CC BY
71
МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ И СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Хроническая сердечная недостаточность -нейроиммуноэндокринные взаимодействия
А.С.Поскребышева1, Ю.В.Смурова2, Е.С.Трофимов2
1Российский государственный медицинский университет, кафедра факультетской терапии
им. акад. А.И.Нестерова лечебного факультета, Москва
(зав. кафедрой - проф. Н.А.Шостак);
2Городская клиническая больница №1 им. Н.И.Пирогова
(гл. врач - проф. А.П.Николаев)
Изучались уровни про- и противовоспалительных медиаторов, а также нейрогормонов у пациентов, страдающих хронической сердечной недостаточностью, и взаимодействие между ними. В период с 2002 по 2007 гг. было обследовано 178 человек (женщин - 83, мужчин - 95), у которых определялись фактор некроза опухоли а, интерлейкин 6, интер-лейкин 10, кортизол, альдостерон, катехоламин, а также мозговой натрийуретический пептид. Увеличение концентрации ФНО-а в начале сопровождалось повышением концентрации ИЛ-10, однако при дальнейшем росте ФНО-а наблюдалось падение концентрации ИЛ-10. У пациентов с более высокими уровнями ФНО-а также наблюдались более высокие концентрации ИЛ-6 и норадреналина. В то же время увеличение концентрации ИЛ-10 сопровождалось снижением концентрации катехоламинов. У пациентов с высокими уровнями кортизола отмечались более высокие уровни катехоламинов. В исследовании не было продемонстрировано значимой зависимости между концентрацией МНУП и концентрациями ФНО-а, интерлейкинов и катехоламинов.
Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, интерлейкины, ФНО-а, норадреналин, мозговой натрийуретический пептид
Chronic heart failure - neuroimmunendocrine interactions
A.S.Poskrebysheva1, Yu.V.Smurova2, E.S.Trofimov2
1Russian State Medical University, Department of Faculty Therapy named after
Acad. A.I.Nesterov, Medical Faculty, Moscow
(Head of the Department - Prof. N.A.Shostak);
2Municipal Clinical Hospital No1 named after N.I.Pirogov, Moscow
(Chief Doctor - Prof. A.P.Nikolaev)
In this study, circulating levels of pro-inflammatory and anti-inflammatory mediators, neurohormones and interactions between them was studied in patients with chronic heart failure (CHF). 178 patients with CHF (83 women and 95 men) were under study. The pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines interleukin (IL)-6, IL-10, tumor necrosis factor (TNF)^, cortisole, aldosterone and brain natriuretic peptide (BNP) in plasma were determined by ELISA kits. Catecholamine (CA) in plasma was evaluated by high-performance liquid chromatography. The increase in TNF-а concentration at the beginning was accompanied by increase of IL-10 concentration, however at the further growth of TNF-а levels falling of IL-10 concentration was observed. In patients with higher TNF-а levels higher noradrenaline (NA) and IL-6 concentration were observed. At the same time the increase in IL-10 concentration was accompanied by decrease in CA concentration. In patients with high cortisole levels higher CA levels were marked. In this study it was not shown significant dependence between PNP concentration and levels of TNF-а, IL and CA.
Key words: chronic heart failure, interleukins, TNF-а, norepinephrine, brain natriuretic peptide
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является ведущей причиной заболеваемости и смертности в мире. ХСН приводит к потере трудоспособности, значительному уменьшению продолжительности жизни больных и
Для корреспонденции:
Поскребышева Александра Сергеевна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры факультетской терапии лечебного факультета им. акад. А.И.Нестерова Российского государственного медицинского университета Адрес: 119049, Москва, Ленинский пр-т, 8, корп. 10 Телефон: (495) 236-9920 E-mail: alsp3@yandex.ru
Статья поступила 12.10.2009 г., принята к печати 09.12.2009 г.
остается важнейшей проблемой здравоохранения в развитых странах.
