CC BY
70
НЕКОТОРЫЕ ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БЕССИМПТОМНОЙ БАКТЕРИУРИИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ
Ю.В. Козырев, Т.А. Густоварова, В.В. Рафальский, Е.В. Довгань
Кафедра акушерства и гинекологии ФПК и ППС, кафедра управления и экономики фармации Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, д. 28
С целью определения распространенности, спектра возбудителей, исходов бессимптомной бактериурии (ББ) 809 беременным проводилось культуральное скрининговое исследование мочи с использованием погружных слайдов Uricult trio в каждом триместре. ББ с традиционным диагностическим титром ( 105 КОЕ/мл) встречалась у 10% обследованных беременных, низкая форма ББ (102 - 104 КОЕ/мл) диагностирована у 11,6%. При отсутствии своевременного лечения ББ манифестировалась в клинически выраженную ИМП в 36,8%, низкая ББ - в 30,9%. Процент самоизлечения при ББ составил 10,5%, при низкой ББ - 13,8%. Escherichia coli являлась лидирующим микроорганизмом, который высеивался из мочи беременных как с классической (61,8%), так и с низкой ББ (34,0%). 7-дневные курсы лечения амоксициллин/клавулонатом и це-фиксимом имеют одинаково высокий показатель эффективности лечения ББ: эрадикация микроорганизмов после санации 98,1% и 96,6% соответственно. При санации ББ амоксицил-лин/клавулонатом в 10 раз чаще регистрировались нежелательные лекарственные реакции (17,0%, p<0,01), чем при лечении цефиксимом (1,7%).
Ключевые слова: бактериурия, инфекции мочевыводящих путей.
Бессимптомная бактериурия (ББ) характеризуется упорным рецидивирующим течением, низким процентом самоизлечения, высоким риском осложнений со стороны матери, плода и новорожденного, высокой вероятностью манифестации в симптоматическую форму инфекции мочевого тракта [1, 2, 3, 6]. ББ, или бессимптомная инфекция мочевыводящих путей, является микробиологическим диагнозом, который подразумевает выделение одного и того же вида бактерий в количестве 105 КОЕ/мл в 2 последовательных и правильно собранных анализов мочи, полученных от лиц, не имеющих симптомов или признаков инфекции мочевыводящих путей [4, 5, 8, 9]. Однако стандартный диагностический критерий, касающийся титра микроорганизмов в моче, в настоящее время подвергается критике, как чрезмерно высокий для беременных. Так, при выделении бактерий из мочи в количестве 102—104 КОЕ/мл также наблюдается повышенная частота осложнений как со стороны матери, так и со стороны плода [2, 3, 7, 9, 10].
Распространенность ББ в популяции беременных женщин по литературным данным представлена в весьма широком диапазоне, колеблющемся от 2,5 до 26% [11, 12]. Одной из актуальных проблем ББ при беременности на сегодняшний день является отсутствие в широкой клинической практике своевременной микробиологической диагностики, что нередко определяет пролонгирование сроков установления диагноза ББ; также остается высокой частота реци-
дива бессимптомной бактериурии после успешного ее излечения, что является основанием поиска новых подходов к терапии инфекции мочевыводящих путей.
С целью определения распространенности, спектра возбудителей, исходов бессимптомной бактериурии проведено проспективное обследование 809 беременных. Помимо активного мониторинга с момента постановки на учет в женскую консультацию и обследования согласно приказу № 808н Минздравсоцраз-вития РФ от 2.10.09, все женщины были проскринированы на наличие бактериурии в ходе трех визитов: при первой явке, в сроке беременности 22-24 недели и перед поступлением в родильный дом. В исследование также были включены данные по 49 беременным с диагностированной ББ из городов Кирова и Курска. Скрининг производился методом полуколичественной оценки интенсивности бактериурии с использованием погружных слайдов Uricult trio, представляющих собой пластины с нанесенными питательными средами. При наличии роста микроорганизмов на указанной тест-системе проводился стандартный посев мочи с определением чувствительности выделенной флоры к антибактериальным препаратам.
