CC BY
19Кроме того, как показало исследование, выполненное в ГУ НИИ медицины труда РАМН [4], негативно влияют на качество ПМО:
• недостаточный уровень информированности медицинских специалистов, участвующих в ПМО, как из-за недостаточности послевузовской подготовки специалистов, так и вследствие недостатка доступных информационных ресурсов;
• отсутствие преемственности;
• невыполнение ПМО в соответствии с требованиями приказа Минздравмедпрома РФ от 14.03.96 г. № 90 по причине изношенности медицинского оборудования, недооснащенности, превышения нагрузки на врача.
З а к л ю ч е н и е. Следует еще раз подчеркнуть, что одним из важнейших условий сохранения и укрепления здоровья работающих является доступное и качественное медико-профилактическое обслуживание. В настоящее время система охраны здоровья работающего населения в России находится в стадии становления. Она не обеспечивает приоритетного медико-санитарного обслуживания работников. Разработка новых и совершенствование существующих форм медицинского обеспечения этой категории населения тесно связаны с гармонизацией системы организации и проведения ПМО и
ДМО. Важным элементом механизма обеспечения качественной и эффективной медико-профилактической помощи работающему населению является система показателей по оценке качества и эффективности медицинской помощи и соответствующей процедуры по принятию управленческих решений, направленных на устранение дефектов и оценку эффективности принятых решений.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Захаренков В.В. // Бюл. Научного совета «Медико-экологические проблемы работающих». —
2005. — № 3. — С. 23—26.
2. Здравоохранение в России. 2007: Стат. сб. — М.: Росстат, 2007.
3. Измеров Н.Ф. // Бюл. Научного совета «Медико-экологические проблемы работающих». — 2003. — №
1. — С. 4—10.
4. Измерова Н.И., Тихонова Г.И., Сидоров И.В. // Мед. труда. — 2007. — № 8. — С. 29—34.
5. Оценка качества и эффективности деятельности лечебно-профилактических учреждений: Методические материалы / Под ред. акад. РАМН О.П. Щепина. Изд. 2-е / НИИ соц. гиг., эконом. и управления здравоохранением им. Н.А. Семашко. — М., 1999.
Поступила 07.05.08
УДК 613.63
И.В. Саноцкий
НЕКОТОРЫЕ ИТОГИ И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ОБЩЕЙ И ПРОМЫШЛЕННОЙ ТОКСИКОЛОГИИ В ИНСТИТУТЕ МЕДИЦИНЫ ТРУДА РАМН
ГУ НИИ медицины труда РАМН, Москва
Кратко описаны основные этапы развития токсикологических исследований в Институте гигиены труда и профзаболеваний (ныне — Институт медицины труда РАМН).
Ключевые слова: токсикология промышленная, токсикометрия.
I.V. Sanotsky. Some results and prospects of developing general and industrial toxicology in RAMSc Institute of Occupational Medicine. The author briefly describes major stages of toxicologic research development in Institute of industrial hygiene and occupational diseases (now - RAMSc Institute of Occupational Medicine).
Key words: industrial toxicology, toxicometry
Становление и развитие токсикологии промышленных ядов (сырья, полупродуктов, продуктов, побочных веществ, присутствующих в рабочей зоне в виде жидкостей, газов, паров, пылей, дымов и туманов) в России тесно
связано с Институтом гигиены труда и профзаболеваний (ныне — Институт медицины труда РАМН), образованным в 1922 г. для защиты рабочих и служащих от вредных воздействий.
В начале пути направление возглавлял гигиенист А. Розенбаум, затем на рубеже 20—30-х гг. в лабораторию пришел фармаколог Николай Сергеевич Правдин, привнесший в науку функциональные, а затем и молекулярные методы исследования. Им были сконструированы оригинальные приборы для изучения потребления кислорода, тканевого дыхания, условных рефлексов — как интегральных тестов состояния жизнедеятельности. Были использованы ферменты дыхательной цепи, изолированные органы, в частности, нервно-мышечный препарат лягушки, который по чувствительности не уступал спинальному рефлексу кролика (была изготовлена специальная установка). Совместно с А. Ильиной впервые в мире было обнаружено ферментное действие СО, которая до тех пор считалась исключительно ингибитором гемоглобина.