В последнее десятилетие установилось представление о существовании единой регуляторной системы организма -нейроиммуноэндокринной. Но, несмотря на то, что концепция нейроэндокринной гиперактивации является ключевой в патогенезе ХСН, истинная диагностическая значимость определения компонентов нейроэндокринных систем в диагностике ХСН до сих пор не определена. Было показано, что циркуля-торный уровень норадреналина, адреналина, ренина, ангио-тензина II, альдостерона достаточно тесно коррелирует как с
Клетки иммунной системы (макрофаги, лимфоциты)
Цитокины ФНО-а ИЛ-1 в ИЛ-6 1-8
(!) активность металлопротеиназ
Кардиомиоциты
iNOS(t)
(!) Супероксид
Пероксинитрит
(!) Инотропный
эффект катехоламинов
(!) Плотность p-адренорецепторов
Ремоделирование миокарда
Сердечный выброс (!)
Рис. 1. Влияние провоспалительных цитокинов на сердечный выброс у пациентов с ХСН.
Сила сокращений (!) миокарда
тяжестью, так и с прогнозом при ХСН. Однако концентрация нейрогормонов часто оказывается непредсказуемой даже у пациентов с сопоставимой тяжестью заболевания [1].
Фактор некроза опухоли а (ФНО-а) является одним из важнейших медиаторов иммуновоспалительного процесса в организме. При его связывании с рецепторами происходит активация факторов транскрипции (ядерного фактора Каппа-В - NF-kB, AP-1, JNK), которые в свою очередь регулируют активность нескольких генов, кодирующих синтез других провоспалительных цитокинов и медиаторов (рис. 1).
У мышей с умеренной гиперэкспрессией ФНО-а развивается патология миокарда, сходная с дилатационной кардио-миопатией у человека, характеризующейся гипертрофией кардиомиоцитов, дилатацией желудочков, интерстициаль-ной инфильтрацией, фиброзом, апоптозом кардиомиоцитов, снижением фракции выброса, уменьшением ответа на р1-адренергические стимулы и укорочением продолжительности жизни [2].
В последние годы исследователи все больше склоняются к мысли, что не сами гемодинамические расстройства при ХСН, а опосредуемая ими хроническая р-адренергическая стимуляция вызывает выброс цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1а, ИЛ-1 р, ИЛ-6) [3]. Известно, что практически все основные типы иммунных клеток имеют рецепторы к катехоламинам. Так, р2-адренорецепторы обнаружены в CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитах [4, 5] и CD86 В-лимфоцитах [6], а а1 a-, а1Ь- и а1с1- и р2-адренорецепторы выявлены в моноцитах [7]. При этом во многих исследованиях увеличение ФНО-а и его рецепторов при ХСН положительно коррелирует с уровнем норадреналина в крови, а уровень его растворимого рецептора 1 типа - с дилатацией левого желудочка (ЛЖ) [8]. Кроме того, в этом же исследовании было показано, что назначение больным p-адреноблокаторов предупреждает повышение уровня цитокинов и тем самым предотвращает ремоделирование ЛЖ.
Подобные результаты были получены и в других клинических работах. Так, назначение селективного р-адренобло-катора метопролола приводило к снижению исходно повы-
шенных при ХСН ИЛ-1 р и ФНО-а, параллельно уменьшая дилатацию ЛЖ и его систолическую дисфункцию, но не влияя на уровень ИЛ-6 [9].
Мозговой натрийуретический пептид (МНУП) относится к семейству натрийуретических пептидов (НУП), важность его трудно переоценить, так как это основной пептид, «противостоящий» эффектам ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), симпатоадреналовой системы (САС) и ва-зопрессина, и в норме находится в равновесии с ними. НУП синтезируется в эндокринных кардиомиоцитах [10]. К настоящему времени известны три изоформы натрийуретиче-ских пептидов: тип А (предсердный), тип В (мозговой), тип С (эндотелиальный). Главным стимулом к выделению НУП является растяжение предсердий и/или желудочков, повышение трансмурального предсердного давления. В крови НУП с помощью цГМФ взаимодействует со специфическими рецепторами, которые находятся на мембранах клеток почечного эпителия, гладких миоцитах артерий, клеток надпочечников и гипофиза, а также легких, печени и тонкого кишечника [11, 12]. Основными физиологическими эффектами НУП служат повышение уровня клубочковой фильтрации, уменьшение реабсорбции натрия и воды в почке, увеличение кровотока в мозговом веществе почек, уменьшение выработки ренина, вазодилатации почечных и коронарных сосудов, снижение систолического давления, а также угнетение секреции ренина, ангиотензина II, альдостерона и ва-зопрессина.