Для сравнительной оценки эффективности и безопасности двух семидневных схем этиотропной антибактериальной терапии ББ: амоксицил-лин/клавулонат (Амоксиклав, Лек д. д.) внутрь по 625 мг 3 раза в сутки и це-фиксима (Супракс, Гедеон Рихтер) внутрь по 400 мг 1 раз в сутки, - создана когорта из 111 пациенток, 62 из которых, согласно критериям включения-исключения, отобраны в ходе наблюдения в городе Смоленске, 49 - в городах Кирове и Курске.
Согласно результатам скринингового обследования среди 809 беременных у 203 (25,1%), то есть у каждой четвертой, регистрировалась та или иная форма инфекций мочевыводящих путей в течение всего периода гестации. ББ с традиционным диагностическим титром ( 105 КОЕ/мл) выявлена у 81 (10%) беременной, низкая форма ББ (102 - 104 КОЕ/мл) - у 94 (11,6%). У подавляющего большинства пациенток диагноз ББ был впервые выставлен при первом посещении женской консультации, а именно, в 52,3%. Во втором триместре беременности бактериурия 105 КОЕ/мл выявлена у 35,4%, в третьем - у 12,3% женщин. В свою очередь, ББ с титром бактерий в моче 102 - 104 КОЕ/мл впервые обнаружена в первом триместре у 55,3%, во втором - 24,5% и в третьем у 20,2% беременных. Таким образом, наблюдалось приблизительно одинаковое соотношение между первичными эпизодами ББ и низкой ББ: максимальное количество диагностировано в первом триместре, минимальное - в третьем. Соответственно, достоверных различий между указанными параметрами выявлено не было.
Часть беременных (19 человек) с традиционным диагностическим титром ББ не получала соответствующую антибактериальную терапию в большинстве случаев из-за личного отказа, остальные (62 женщины) были пролечены либо амоксициллин/клавулонатом, либо цефиксимом. Санация низкой формы ББ не проводилась, учитывая общеизвестные рекомендации. В 36,8% (p<0,001) случа-
ев на фоне нелеченой ББ ( 105 КОЕ/мл) регистрировалась клинически выраженная инфекция мочевыводящих путей (ИМП), и в 30,9% (p<0,001) на фоне низкой ББ (102 - 104 КОЕ/мл) происходила манифестация ИМП. Частота же обострения пиелонефрита и цистита в группе с пролеченной ББ и контрольной группе без бессимптомной уроинфекции составила 9,7 и 4,3% соответственно, достоверных различий между данными показателями выявлено не было. Низкий процент самоизлечения определялся при классической и при низкой ББ и составил 10,5 и 13,8% соответственно.
В большинстве случаев в моче беременных с ББ и низкой формой ББ высеивалась моноинфекция. Варианты сочетания двух и более микроорганизмов рассматривались с особой тщательностью, так как большинство микст инфекций являлись результатом загрязнения мочи на этапе её сбора или транспортировки. Однако 6 эпизодов сочетания микроорганизмов все же не были вариантом контаминации. Так, E. coli в двух случаях комбинировалась с Staphylococcus epidermidis и по одному эпизоду сочетания с Enterococcus faecalis и Enterobacter spp., две комбинации Proteus mirabilis c Enterococcus fae-calis и Citrobacter spp. Таким образом, общее количество эпизодов встречаемости различных родов бактерий в моче беременных с ББ 136 (81 эпизод ББ у беременных в городе Смоленске, 49 в Кирове и Курске, и 6 случаев с микст инфекцией). В группе с низкой ББ сочетаний микроорганизмов не наблюдалось.
Таблица 1
Спектр микроорганизмов, выделенных из мочи при ББ и низкой ББ
Возбудитель 1-я группа ББ n=136 ( 105 КОЕ/мл) 2-я группа низкая ББ n=94 (102-104 КОЕ/мл)
Escherichia coli*** 84 (61,8%) 32 (34,0%)
Enterobacter spp 5 (3,6%) 9 (9,6%)
Klebsiella spp 2 (1,5%) 5 (5,3%)
Proteus mirabilis 6 (4,4%) 2 (2,1%)
Citrobacter spp 2 (1,5%) 2 (2,1%)
Staphylococcus saprophyticus 17 (12,5%) 20 (21,3%)
aureus 5 (3,7%) 4 (4,3%)
epidermidis 6 (4,4%) 4 (4,3%)
Streptococcus agalactiae 4 (2,9%) 3 (3,2%)
Enterococcus spp** 5 (3,7%) 13 (13,8%)
Примечсание: ** - p<0,01; *** - p<0,001.
