heart failure // Expert Opin. Investig. Drugs. - 2005. - May. - V.14 (5). -P.557-566.
15. Guder G., Bauersachs J. et al. Complementary and incremental mortality risk prediction by cortisol and aldosterone in chronic heart failure// Circulation. - 2007. -V.115. - P.1754-1761.
16. Gallina S. et al. The prognostic value of activation of the hypophyseal and adrenal cortical systems in severe heart failure // Cardiologia. - 1997. - Jan. - V.42 (1). -P.77-82.
17. von Haehling S., Jankowska E.A., Anker S.D. Tumour necrosis factor-alpha and the failing heart: pathophysiology and therapeutic implication // Basic. Res. Cardiol. - 2004. - V.99. - P.18-28.
18. Лобзева В.И. с соавт. Адаптивные резервы миокарда у больных ишемиче-ской болезнью сердца // Кардиология. - 1990. - Т.30 (9). - С.22-24.
Информация об авторах:
Смурова Юлия Вячеславовна, кандидат медицинских наук, врач-терапевт сомато-психиатрического отделения Городской клинической больницы №1 им. Н.И.Пирогова Адрес: 119049, Москва, Ленинский пр-т, 8 Телефон: (495) 236-9229
Трофимов Евгений Сергеевич, клинический ординатор кафедры факультетской терапии им. акад. А.И.Нестерова лечебного факультета Российского государственного медицинского университета Адрес: 119049, Москва, Ленинский пр-т, 8, корп. 10 Телефон: (495) 952-3822
Леонтьева Мария Станиславовна, врач-терапевт 1-го хирургического отделения Городской клинической больницы №1 им. Н.И.Пирогова Адрес: 119049, Москва, Ленинский пр-т, 8, корп. 5 Телефон: (495) 954-7956