В силу большого интереса исследователей к НУП стали появляться работы о его взаимоотношениях с иммунной системой. Установлено, что НУП сам по себе обладает имму-номодулирующим действием у животных и человека. В ряде работ убедительно показано, что этот пептид подавляет выработку окиси азота и ряда провоспалительных цитокинов, таких как ФНО и ИЛ-1. При этом он не оказывает существенного влияния на синтез противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10 и эндогенного антагониста рецептора ИЛ-1) макрофагами [13]. Таким образом, компенсаторное действие НУП при ХСН, описанное выше, включает и иммунную (антицито-киновую) компоненту.
Пациенты и методы
Наша работа проводилась в два этапа. В течение первого с сентября 2002 г. по декабрь 2003 г. были обследованы 70 больных ХСН в возрасте 23-81 год (средний возраст 64 года; женщин - 32, мужчин - 38). Из них у 45 была диагностирована ишемическая болезнь сердца (ИБС), у 16 - ревматическая болезнь сердца (РБС) и 2 имели врожденные пороки сердца. Всем больным помимо комплексного клинико-лабораторного обследования производилось определение ФНО-а, МНУП, ИЛ-6, а также катехоламинов (КА) - адреналина и норадреналина (НА).
В течение второго этапа, проводившегося в 2004-2007 гг., нами были обследованы 108 больных ХСН (средний возраст 65,4 ± 5,9 года; женщин - 51, мужчин - 57). Из них у 68 больных была диагностирована ИБС, у 35 - РБС и у 5 больных - дилатационная кардиомиопатия. Производилось определение плазменных концентраций ФНО-а, интерлейкина-10 (ИЛ-10), кортизола, альдостерона, КА, а также С-реактивного белка высокочувствительным методом (вчСРБ).
Количественное определение кортизола, альдостерона, ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-10
Концентрация кортизола, альдостерона, ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-10 определялась с помощью набора реагентов ProCon путем твердофазного иммуноферментного анализа с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента. Количественное определение катехоламинов Адреналин, норадреналин определялись методом жидкостной хроматографии высокого давления или высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с электрохимической детекцией. Использовали жидкостный хроматограф LC-304 («Bioanalytical Systems») с амперометрическим детектором LC-4B, детекторную окислительную камеру (модель LC-17) с работающим электродом Ag/Agcl, хроматографическую колонку «Ultrasphere ODS» со средним размером частиц 5 мкм. Количественное определение МНУП (BNP) Тест основан на методе конкурентного иммуноферментного анализа и разработан для определения МНУП в раз-
бавленной сыворотке крови, плазме и моче человека. Для обеспечения максимальной специфичности набор содержит овечьи антитела, специфичные к МНУП, иммобилизованные в ячейках микропланшета. Анализ основан на конкурентной реакции между немеченным пептидом стандартов и образцов и меченным пероксидазой хрена аналитом (трасер).
Статистический анализ
Статистический анализ результатов исследования осуществлялся на персональном компьютере PC-Pentium 4 с помощью комплекса программ медико-биологической статистики «АСТА», разработанного в лаборатории медицинской кибернетики РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. Применяли стандартные методы вариационной статистики: вычисление средних величин, стандартных ошибок средней. Достоверность различий определяли с помощью критерия t Стьюдента.
В результате нами был произведен анализ полученных плазменных концентраций исследуемых маркеров и осуществлена попытка установить взаимосвязь между отдельными веществами. В частности, была проанализирована взаимосвязь концентраций цитокинов и нейрогормонов и их влияние друг на друга.