Как видно из табл. 1, Escherichia coli являлась лидирующим микроорганизмом, который высеивался из мочи беременных как с классической ББ (61,8%), так и с низкой ББ (34,0%). Однако с большим показателем достоверности p<0,001 данный микроорганизм чаще диагностировался при ББ с традиционным диагностическим титром. Второе место по частоте распространенности в обеих группах принадлежало представителю семейства Micrococcaceae -Staphylococcus saprophyticus, который практически с двукратным перевесом чаще определялся у беременных с низкой формой ББ: 1-я группа - 12,5%, 2-я группа - 21,3%. Достоверных различий между указанными показателями не выявлено. Среди микроорганизмов очевидного претендента на третье место в 1-й группе не было, чего нельзя сказать о 2-й группе, где представитель се-
мейства Enterococcaceae (по старой классификации - стрептококки класса D) -Enterococcus spp прочно занимали третью позицию. Причем процент встречаемости Enterococcus spp в группе с низкой ББ (13,8%) практически в 4 раза превышал соответствующий показатель в группе с классической ББ (3,7%), индекс достоверности составил p<0,01.
Соотношение между грамотрицательными бактериями семейства Enterobacteriaceae (куда входит и Escherichia coli) и грамположительными стрепто-, стафилококками в группе с традиционным диагностическим критерием ББ выглядело как 72,8% к 27,2% или 2,7 : 1. В группе с низкой ББ данное соотношение выглядело как 53,1% (Enterobacteriaceae) к 46,9% (грамположи-тельные кокки) или 1,1 : 1, т.е. частота встречаемости грамотрицательных палочковидных бактерий и грамположительных кокков во 2-й группе была практически идентичной, в свою очередь бактерии рода Enterobacteriaceae в 1-й группе превалировали над коками практически в 3 раза.
По результатам микробиологического исследования наибольшей активностью в отношении Escherichia coli обладал препарат из группы фторхинолонов II поколения - ципрофлоксацин (1,2% резистентных штаммов), однако указанный антибиотик, так же как и аминогликозид II поколения - гентамицин (6,0% резистентных штаммов), крайне не рекомендуется к применению во время беременности (группа С по FDA). Также высокая активность к Escherichia coli выявлена у цефиксима (2,4% резистентных штаммов), амоксициллин/клавулоната (3,6%), нитрофурантоина (6,0%). К представителям цефалоспоринов I (цефалек-син) и II поколений (цефуроксим) у исследуемого штамма уже имелся относительно высокий уровень резистентности - 10,7 и 8,3% соответственно. Самая высокая резистентность Escherichia coli выявлена к ампициллину (34,5% резистентных штаммов), что также подтверждается результатами многочисленных микробиологических исследований за последние 5-10 лет [1, 10].
Пациенты с диагностированной традиционной ББ, соответствующие критериям включения-исключения, были рандомизированны в две подгруппы с помощью опции Randomizerlist, доступной на сайте Random.org.: 53 пациентки получали курс амоксициллин/клавулоната, 58 - курс цефиксима по вышеуказанной схеме. После санации оценивалась эффективность и безопасность проведенного лечения. Для этого на 10±1 (первый контрольный визит) и 28±2 (второй контрольный визит) сутки от момента начала курса антибиотикотерапии проводился физикальный осмотр, сбор жалоб, сведений о нежелательных явлениях, также проводился общий анализ мочи, бактериологическое исследование с помощью Uricult trio и при необходимости стандартный посев мочи с целью идентификации возбудителя.