Н.С. Правдин пропагандировал наряду с «нервизмом» — «химизм», поскольку, по его мнению, организм в своей основе, прежде всего химическая субстанция.
Н.С. Правдин ввел в промышленную токсикологию систему принципов измерения токсичности и опасности новых веществ, назвав ее токсикометрией, основы которой были изложены в одноименной статье в 1933 г. (конкретные методы подробно описаны позже в книге «Малая токсикология промышленных ядов» (1946). В то же время научной общественности была предложена монография «Руководство промышленной токсикологии», где помимо текущих задач представлен полный анализ предшествующей литературы. Понятия «эффективная токсичность», то есть отношение летучести веществ к ядовитости (Леман), «возвращения действия» — нелинейность величины смертельной дозы одного компонента смеси при увеличении концентрации другого (Бюрги), «Максимально допустимая концентрация» (известный список ПДК Лемана) и многое другое получили современную интерпретацию.
Многие из этих идей через десятилетия претерпели развитие в виде открытия фактов парадоксальных реакций, «гормезиса», зоны оптимальной жизнедеятельности (взамен жестко установленной ПДК). Многие до сих пор не знают или не хотят знать описанных фактов, которые опровергают беспороговость мутагенного (канцерогенного) действия.
Позже физиолог Н.П. Симонов в своей книге «Три фазы в реакциях организма на возрастающий стимул» сформулировал механизм защитного торможения при минимальном внешнем
воздействии вместо традиционного механизма возбуждения.
Н.С. Правдин принял активное участие в дискуссии того времени о том, нужны ли вообще законодательно закрепленные безопасные уровни (ПДК), против чего выступали известные ученые на основе представления об ограниченности наших знаний о характере действия токсиканта («завтра появятся новые знания и законодательно закрепленные «безопасные» уровни будут мешать противохимической защите»).
Спор удалось завершить путем внесения в определение ПДК положения о том, что она устанавливается на современном уровне знаний и подлежит ревизии при появлении новых данных.
Н.С. Правдин ввел в промышленную токсикологию в добавление к существующим до него ориентирам ^Ь50, СЬ50, «боковое положение») понятие «порога токсического действия» (Ышас)* и соответственно «зоны токсического действия» (СЬ50/Ышас). Ышас являлся ориентиром для обоснования ПДК путем уменьшения указанной величины в 10 раз (в то время хронические опыты ставились редко). Знаменательно, что и сейчас обоснованные тогда ПДК (для веществ преимущественно с физической токсичностью) не претерпели изменений. Н.С. Правдин умер в 1954 г.
В дальнейшем последователи Н.С. Прав-дина расширили набор параметров токсикометрии. Появились пороги острого (Ышас), хронического(ЫшсЬ) и специфического (например, раздражающего или репродуктивного действия — Ь1ш8р) и соответственно зоны острого действия Zac (показатель опасности острого отравления, близкий к фармакологическому представлению о терапевтической широте); хронического действия = Ышас/ Ь1шсЬ) — обратно пропорциональна кумулятивным свойствам; избирательного действия = Ышас/Ыш8р) — показатель опасности избирательного действия, который был позже формализован в Шкалу избирательности действия.«Эффективная токсичность» была формализована по условиям испытаний и названа Коэффициентом возможности ингаляционного отравления» (КВИО).
На основе сопоставления Zac, Zch и КВИО И.В. Саноцким была предложена формализованная схема для расчета коэффициента безо-
* Условные обозначения предложены и внедрены И.В. Саноцким.
пасности при установлении ПДК. В дальнейшем тема развита К.К. Сидоровым.