Результаты исследования и их обсуждение
В процессе исследования перед нами стояла задача выявить закономерности между изменениями концентрации отдельных гуморальных маркеров у больных ХСН.
Осуществлен корреляционный анализ изученных показателей (зависимости цитокинов от уровня МНУП и КА и наоборот - зависимости указанных нейрогуморальных показателей от содержания цитокинов). При оценке достоверности связей с использованием критерия t Стьюдента были получены лишь 2 достоверных результата (t = 2,16 в обоих случаях): увеличение содержания адреналина и ИЛ-6 при росте концентрации ФНО-а (табл. 1).
При повышении содержания ФНО-а наблюдался и значительный рост НА, повышалась концентрация МНУП (рис. 2), однако при этом t был меньше 2, и эти тенденции не достигали степени достоверности при вероятности прогноза 95%.
Была просчитана и противоположная ситуация: как изменяются цитокины и МНУП при росте концентрации КА: также получена тенденция, заключающаяся в росте концентрации изученных цитокинов по мере нарастания содержания катехоламинов, но достоверных изменений не получено (табл. 2 и рис. 3).
Была рассмотрена зависимость колебания КА и МНУП при возрастании концентрации ИЛ-6: в изменениях содер-
Таблица 1 Показатели уровня МНУП (фмоль/мл), ИЛ-6 (пг/мл)
и КА (пг/мл) в зависимости от концентрации ФНО-а (пг/мл)
Медиаторы ФНО-а < 21 ФНО-а = 21-40 ФНО-а > 40
МНУП 220,56 ± 78,31 226,12 ± 105,12 438,25 ± 137,53
ИЛ-6 15,81 ± 7,28* 21,57 ± 12,62 50,01 ± 24,06*
НА 334,06 ± 139,58 339,67 ± 111,74 990,73 ± 371,92
Адр 53,39 ± 11,89* 96,09 ± 49,37 112,26 ± 24,57*
* p < 0,05
Таблица 2. Показатели содержания цитокинов (пг/мл) и МНУП (фмоль/мл) в зависимости от концентрации КА (пг/мл)
Медиаторы НА < 350 НА 350-700 НА > 700 Адр < 50 Адр 50-100 Адр > 100
ФНО-а 28,58 ± 16,97 26,54 ± 16,85 65,1 ± 23,7 14,85 ± 1,13 48,11 ± 30,14 65,85 ± 28,67
ИЛ-6 17,85 ± 8,9 18,43 ± 19,38 64,06 ± 40,6 12,28 ± 9,49 27,01 ± 16,13 55,02 ± 30,7
МНУП 128,48 ± 99,10 320,21 ± 165,73 334,4 ± 156,7 129,7 ± 124,3 189,6 ± 69,4 348,4 ± 131,6
Таблица 3. Показатели содержания МНУП (фмоль/мл), КА (пг/мл) и ФНО-а (пг/мл) в зависимости от уровня ИЛ-6 (пг/мл)
Медиаторы ИЛ-6 < 11 ИЛ-6 11-20 ИЛ-6 21-40 ИЛ-6 > 40
МНУП 256,78 ± 92,53 240,08 ± 161,23 334,7 ± 196,44 342,84 ± 75,85
ФНО-а 54,19 ± 12,5 91,32 ± 45,8 84,48 ± 51,9 110,01 ± 28,9
НА 327,58 ± 99,65 250,63 ± 104,9 744,42 ± 564,31 889,63 ± 439
Адр 54,19 ± 12,49 91,32 ± 45,84 84,48 ± 51,9 110,01 ± 28,9
1000 Г
800
600
400
200
ИЛ-6
МНУП
ФНО < 21
НА
ФНО 21-40
Адр ФНО > 40
Рис. 2. Показатели содержания МНУП (ммоль/мл), КА (пг/мл) и ИЛ-6 (пг/мл) в зависимости от концентрации ФНО-а (пг/мл).
