CC BY
41
PHARMACO-ECONOMIC ANALYSIS OF GENERALIZED EPILEPSY ATTACKS TREATMENT
L.B. Okonenko, G.G. Bryzhakhin, J.V. Mironova
Parmacy Department Institute of Medical Education Novgorod State University Named after Yaroslav Mudriy Bolshaya St-Peterburgskaya str., 41, Velikiy Novgorod, Russia, 173003
Abstract. Etiology, classification and epidemiology of epilepsy attacks have been considered. The high incidence of generalized epilepsy attacks has been revealed. The most effective and economically well-based treatment plan has been proposed.
Key words: epilepsy, classification, treatment plan.
НЕКОТОРЫЕ МОЛЕКУЛЯРНЫЕ АСПЕКТЫ ФОРМИРОВАНИЯ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА ПРИ ОСЛОЖНЕННОМ ТЕЧЕНИИ БЕРЕМЕННОСТИ
Е.В. Олемпиева
Кафедра общей и клинической биохимии № 1 ГОУ ВПО «РостГМУ» пер. Нахичеванский, 29, Ростов-на-Дону, Россия, 344022
Проведена оценка изменения активности ферментов антиоксидантной защиты крови беременных и небеременных женщин при артериальной гипертонии. Направленность выявленных изменений может быть расценена двояко. В частности, обнаруженная дисрегуляция ферментов первой линий антиоксидантной защиты приводит к накоплению различных форм активных кислородных метаболитов, которые принимают участие в развитии молекулярной основы патогенеза артериальной гипертонии. Однако активация процессов пероксидации обеспечивает не только молекулярный механизм клеточного повреждения, но и направлены на формирование компенсаторно-приспособительных реакций. Очевидно, что от степени выраженности этих нарушений будет зависеть результат влияния окислительного стресса, начиная от клеточного уровня до организменного — формирование фазы компенсации или декомпенсации метаболизма при артериальной гипертонии.
Ключевые слова: артериальная гипертония, беременность, окислительный стресс.
Артериальная гипертензия (АГ) является наиболее частым осложнением беременности и причиной материнской и перинатальной заболеваемости и смертности во всем мире. В целом, заболевания сердечно-сосудистой системы занимают
первое место в структуре общей заболеваемости. Социальная значимость артериальной гипертонии (АГ) определяется высокой частотой встречаемости, а также риском развития осложнений. Для оптимизации диагностических мероприятий и лечения АГ в 1997 году принята Федеральная целевая комплексная программа «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации», в которой основным положением является необходимость дальнейших исследований, направленных на наиболее полное раскрытие патогенеза данного заболевания и разработку новых эффективных способов коррекции. По данным доклада экспертов научного общества по изучению АГ, Всероссийского научного общества кардиологов и межведомственного совета по сердечно-сосудистым заболеваниям РАМН и МЗ РФ, стандартизованная по возрасту распространенность АГ среди женщин составляет 41,1%. Литературные данные свидетельствуют о том, что даже физиологическое течение беременности сопровождается выраженным окислительным стрессом вследствие дисбаланса работы систем регуляции процессов свободнорадикального окисления (СРО) и антиоксидантной защиты (АОЗ), что способствует активации систем генерации активных форм кислорода (АФК). Высокая цитотоксичность и мутагенность АФК делает актуальным поиск причин дисбаланса работы систем АОЗ и СРО, а также возможности их детокси-кации. Принимая во внимание, что физиологическое течение беременности, а также становление гипертензионного синдрома у небеременных женщин сопровождаются выраженными изменениями со стороны всего ферментативного звена АОЗ, очевидно, что развитие беременности при наличии неблагоприятного пре-морбитного фона в виде артериальной гипертонии (АГ) может сопровождаться неоднозначными изменениями и нарушать динамическое равновесии в системе «СРО-АОЗ».