Оба исследуемых препарата (табл. 2) обладали высоким показателем эра-дикации возбудителя, то есть элиминации возбудителя на первом контрольном визите: амоксициллин/клавулонат - 98,1% и цефиксим - 96,6%. Соответственно на 10±1 сутки от начала лечения у 1,9% беременных, пролеченных амоксицил-лин/клавулонатом и у 3,4% пациенток, принимавших цефиксим, отмечена пер-систенция возбудителя. Показатель бактериологического рецидива, то есть ко-
гда микроорганизм, выделенный при скрининговом обследовании, не определяется на первом контрольном визите, но выделяется на втором контрольном визите, после приема цефиксима (8,6%) незначительно превышал соответствующий процент при приеме амоксициллин/клавулоната (5,7%). Достоверных различий между показателями эрадикации, персистенции и бактериологического рецидива по изучаемым препаратам выявлено не было. Что касается нежелательных лекарственных реакций (НЛР) на антибактериальный препарат, то достоверно большее количество данных проявлений в виде тошноты, диареи, единичных эпизодов рвоты наблюдалось при приеме амоксициллин/клавулоната -17,0% (р<0,01).
Таблица 2
Сравнение эффективности и безопасности курсов амоксициллин/клавулоната (амоксиклав) и цефиксима (супракс)
Результаты лечения I группа II группа Всего
Амоксициллин/ клавулонат 625 мг х 3р/с 7 дней Цефиксим 400 мг х 1р/с 7 дней
п=53 п=58 п= 111
Эрадикация возбудителя 52 (98,1%) 56 (96,6%) 108 (97,3%)
Персистенция возбудителя 1 (1,9%) 2 (3,4%) 3 (2,7%)
Бактериологический рецидив 3 (5,7%) 5 (8,6%) 8 (7,2%)
Нежелательная лекарственная реакция 9 (17,0%)** 1 (1,7%) 10 (9,0%)
Примечсание: ** - р<0,01.
Элиминация возбудителя на обоих контрольных визитах (стойкий бактериологический ответ) наблюдалась у 49 (92,5%) пациенток, принимавших амоксициллин/ клавулонат, и у 51 (87,9%) - цефиксим. Однако следует учитывать, что не все беременные находились в одинаковых условиях в отношении взятия контрольных анализов мочи после санации. Как было указано, абсолютно все женщины сдавали два контроля (10±1 и 28±2 сутки), но многие пациентки, у которых ББ была выявлена в начале беременности или в 22-24 недели, продолжали наблюдаться и после второго контрольного исследования вплоть до самих родов. Соответственно, если ББ диагностировалась на поздних сроках гестации, до родоразрешения указанные женщины едва успевали сдать второй контрольный анализ мочи. Таким образом, если учитывать не только два контроля, но и полученные результаты после, то процент стойкого бактериального ответа, то есть отсутствие в моче бактерий до конца гестации, в группе с амок-сициллин/клавулонатом снизится до 73,6% и в группе с цефиксимом -до 77,6%. Это свидетельствует о том, что у каждой четвертой пролеченной беременной с ББ имелся рецидив. Также в указанных двух группах по антибактериальной терапии зафиксировано по 2 эпизода реинфицирования (3,8% -1 группа, 3,4% - 2 группа), когда после эрадикации возбудителя, выделенного при обследовании, определялся рост нового возбудителя.
Таким образом, бессимптомная уроинфекция является самой распространенной формой ИМП у беременных (21,6%): ББ с классическим диагностическим титром встречалась у 10% обследованных беременных, низкая форма ББ
диагностирована у 11,6%. Практически каждый третий случай ББ, как низкой, так и традиционной, манифестировался в клинически выраженную ИМП, и лишь в каждом десятом эпизоде происходило самоизлечение. Лечение классической ББ снижало процент манифестации в 3,8 раз.
Основным возбудителем при ББ как с традиционным, так и с низким диагностическим титром являлась Escherichia coli, однако при классической ББ частота встречаемости данного микроорганизма была практически в 2 раза больше, чем при низкой ББ. E. coli обладала низкой резистентностью к цефиксиму (2,4%), амоксициллин/клавулонату (3,6%) и нитрофурантоину (6,0%), и высокой к ампициллину (34,5%).
Показатели эффективности лечения ББ как у амоксициллин/клавулоната, так и у цефиксима были одинаково высокими, без достоверных различий. У каждой четвертой беременной с ББ, независимо от лечения, имелся рецидив. Учитывая меньшее количество НЛР и лучшую комплаентность (однократный прием в сутки), цефиксим является более предпочтительным препаратом в лечении ББ у беременных.