жания МНУП не было никакого правила, а КА недостоверно росли. Интересно, что также бессистемно менялось содержание ФНО-а (табл. 3 и рис. 4). Выяснилось, существует ли зависимость содержания цитокинов и КА от изменений уровня МНУП. Колебания ИЛ-6 не демонстрируют никакой тенденции, а ФНО-а и КА недостоверно возрастают (табл. 4 и рис. 5). В течение второго этапа работы отдельно были рассмотрены зависимости концентраций провоспалитель-ных агентов (ФНО-а), катехоламинов, нейрогормонов и ИЛ-10, рассматриваемого в качестве основного противовоспалительного цитокина.
При рассмотрении концентрации ИЛ-10 в зависимости от уровня ФНО-а была отмечена следующая закономерность: вначале при росте концентрации ФНО-а происходило увеличение содержания ИЛ-10 в плазме, однако потом его концентрация снижалась. То есть дальнейший рост плазменной концентрации ФНО-а не приводил к ответному росту концентрации ИЛ-10 (рис. 5).
При анализе зависимости концентраций адреналина и ИЛ-10 в плазме больных ХСН отмечалось достоверное снижение концентрации адреналина (t = 2,14, p < 0,05) при нарастании уровня ИЛ-10 (табл. 5).
Таблица 4. Показатели содержания цитокинов (пг/мл) и КА (пг/мл) в зависимости от уровня МНУП (фмоль/мл)
Медиаторы МНУП < 200 МНУП 200-500 МНУП > 500
ФНО 19,11 ± 11,04 33,5 ± 12,49 77,03 ± 52,81
ИЛ-6 6,44 ± 2,55 32,94 ± 13,28 20,47 ± 23,25
НА 362,24 ± 159,77 625,02 ± 408,4 871,07 ± 506,05
Адр 60,46 ± 15,02 79,93 ± 36,1 114,10 ± 45,28
Таблица 5. Изменение концентрации адреналина (пг/мл) в зависимости от уровня ИЛ-10 (пг/мл)
Адреналин, пг/мл
ИЛ-10 < 100 ИЛ-10 100-300 ИЛ-10 > 300
(27,35 ± 3,45) (200,42 ± 17,66) (802,22 ± 128,47)
53,01 ± 5,55* 42,07 ± 8,64 32,87 ± 7,61 * 'р < 0,05.
350 300 250 200 150 100 50 0
ФНО-а НА < 350
ИЛ-6
НА 350-700
МНУП НА > 700
Рис. 3. Показатели уровня ФНО-а (пг/мл), ИЛ-6 (пг/мл), МНУП (фмоль/мл) в зависимости от концентрации НА (пг/мл).
1000 г
800
600
400
200
■^ППп■
■ гиПИП .
МНУП ФНО-а
ИЛ-6 < 11
ИЛ-6 11-20
НА
ИЛ-6 21-40 ИЛ-6 > 40
Адр
Рис. 4. Показатели содержания ФНО-а (пг/мл), МНУП (фмоль/мл) и КА (НА и Адр) (пг/мл) в зависимости от концентрации ИЛ-6 (пг/мл).
пг/мл
1000 г
800
600
400
200
ФНО-а
МНУП < 200
ИЛ-6
НА
МНУП < 200-500
Адр
МНУП > 500
Рис. 5. Показатели содержания ФНО-а, ИЛ-6, КА в зависимости от уровня МНУП (фмоль/мл).
0
0
0
Таблица 6. Изменение концентрации ИЛ-10 в зависимости от уровня адреналина (Адр) и норадреналина (НА) (пг/мл)
Маркеры Адреналин (пг/мл) Норадреналин (пг/мл)
<50 51-100 >100 <350 350-700 >700
ИЛ-10 (пг/мл) 196,91 ± 50,67* 95,87 ± 40,88 48,11 ± 28,46* 180,7 ± 57,08 163,39 ± 70,61 96,89 ± 39,71
*p < 0,02.
пг/мл 500 "
400 "
300 -
200 "
100
ФНО-а < 15
ФНО-а 16-30
ФНО-а > 30
Рис. 6. Изменение концентрации ИЛ-10 (пг/мл) в зависимости от уровня ФНО-а (пг/мл).