В трактовке величины порога острого интегрального (то есть характеризующего общее состояние организма) действия Н.С. Правдин придерживался понятия «гигиенической значимости» показателя. В дальнейшем указанное явилось основой для разработки системы критериев вредности выявленных изменений. Было признано, что статистически значимых отклонений показателей подопытной группы от контроля недостаточно. Сформулировано требование выхода избранного показателя за пределы среднего значения сезонных физиологических колебаний. Разработаны молекулярные критерии вредности, а также впервые применен частотный принцип, который допускает нахождение изучаемой системы в пределах физиологических колебаний, однако частота отдельных отклонений от параллельного контроля достоверно увеличивается.
Как следует из изложенного, вредным действием считается не патология, — пусть временно скрытая и компенсированная — а напряжение адаптации, то есть неустойчивое равновесие, когда скорость повреждения равна скорости восстановления.
Изучение колебания физиологических показателей в процессе хронического воздействия промышленных ядов позволило выявить стадийность в развитии патологического процесса: стадии первичной декомпенсации, стадии физиологической адаптации (ее может не быть), стадии скрытой (компенсированной) патологии, стадии декомпенсации.
Анализ практики предупреждения химических воздействий позволил сформулировать основные принципы токсикометрии новых веществ.
1. Опережение токсикометрии нового вещества момента его внедрения в промышленность (допроизводственная оценка).
2. Приоритет медицинских и экологических требований перед технической достижимостью и сиюминутными экономическими критериями.
Некоторые деятели трактуют указанную позицию как противоречие между токсикологией и экономикой. Однако по большому счету (с учетом стоимости лечения, реабилитации, выплат по инвалидности — не говоря уже о так называемой стоимости жизни — термин глубоко аморален) противоречий нет. Поэтому включение в разработанный нами алгоритм противохимической защиты показаний энтропии при отборе адекватных технологий вполне оправдано.
3. Пороговость всех видов внешнего воздействия (включая мутагенез и канцерогенез).
Пороговость подтверждается прежде всего наличием энергетического порога взаимодействия мутагена с нуклеиновой кислотой (1 молекула мутагена не может вступить в реакцию. Для реализации одной доминантной летальной мутации необходимо 1012 молекул).
4. Единство организма и среды обитания (эффективность функциональных нагрузок для дифференцирования физиологической адаптации и компенсации патологического процесса).
5. Единство организма как физиологической системы (неправомерность выводов по изменению единственного показателя).
Перечисленные и другие данные опубликованы в книгах, изданных коллективом отдела токсикологии с привлечением ученых из других институтов: «Методы определения токсичности и опасности химических веществ» / (под ред. И.В. Саноцкого),1970; «Критерии вредности» (совместно с И.П. Улановой), 1976; «Токсикометрия веществ, загрязняющих окружающую среду» (ред. А.А. Каспаров и И.В. Саноцкий), 1986; Общие основы токсического действия (в том числе математическая модель адаптации — представлена как открытие в соавт. с Т.А. Поповым, Болгария, и другими) изложены в монографии с тем же названием в соавт. с С.Н. Голиковым и Л.А. Тиуновым, 1986.
Процесс изучения новых веществ осуществлялся в комплексе с токсикологическими лабораториями промышленных институтов, которые по договоренности располагались на базе Института гигиены труда и профзаболеваний АМН СССР и работали под его руководством (всего в отделе токсикологии было более 100 человек). Велась интенсивная подготовка кадров (одновременно в лаборатории обучалось до 15 аспирантов), в результате чего за короткое время была создана научная школа — 13 докторов наук, более 100 кандидатов наук, которые разъехались по ведущим институтам и впоследствии возглавили токсикологические лаборатории и отделы. Работа этих токсикологических лабораторий координировалась секцией ПДК Проблемной комиссии по научным основам гигиены труда. Было разработано несколько десятков Методических указаний, не связывающих инициативу ученых, но унифицирующих условия эксперимента с целью обеспечения возможности сравнения результатов, полученных в разных учреждениях.