Целью данного исследования явилась оценка активности ферментов анти-оксидантной защиты крови беременных и небеременных женщин при АГ. На основании данных течения беременности, электрокардиографического и ультразвукового исследования, а также результатов мофологического исследования плацент было выделено 2 группы обследуемых женщин. Контрольная группа представлена 30 женщинами репродуктивного возраста с верифицированной артериальной гипертензией (АГ) I стадии I степени. В клиническую группу вошли 45 беременных женщин в сроке гестации 38—42 недели с верифицированной АГ I стадии I степени. Длительность основного заболевания в обеих группах не превышала 5—6 лет. Материалом для исследования выбраны эритроциты и плазма венозной крови, стабилизированной гепарином, а также сыворотка крови, взятая натощак.
Определяли активность супероксиддисмутазы (СОД) по H.P. Misra, J. Frido-vich [1], каталазы по М.А. Королюк [2], глутатионпероксидазы (ГПО) по методу В.М. Моина [3], глутатионредуктазы (ГР) по методу Л.В. Юсуповой [4], миелопе-роксидазы (МПО) по методу, описанному М.Г. Шафран [5], глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (гл-6-ФДГ) по методу А. Корнберга в модификации Ю.Л. Захарьина
[6], количество восстановленного глутатиона по методу БХ. Е11тап [7] и церуло-плазмина (ЦП) по методу, описанному В.Г. Колб [8]. О достоверности показателей контрольной и клинической групп судили по величине ¿-критерия Стьюдента после проверки распределения на нормальность. Статистически достоверными считали отличия, соответствующие оценке ошибки вероятностир < 0,05.
Установлено, что активность СОД у беременных женщин с артериальной ги-пертензией оказались значительно выше — на 226,5% (р < 0,05), чем в контрольной группе. Такой рост активности СОД является косвенным свидетельством избыточной продукции супероксидного анион-радикала, что согласуется с имеющимися литературными данными и подтверждает развитие свободнорадикальных процессов. В частности, супероксидный анион-радикал может индуцировать ПОЛ, а также способен переходить в другие формы АФК, обладающие цитотоксическим действием. Супероксидный анион-радикал окисляет липопротеиды сыворотки крови и фосфолипиды клеточных мембран, подавляет рецептор-зависимый эндоцитоз липопротеидов низкой плотности, а также ингибирует эндотелиальный фактор релаксации сосудистой стенки. Кроме того, рост активности СОД свидетельствуют о повышении продукции перекиси водорода, обладающей неоднозначными биологическими эффектами. При этом нами не было отмечено статистически достоверных изменений активности каталазы относительно той же группы. Из данных дитературы известно, что АФК способны полимеризовать гиалуроновую кислоту, а также изменяют активность металлопротеиназ ММР-2 и ММР-9, что приводит к разрушению протеогликанов и коллагена и нарушает состав как внеклеточного матрикса, так и структуру самой артериальной стенки. Однако перекись водорода не может рассматриваться как исключительно токсическая и деструктивная молекула. Ей приписывают свойства физиологического регулятора тонуса сосудистой стенки. Так, наряду с N0, перекись водорода служит стимулятором индуцированной кровотоком вазодилатации, что является компенсаторно-приспособительной реакцией организма беременной женщины при артериальной гипертонии.