При рассмотрении обратной ситуации выявленная зависимость сохраняется - увеличение концентрации адреналина ведет к снижению концентрации ИЛ-10. В то же время в случае норадреналина различия между группами не достигают степени достоверности (табл. 6).
При анализе зависимости концентраций катехоламинов, кортизола и альдостерона достоверная прямая зависимость была отмечена только для кортизола в зависимости от концентрации адреналина. При рассмотрении плазменного содержания кортизола в зависимости от норадреналина отмечалась только слабая тенденция к его увеличению с ростом последнего. Изменения концентрации альдостерона как в зависимости от адреналина, так и норадреналина носили бессистемный характер (табл. 7, 8).
В своей работе мы показали связь ФНО-а с рядом медиаторов. В первую очередь, это ИЛ-6, концентрация которого достоверно возрастала с ростом концентрации ФНО-а (50,01 ± 24,06 пг/мл при ФНО-а > 40 пг/мл и 15,81 ± 7,28 пг/мл при ФНО-а < 21 пг/мл), что хорошо объясняется общепринятыми взглядами на ФНО-а как на медиатор, стимулирующий выработку провоспалительных цитокинов. Так в экспериментах на крысах показано, что блокада синтеза ФНО-а с помощью моноклональных антител приводит к подавлению образования ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, гранулоцитарно-макрофагального колониестимули-
рующего фактора, хемокинов и оксида азота [14]. При этом прирост концентрации ИЛ-6 не вызывал в нашей работе увеличения содержания ФНО-а.
ИЛ-10 является одним из основных ингибиторов синтеза провоспалительных цитокинов. Также подавляет активность макрофагов [15]. Помимо этого ИЛ-10 подавляет высвобождение металлопротеиназ из макрофагов, а также стимулирует синтез их ингибиторов [16]. По данным Р. Дикгиэ1 и соавт. (1998) [17], у больных с тяжелой застойной ХСН обнаруживают существенное снижение концентрации антивоспалительных цитокинов, причем уровень ИЛ-10 отрицательно коррелировал с повышенным содержанием ФНО-а [18].
При изучении взаимодействия ФНО-а и ИЛ-10 нами были выявлены следующие закономерности:
• по мере повышения концентрации ИЛ-10 наблюдался ступенчатый рост ФНО-а;
• в то же время повышение концентрации ФНО-а выше 30 пг/мл не сопровождалось соответствующим увеличением ИЛ-10.
Изначально при повышении уровня ФНО-а до 30 пг/мл отмечалось и повышение ИЛ-10, а затем происходит некоторое снижение концентрации ИЛ-10, т.е. дальнейшее повышение ФНО-а не сопровождается соответствующим увеличением ИЛ-10 (концентрация ИЛ-10 в плазме: 118,69 пг/мл при ФНО-а < 15 пг/мл, 404,4 при ФНО-а = 16-30 пг/мл и 327,8 пг/мл при ФНО-а > 30 пг/мл соответственно). Это может свидетельствовать о нарушении баланса в регуляции воспалительного ответа и истощении выработки ИЛ-10 при дальнейшем прогрессировании воспаления.
Интересная закономерность была получена для ФНО-а и ИЛ-6. При рассмотрении изменения концентрации ИЛ-6 в зависимости от содержания ФНО-а в плазме отмечался достоверный рост ИЛ-6 при увеличении ФНО-а. С другой стороны, в обратной ситуации колебания концентрации ФНО-а в зависимости от концентрации ИЛ-6 носили бессистемный характер, т.е. для этих веществ связь носила односторонний характер:ФНО-а вызывал прирост содержания ИЛ-6, но не наоборот.