За время существования отдела токсикологии в стране было обосновано и утверждено множе-
ство ПДК и ОБУВ, большинство из которых связано с Институтом гигиены труда и профзаболеваний АМН СССР.
После внесения (по нашей инициативе) дополнения в определение ПДК об обеспечении безопасности производственного контакта с ядами «в отдаленные сроки жизни настоящего и последующих поколений» возникла необходимость более тщательного изучения отдаленных и отставленных эффектов химических воздействий: мутагенного, гонадотропного, эмбриотропного, геронтогенного, иммунотропного и других.
Для решения задачи были привлечены в аспирантуру выпускники МГУ по соответствующим специальностям (поскольку одной из основ исследований являлась микроморфометрия).
В результате перечисленных работ вышли соответствующие Методические указания, а также книга «Отдаленные последствия воздействия химических веществ» (в соавт. с В.Н. Фоменко, при участии Н.С. Гродецкой, написавшей главу о геронтогенезе),1990, основные положения которой не устарели до настоящего времени. Ряд перечисленных книг был издан при финансировании Международного регистра потенциально токсичных химических веществ (Женева, ВОЗ, МОТ), Региональный центр которого был в Институте гигиены труда и профзаболеваний АМН (директор — И.В. Са-ноцкий). Активное участие в работе МРПТХВ позволило на международных научных форумах гармонизировать исследования по проблеме. Одним из результатовэтой работы было издание «Международного глоссария терминов профилактической токсикологии» (составители И.В. Саноцкий и К.К. Сидоров под ред. Н.Ф. Измерова), обеспечивающего единый научный язык. Принципы и методы согласованы также по линии СЭВ (издано несколько книг).
Отдел токсикологии был всегда в центре бурного развития химической промышленности, происходившего в стране: это были и катализаторы полимеризации, и мономеры, и элементор-ганические вещества, и синтетические топлива, и растворители, и целостные технологические процессы (совместно с Ю.Г. Широковым и др. обоснована замена флюсовой плавки магниевых сплавов бесфлюсовой в среде SF6, снижающая концентрацию HF во внешней среде в 150 раз и резко повышающая ресурс изделий и экономическую эффективность).
Для моделирования производственной среды было сконструировано и построено много оригинальных затравочных камер, централизованы нагнетение воздуха и вытяжная вентиляция.
Результаты проведенных исследований напечатаны в серии книг под под общим названием «Токсикология новых промышленных веществ».
Всего вышло в свет 15 книг (основоположник серии —А.А. Канаревская). Результаты опережающих токсикологических исследований фторорганических соединений (на стадии «пробирки») позволили отобрать малотоксичные фреоны (монография Е.Н. Марченко, А.И. Корбаковой и Т.К. Никитенко).
Отдел токсикологии в содружестве со Всесоюзным институтом авиационных материалов изучал продукты горения полимеров с целью разработки аварийных ПДК, когда критерием вредности становилось не напряжение адаптации, а выживаемость. Целью работ было также определение предельно допустимой насыщенности полимерами замкнутых помещений.
Вообще комбинированному, комплексному и сочетанному действию уделялось большое внимание. Была установлена неправомерность принципа суммации на уровне ПДК ингра-диентов смеси. На этом уровне в абсолютном большинстве случаев наблюдается независимое действие (кроме смесей газов и аэрозолей). При сочетании с нехимическими факторами (радиация, инфекция, шум, психологический стресс и другие) получены разные соотношения. Так, при совместном действии СО и зоопсихического стресса порог действия СО снижался в 10 раз.
В период перестройки, происходившей в стране, химическая промышленность резко сократила свою продуктивность. Тем не менее сильно поредевший коллектив промышленных токсикологов продолжил активно трудиться по линии разработки генетических маркеров повышенной индивидуальной чувствительности (с целью своевременной элиминации этих индивидуумов из контакта с токсикантами), маркеров экспозиции и патогенеза (Ткачева Т.А.), а также по разработке других методов паллиативной защиты.