В отличие от активности СОД и каталазы, работа ферментов второй линии АОЗ имеет однонаправленные изменения. Активность ГПО у беременных женщин с артериальной гипертонией клинической группы статистически достоверно превышает значения контрольной группы на 484,8% (р < 0,001). Такая высокая активность данного энзима свидетельствует о формировании компенсаторно-приспособительного механизма, направленного на утилизацию не только органических пероксидов, но и устранение цитотоксических эффектов самой перекиси водорода. Необходимо отметить, что активность ГР также статистически достоверно повышается на 230,5% (р < 0,005) относительно той же группы. Не удивительно, что на фоне выраженной активации ГПО и ГР увеличивается количество и восстановленного глутатиона — он превышает значения контрольной группы на 203,0% (р < 0,005). По-видимому, рост концентрации восстановленного глутатиона является адаптивной реакцией, обеспечивающей стабилизацию эритроцитарных мембран, и направлен на обеспечение адекватного снабжения тканей и органов кислородом, что уменьшает выраженность тканевой гипоксии, формирующейся на фоне
сердечно-сосудистой патологии. Можно предположить, что у беременных женщин при артериальной гипертонии ведущую роль в защите организма от свободных радикалов на всех уровнях выполняет преимущественно второе звено АОЗ. Синхронно с ГР зарегистрировано значительное повышение активности ключевого фермента пентозофосфатного пути (ПФП) — гл-6-ФДГ — на 118,1% (р < 0,05). Следовательно, наряду с ГПО, глутатионредуктаза и глюкозо-6-фосфатдегидро-геназа являются важной частью ферментативной системы утилизации липоперок-сидов, а соотношение восстановленных и окисленных форм глутатиона является критерием неспецифической резистентности организма и может быть использовано в качестве показателя развития окислительного стресса. При определении показателя эффективности антиоксидантной защиты ферментов по соотношению СОД/ГПО, было отмечено выраженное статистически значимое его снижение на 44,2% (р < 0,05) относительно контрольной группы. Полученный показатель подтверждает наше предположение о ведущей роли глутатионзависимого звена АОЗ от АФК. Что касается активности МПО, то полученные данные свидетельствуют о выраженном статистически значимом увеличении активности данного энзима на 344,9% (р < 0,005) относительно той же группы. Такие изменения активности МПО, в сочетании с данными о росте активности СОД и угнетении активности каталазы, говорят о повышении цитотоксичности перекиси водорода, а, значит, может служить одним из ведущих факторов повреждения цитоплазматических мембран, что сопряжено с ингибированием трансмембранного переноса ионов и способствует повышению внутриклеточного кальция, а это, в свою очередь, может быть одним из патогенетических факторов развития и усугубления гипертен-зионного синдрома при беременности. Кроме того, значительная активация МПО способствует избыточной продукции гипогалоидов — мощных токсинов, обладающих чрезвычайно высокой реакционной способностью в химическом отношении. Известно, что гипогалоиды способны проникать в поверхностный фосфолипидный слой циркулирующих в крови липопротеидов низкой плотности и вызывать их окислительную модификацию, индуцируя тем самым эффективный захват окисленных липопротеидов макрофагами через «скэвинджер»-рецепторы. Можно полагать, что такое изменение миелопероксидазной активности плазмы крови способствует развитию дислипидемии и липоидоза сосудистой стенки на ранних стадиях атерогенеза.
При исследовании уровня ЦП было обнаружено менее выраженное увеличение его концентрации на 34,3% (р < 0,05) относительно контрольной группы. Очевидно, что рост концентрации ЦП является ответной реакцией организма на избыточную продукцию как супероксидного анион-радикала, так и гипохлорита, проявляя тем самым СОД-подобную активность и ингибируя образование гипо-галоидов. Однако вклад ЦП в детоксикацию от АФК оказывается менее значимым, чем глутатионзависимого звена АОЗ.
Таким образом, проведенное исследование позволяет сделать следующие выводы:
1. Рост активности супероксиддисмутазы является косвенным свидетельством избыточной продукции супероксидного анион-радикала, который ингибиру-
ет рецептор-зависимый эндоцитоз липопротеидов низкой плотности, а также ин-гибирует эндотелиальный фактор релаксации сосудистой стенки.
2. Дисбаланс работы ферментов первой линии антиоксидантной защиты способствует накоплению перекиси водорода, что стимулирует вазодилатацию.
3. Рост миелопероксидазной активности плазмы крови способствует развитию дислипидемии и липоидозу сосудистой стенки за счет окисления образующимися гипогалоидами поверхностного фосфолипидного слоя циркулирующих в крови липопротеидов.
4. Основным ферментным звеном, устраняющим влияние АФК, являются глутатионзависимые ферменты, что обеспечивает мембранопротекцию.
