CC BY
12НЕКОТОРЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ У ПАЦИЕНТОВ С НАЧАЛЬНОЙ СТАДИЕЙ ФИБРОЗА.
Ермолова Т.В., Карев В.Е., Ермолов С.Ю., Загудаева Н.С.
СЗГМУ им.И.И.Мечникова, НИИДИ, Санкт-Петербург, Россия
Актуальность и введение: механизмы прогрессирования хронических заболеваний печени, прежде всего, прогрессирования фиброза печени многообразны, сложны и до конца не изучены [1]. Пусковым механизмом для развития фиброза печени является этиологический фактор хронического гепатита. Здесь следует отметить, что последнее время наблюдается ко-морбидность заболеваний печени, сочетание различной патологии печени у одного пациента, поэтому обследование должно быть полным и углубленным в каждом отдельном случае. В основе прогрессирования фиброза печени лежит прежде всего активация звездчатой клетки печени (ЗКП) и образование фибробластов под действием целого каскада веществ (про-воспалительных цитокинов, свободных радикалов, аммиака и др.) [2,3]. Работы последних лет показали, что под действием причинного фактора параллельно с активацией ЗКП развивается дисфункция эндотелия, которая в свою очередь способствует ее активации. Например, молекула оксид азота при нормальной активности эндотелиальной синтазы способствует релаксации ЗКП, а эндотелин способствует активации и контрактильности ЗКП [4,5]. Активация ЗКП и дисфункция эндотелия способствуют нарушению внутрипеченочной микроциркуляции, что еще более усугубляет процессы фиброгенеза. [6]. На ранних стадиях хронического гепатита, ранних стадиях фиброза данные механизмы изучены недостаточно. Цель исследования: изучить некоторые механизмы формирования фиброза печени у больных хроническими заболеваниями печени на ранних стадиях фиброза печени. Задачи исследования: изучить особенности нарушений портопече-ночной гемодинамики у пациентов ХЗП с начальным фиброзом печени. Изучить состояние функции эндотелия (окклюзионный стресс-тест, содержание оксид азота в крови, характер экспрессии индуцибельной синтазы оксид азота в ткани печени, оценить активность звездчатых клеток печени в ткани печени). Материалы и методы: Обследовано 97 пациентов хроническими вирусными гепатитами В (31пациент) и С (66 пациентов) до противовирусной терапии, 30 пациентов с неалкогольным стеатогепатитом с начальным фиброзом печени 0-1 ст. Критерий исключения - возраст старше 35 лет, фиброз печени 2-4 стадии, наличие других заболеваний печени, ВИЧ инфекция, наркомания, курение. Оценка портопеченочной гемодинамики проводилась неинвазивно методом полигепатографии (модифициро-
ванная импедансография печени) с применением функциональных тестов с нитратами и диафрагмальным дыханием (Рис.1) [6,7]. Активация ЗКП определялась по экспрессии SMA-alfa (гладкомышечный актин-альфа) методом иммуногистохимии в биоптате печени. Оценка функции эндотелия проводилась с использованием метода периферической артериальной тонометрии (Рис.2) с помощью аппаратно-программного комплекса Endo-PAT 2000, разработчик «Itamar Medical Ltd». Данный метод рекомендован международными экспертами для неинвазивной оценки эндотелиальной дисфункции и имеет хорошую доказательную базу (www.itamar-medical.com). Изучали уровень метаболитов оксид азота (NO) в периферической крови по Грисс, экспрессии индуцибельной синтазы оксида азота в ткани печени (iNOS) методом иммуногистохимии (NVision) с использованием для визуализации оптической плотной метки диаминобензидин. Результаты: у всех пациентов выявлены нарушения внутрипеченочного кровотока на пресинусоидальном уровне (нарушение притока) при вирусных гепатитах и синусоидальном уровне при