ЛИТЕРАТУРА
[1] Акушерство: Национальное руководство / Под ред. Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.
[2] Гордовская Н.Б. Терапевтическая тактика при выявлении бессимптомной бактериу-рии у женщин. // Клиницист. - 2008. - № 4. - C. 57-60.
[3] Каптильный В.А. Течение и исходы беременности у пациенток с бессимптомной бак-териурией.: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2008. - 25 с.
[4] Плеханов В.Н. О трудностях диагностики гнойно-деструктивных форм острого пиелонефрита у мужчин молодого возраста // Вестник РУДН. Сер. «Медицина. Акушерство и гинекология». - 2010. - № 5. - С. 175-180.
[5] Плеханов В.Н. Урогенитальные биоценозы при стационарных инфекциях мочевыво-дящих путей у женщин трудоспособного возраста в условиях Севера// Вестник РУДН. Сер. «Медицина. Акушерство и гинекология». - 2011. - № 6. - С. 238-247.
[6] Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Оразмурадов А.А. Женская консультация. - 3-е изд. -М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2009.
[7] Репродуктивное здоровье: Учеб. пособ. / Под ред. В.Е. Радзинского. - М.: РУДН, 2011.
[8] Чернышев В.В., Шихалева Н.Ф., Демьянова Н.Ф., Байбаков К.Ю., Отпущенников А.А. Анализ выделенной микрофлоры мочи беременных за 2003-2007 годы // Тезисы II Конгресса акушеров-гинекологов, дерматовенерологов и урологов. -2009.
[9] Antony J, Schaeffer & Edward // Campbell-Walsh Urology 9th Ed, Wein, Kavoussi, No-vick, Partin, Peters. - 2007. - Vol. 1. - Р. 677-690.
[10] Mignini L., Carroli G., Abalos E., et al. Accuracy of diagnostic tests to detect asymptomatic bacteriuria during pregnancy. // Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 113. - P. 346-352.
[11] Quiroga-Feuchter G, Robles-Torres R.E., Ruelas-Mor6n A., Gymez-Alcal6 A.V. Asymptomatic bacteriuria among pregnant women. An underestimated threat // Rev. Med. Inst. Mex. Seguro Soc. - 2007. - Vol. 45. - № 2. - P. 169-172.
[12] Sheiner E., Mazor-Drey E., Levy A. Asymptomatic bacteriuria during pregnancy. // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2009. - Vol. 22. - P. 423-427.
SOME THERAPEUTIC AND DIAGNOSTIC ASPECTS ASYMPTOMATIC BACTERIURIA IN PREGNANCY
Y.V. Kozyrev, T.A Gustovarova, V.V. Rafalsky, E.V. Dougan
Department of Obstetrics and Gynecology FIQ and PRSfaculty, Department of Pharmacy Management and Economics State budget institution of higher education "Smolensk State Medical Academy" of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation
28, Krupskaya St., Smolensk, 214019, Russia
To determine the prevalence of the spectrum of pathogens, outcomes of asymptomatic bacteriuria (ASB) 809 pregnant women conducted culturing urine screening using a submersible Uricult trio of slides in each trimester. BB with the traditional diagnostic titer ( 105 CFU / ml) occurred in 10% of surveyed pregnant women, a low form of BB (102-104 CFU / ml) was diagnosed in 11,6%. In the absence of timely treatment in clinically manifest ASB expressed in 36,8% of UTI, low ASB in 30,9%. The percentage of self-healing in the ASB was 10,5 and 13,8% lower ASB. Escherichia coli was the leading pathogen, which sow from the urine of pregnant women with both classical (61,8%) and low ASB (34,0%). 7-day course of treatment amoxicillin/klavulonatom and cefixime have the same high cure rate ASB: eradication of microorganisms after rehabilitation 98.1% and 96.6% respectively. When rehabilitation ASB amoxicillin/klavulonatom 10 times more recorded adverse drug reactions (17,0%, p<0,01), than in the treatment of cefixime (1,7%).
Key words: bacteriuria, urinary tract infections.