Полученные нами результаты относительно взаимодействия КА с цитокинами и нейрогормонами хорошо соотносятся с данными мировой литературы. В нашей работе наблюдалось достоверное увеличение концентрации адреналина в крови при росте ФНО-а более 40 пг/мл. При
0
Таблица 7. Изменение концентрации кортизола и альдостерона в зависимости от уровня адреналина (Адр) и норадреналина (НА)
(пг/мл)
Маркеры Адреналин (пг/мл) Норадреналин (пг/мл)
<50 51-100 >100 <350 350-700 >700
Кортизол, нг/мл 120,84 ± 5,95* 129,56 ± 15,95 187,02 ± 26,31* 118,41 ± 7,41 136,98 ± 11,86 144,03 ± 16,94
Альдостерон, пг/мл 228,32 ± 31,1 252,99 ± 53,01 302,66 ± 109,38 237,59 ± 44,9 262,25 ± 40,63 228,92 ± 54,61
*р < 0,02.
Таблица 8. Изменение концентрации катехоламинов в зависимости от уровня альдостерона (пг/мл) и кортизола (нг/мл)
Катехоламины Альдостерон (пг/мл) Кортизол (нг/мл)
<160 (п = 40) 161-350 (п = 22) >350 (п = 16) <80 (п = 16) 81-200 (п = 55) >200 (п = 10)
Норадреналин, пг/мл 497,45 ± 55,92 608,75 ± 99,36 618,55 ± 154,62 511,11 ± 65,59 521,51 ± 62,57 794,03 ± 15,96
Адреналин, пг/мл 42,94 ± 5,29 53,77 ± 8,62 58,52 ± 12,55 37,94 ± 5,33* 46,99 ± 5,41 78,99 ± 15,96*
*р < 0,05.
рассмотрении обратной ситуации также наблюдалась тенденция к росту концентрации ФНО-а при увеличении концентрации КА, однако достоверной разницы между группами получено не было.
Особого интереса заслуживает полученная нами взаимосвязь между концентрациями КА и ИЛ-10. При нарастании уровня ИЛ-10 (ИЛ-10 < 100 - 53,01 ± 5,55; ИЛ-10 = 100-300 - 42,07 ± 8,64; ИЛ-10 > 300 - 32,87 ± 7,61 пг/мл) отмечается достоверное снижение концентрации адреналина (t = 2,14, p < 0,05). По-видимому, ИЛ-10 может влиять на синтез катехоламинов. К сожалению, мы не нашли в литературе объяснений данному феномену.
Кроме того, нами была сделана попытка проследить взаимосвязь цитокинов и катехоламинов с кортизолом и альдо-стероном, веществами, роль которых в патогенезе ХСН также широко рассматривается в последнее время. К сожалению, в нашей работе достоверная связь была получена только для кортизола и адреналина. При этом отмечался как рост плазменной концентрации адреналина при росте содержания кортизола, так и наоборот.
При анализе связи МНУП с концентрацией ФНО-а и кате-холаминами достоверных данных получено не было. Однако наблюдается тенденция к увеличению как плазменной концентрации МНУП с ростом концентрации ФНО-а и КА, так и содержания в плазме ФНО-а, адреналина и норадреналина с ростом концентрации МНУП. Эти данные говорят в пользу компенсаторной роли МНУП в патогенезе ХСН, когда увеличение концентрации повреждающих медиаторов (ФНО-а, адреналин, норадреналин) вызывает дополнительную выработку МНУП. Данный вопрос требует дальнейшего и более пристального изучения.
Выводы
Выявлены тесные взаимосвязи между про- и противовоспалительными цитокинами, а также их связка с различными гормонами. Ключевыми повреждающими факторами являются, вероятно, ФНО-а и НА, защитными - ИЛ-10 и МНУП. Дальнейшее изучение патогенетических взаимосвязей между этими факторами позволит, возможно, в дальнейшем сделать их мишенью патогенетической терапии ХСН.
Литература
1. Васюк. Ю.А., Дударенко О.П., Ющук Е.Н. и др. «Цитокиновая» модель патогенеза хронической сердечной недостаточности и возможности нового терапевтического подхода в лечении декомпенсированных больных // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2005. - №4. - С.63-70.
2. Bryant D., Becker L., Richardson J. et al. Cardiac failure in transgenis mice with myocardial exppression of tumor necrosis factor-a // Circulation. - 1998. - V.97. -P.1375-1381.