стеатогепатите с повышением базового сопротивления и уменьшением кровенаполнения печени (Рис.3), тест с нитратами был положительный у пациентов с пресинусои-дальным типом нарушений кровотока при вирусных гепатитах, упражнения на диафрагмальное дыхание улучшали венозный отток. В среднем по группе исследуемых пациентов выявлены нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации: индекс активной гиперемии (RHI) составил 1.44 (норма более 1.67). Выявлены и другие признаки дисфункции эндотелия: содержание метаболитов NO было достоверно повышено в сыворотке крови пациентов 6,46 ± 0,52, в контроле 4,21 ± 0,45. В непаренхиматозных клетках печени выявлена iNOS у всех пациентов, в норме данная синтаза в печени не выявляется, а индуцируется при воспалении. В биоптатах печени также выявлены признаки активации ЗКП с экспрессией SMA-alfa - количество клеток составило 54.71 в 1мм2, площадь - 0,65%. Выводы: механизмы формирования фиброза печени выявляются у пациентов хроническими заболеваниями печени уже на ранних стадиях фиброза (0-1), которые представлены признаками активации ЗКП, эндотелиальной дисфункции и нарушениями печеночной микроциркуляции. При этом нарушения портопеченочной гемодинамики имеют особенности в зависимости от этиологии.
Литература:
1. Булатова И.А., Щекотов В.В., Щекотова А.П. Функциональное состояние эндотелия при гепатите и циррозе печени. Маркеры дисфункции эндотелия.- LAP LAMBERT Acad.Publ., 2011. 2. Schuppan D. Kim YO. Evolving therapies for liver fibrosis. J Clin Invest ,2013,123, рр.1887 -1901. 3. Liu Z., Rossen Van E., Timmermans JP. et al. Distinct roles for non-muscle myosin II isoforms in mouse hepatic stellate cells, J Hepatol , 2011, vol.54, no.1,pp.132-141. Epub 2010 Aug 26. 4. Чеснокова Л.В., Петров И.М., Сидорова Е.А. и соавт. Фиброз печени и маркеры функции эндотелия к пациен-
тов метаболическим синдромом, Росс. Журнал гастроэнтерологии, гепато-логии, колопроктологии, 2014, №6, c.45-50. 5. Langer DA.,Shah VH. NO and Portal Hypertension: Interface of vasoreactivity and angiogenesis. J.of Hepatol-ogy,2006, vol.44, pp.209-216.
6. Ермолов С.Ю., Шабров А.В., Добкес А.Л.(ред.). Полигепатография. Гемодинамика. Гепатит.-СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2007, 324 с. 7. Ermolova T.,Ermolov S,, Dobkes A.et al. Non-invasive evaluation of intrahepatic blood flow at the chronic liver diseases patients. Abstracts of EASL monothematic conference "Portal hypertension" Budapest, Hungary, Jan. 22-24 2009, no.19.
Рис.1. ПГГ в норме.
Рис.2. Схема проведения периферической артериальной тонометрии.
Рис.3 Полигепатограмма пациента с вирусным гепатитом (сниженный
венозный приток).
Сведения об авторах: Ермолова Т.В. - доцент кафедры факультетской терапии ФГБОУ высшего образования Северо-западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова Минздрава РФ. Ермолов С.Ю. - научный руководитель лаборатории инновационных методов функциональной диагностики ФГБОУ высшего образования Северозападного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова Минздрава РФ. ^рев В.Е. - зав. лабораторией патоморфологии ФГБУ НИИ детских инфекций ФМБА России. Загудаева Н.С. - студентка 4 курса ФГБОУ высшего образования Северо-западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова Минздрава РФ.
Работа выполнена на кафедре факультетской терапии ФГБОУ ВО Северо-западного государственного медицинского университета им.И.И.Мечникова Минздрава РФ. Faculty Therapy Department of North-Westem State Medical University named after I.I.Mechnikov of Russian Federation Ministry of Public Health, St.-Petersburg.