Выполненное клинико-лабораторное исследование свидетельствует о том, что современный уровень медицинской науки и широкие возможности клинико-диагностических служб позволяют выявить некоторые звенья патогенеза и подобрать этиопатогенетически обоснованную медикаментозную коррекцию с учетом фаз компенсации и декомпенсации гомеостатических параметров при артериальной гипертонии как беременных, так и небеременных женщин.
ЛИТЕРАТУРА
[1] Misra H.P., Fridovich J. The Univalent Reduction of oxygen by Reduced Flavias and Qui-nones // The J. Biol. Chem. — 1972. — Vol. 247. — Р. 188—192.
[2] Королюк Н.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г. и др. Метод определения активности ката-лазы // Лаб. дело. — 1981. — № 1. — С. 16—19.
[3] Моин В.М. Простой и специфический метод определения активности глутатионперокси-дазы в эритроцитах // Лаб. дело. — 1986. — № 12. — С. 724—727.
[4] Юсупова Л.Б. О повышении точности определения активности глутатионредуктазы эритроцитов // Лаб. дело. — 1989. — № 4. — С. 19—21.
[5] Шафран М.Г., Лызлова С.Н. Очистка и некоторые свойства миелопероксидазы лейкоцитов белых мышей // Вопросы медицинской химии. — 1975. — № 6. — С. 629— 633.
[6] Захарьин Ю.Л. Метод определения активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы // Лабораторное дело. — 1967. — № 6. — С. 327—330.
[7] Ellman G.L. Tissue sulfhydryl groups // Arch. Biochem. Biophys. — 1959. — Vol. 82. — Р. 70—77.
[8] Колб В.Г., Камышников В.С. Справочник по клинической биохимии. — Минск, 1982. — 289 с.
SOME MOLECULAR ASPECTS OF OXIDATIVE STRESS DEVELOPMENT AT COMPLICATED WITH HYPERTONIC DISEASE COURSE OF PREGNANCY
E.V. Olempieva
Department of general and clinical biochemistry № 1 SEE HPE «RostSMU» Nachichevansky str., 29, Rostov-on-Don, Russia, 344022
It was estimated some changes of antioxidant enzymes activity in the blood at pregnant and no pregnant women with arterial hypertension. Revealed changes can be interpret on two sites. In particular, we discovered enzymes dysregulation of first line antioxidant defense, that lead to accumulation of different forms of active oxygen metabolites, which take place in development of molecular pathogenetic base of arterial hypertension. However, activation of peroxidation processes not only ensure of molecular mechanism of cell damage, but also is bond for forming of compensator-adaptive reactions. Evidently, the result from influence of oxidative stress depend on steppe of infringement expressing, at the beginning — from cell level — to whole organism that results in the forming of compensation on decompensation phase of metabolism at arterial hypertension.
Key words: arterial hypertension, pregnancy, oxidative stress.
КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ ХРОНИЧЕСКОЙ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Е.В. Олемпиева, З.И. Микашинович, Е.И. Шаповалова
Кафедра общей и клинической биохимии № 1 ГОУ ВПО «РостГМУ» пер. Нахичеванский, 29, Ростов-на-Дону, Россия, 344022
В представленной работе проведена оценка процессов липидной пероксидации и антиокси-дантного статуса функциональной системы «мать—плацента—плод» при физиологическом и осложненном течении беременности. Установлено, что процессы свободнорадикального окисления более значительно протекают в плацентарной ткани, чем в материнской и пуповинной крови на фоне компенсаторного усиления синтеза низкомолекулярных антиоксидантов. Полученные результаты свидетельствуют о том, что при гипертонической болезни у беременных формируется компенсированная форма фетоплацентарной недостаточности, а данные биохимических показателей могут быть использованы в акушерско-гинекологической практике для оценки степени тяжести фетоплацен-тарной недостаточности.
Ключевые слова: фетоплацентарная недостаточность, антиоксиданты, процессы липидной пероксидации.