3. Murray D.R., Prabhu S.D., Chandrasekar B. Chronic beta-adrenergic stimulation induces myocardial proinflammatory cytokine expression // Circulation. - 2000. -V.101. - P.2338-2341.
4. Dzimiri N., Basco C., Moorji A., Afrane B., Al-Halees Z. Characterization of lymphocyte beta 2-adrenoreceptor signaling in patients with left ventricular volume overload disease // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2002. - V.29. -P.181-188.
5. Wahle M., Stachetzki U., Krause A. et al. Regulation of beta2-adrenergic receptors on CD4 and CD8 positive lymphocytes by cytokines in vitro // Cytokine. - 2001. -V.16. - P.205-209.
6. Kohm A.P., Mozaffarian A., Sanders V.M. B cells receptor- and beta 2-adrenergic receptor-induced regulation of B7-2 (CD86) expression in B cells // J. Immunol. -2002. - V.168. - P.6314-6322.
7. Heijnen C.J., Rouppe van der Voort C., van de Pol M., Kavelaars A. Cytokines regulate alpha(1)-adrenergic receptor mRNA expression in human monocyte cells and endothelial cells // J. Neuroimmunol. - 2002. - V.125. - P.66-72.
8. Matsumori A., Yamada T., Suzuki H. et al. Increased circulating cytokines in patients with myocarditis and cardiomyopathy // Br. Heart J. - 1994. - V.72. -P.561-566.
9. Prabhu S.D., Chandrasekar B., Murray D.R., Freeman G.L. Beta-adrenergic blockade in developing heart failure: effects on myocardial inflammatory cytokines, nitric oxide, and remodeling // Circulation. - 2000. - V.101. - P.2103-2109.
10. Акрамова Д.Х., Червова И.А. Эндокринная функция сердца: структурно-функциональные аспекты // Архив анат., гистол., эмбриол. - 1989. - Т.7(8). -С.5-14.
11. Батурова Е.А., Суворов Ю.А. Значение предсердного натрийуретического фактора в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы // Кардиология. - 1991. - Т.1. - С.91-93.
12. Малая Л.Т., Горб Ю.Г., Рачинский И.Д. Хроническая недостаточность кровообращения // К. Здоровья. - 1994. - С.623.
13. Kiemer A.K., Vollmar A.M. The atrial natriuretic peptide regulates the production of inflammatory mediators in macrophages // Ann. Rheum. Dis. - 2001. - V.60. -P.68-70.
14. Насонов Е.Л. ФНО-а - новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита // Клин. фармакол. терапия. - 2001. - Т.10(1). -С.64-70.
15. Mallat Z., Heymes C., Ohan J. Expression of interleukin-10 in advanced human a therosclerotic plaques: relation to inducible nitric oxide synthase expression and cell death // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1999. - V.19. - P.611-616.
16. Pinderski H., Oslund L.J., Hendrick C.C. Interleukin-10 blocks atherosclerotic events in vitro and in vivo // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1999. - V.19. -P.2847-2853.
17. Aukrust P., Ueland T., Muller F. Elevated circulating levels of C-C chemokines in patients with congexstive heart failure // Circulation. - 1998. - V.97. - P.1136-1143.
18. Mallat Z., Heymes C., Ohan J. Expression of interleukin-10 in advanced human a therosclerotic plaques: relation to inducible nitric oxide synthase expression and cell death // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1999. - V.19. - P.611-616.
Информация об авторах:
Смурова Юлия Вячеславовна, кандидат медицинских наук, врач-терапевт 22 соматопсихиатрического отделения ГКБ №1 им. Н.И.Пирогова Адрес: 119049, Москва, Ленинский пр-т, 8, корп. 11 Телефон: (495) 236-9229 E-mail: glip21@mail.ru
Трофимов Евгений Сергеевич, врач-терапевт 23 приемного отделения ГКБ №1 им. Н.И.Пирогова
Адрес: 119049, Москва, Ленинский пр-т, 10, корп. 7 Телефон: (495) 952-3822 E-mail: e-trofimov@mail.ru