Было установлено, что повреждение сульги-дрильных ферментов 2-й фазы биохимической адаптации наступает раньше, чем стимуляция оксидаз (Авилова Г.Г.). Подтверждена эффективность антиоксидантов. Испытан новый адаптогенный и иммуномодулирующий препарат, практически не токсичный и не кумулирую-щий — диметилдипиразолилселенид.
По результатам исследований совместно с ООО «Селекор» издано 3 книги: «Незаменимый селен. Предупреждение и лечение заболеваний» (2001), «Соединения селена и
здоровье» (2004) / под ред. И.В. Саноцкого, «Селекор (диметилдипиразолилселенид). Биологическое действие» (2006) / под ред. И.В. Саноцкого.
Уже давно стало ясно, что использование традиционных методов токсикометрии не сократит разрыв между успехами химии и скоростью разработки адекватной защиты. Была усилена работа по использованию квантово-химических характеристик, анализу соотношений структуры и действия (Заева Г.Н., Халепо А.И., Дьячков П.А., Максимов Г.Г. — последняя статья которого в соавторстве опубликована в 2008 г.).
Ранее были апробированы экспрессные методы обоснования ОБУВ и ПДК. Если работы Ленинградской школы по расчету ОБУВ на основе соотношений физико-химических характеристик веществ с их ПДК давали корреляцию с величинами ПДК, обоснованными по полной программе на уровне г = 0,5 — 0,6 (с учетом поправок на групповую принадлежность в-в), причем наиболее эффективным оказался старый добрый коэффициент Овертона-Мейера (распределение масло / вода), то корреляция между порогом острого раздражающего действия и ранее обоснованной ПДК оказалась равной г = 0,92 (Иванов Н.Г.). Соотношение характерно для системных ядов.
В настоящее время центр токсикологических исследований переместился в непрофильные учреждения, что нередко ведет к неправильным выводам, поскольку исследователи применяют высокие дозы, и им часто невдомек, что те же токсиканты вызывают принципиально другой патогенез на низких уровнях воздействия.
Кроме того, к сожалению, наблюдается погоня за модными темами, вроде нанотехноло-гий, доказательной медицины или медицинской этики, когда новыми словами называют давно известные явления (фракции наночастиц издревле присутствуют в аэрозолях конденсации, в дымах и достаточно хорошо изучены; давно и успешно проводятся эпидемиологические исследования, которые подтверждают или опровергают эффективность лекарств (доказательная медицина); медицинская этика заключается не в отказе от опытов на животных (как будто не узаконены вполне «этичные» бойни для скота), а в разумном безболезненном использовании крыс и мышей во благо человека — пока, к сожалению, с адекватной заменой этих объектов альтернативными моделями получается плохо).
Опасен приход неподготовленных в области токсикологии специалистов, неумело использующих токсикологические модели для решения
проблем, не имеющих отношения к противохимической защите.
Давно назрела необходимость изменений в организации экспертной системы, сформированной в последние годы. Необходимо вернуться к коллективной экспертизе — секциям ПДК проблемных комиссий, взамен установленного ныне института «Главных экспертов», решающих вопросы по своему разумению вне связи с проблемными комиссиями, что лишает последних координирующих полномочий.
В настоящее время складывается ситуация, когда применение финансовых и технических инструментов для дальнейшего развития токсикологии стало неизбежным, если действительно планируется повысить продолжительность жизни хотя бы до 75 лет, поскольку экзогенные химические соединения до сих пор остаются основной причиной хронической заболеваемости и смертности населения. Примером могут служить злокачественные новообразования, 80 % из которых, по данным МАИР, связаны с химией (включая продукты горения табака).
Необходима ревизия нормативных документов, разработанных в последние годы, например Руководства по оценке тяжести и напряженности труда (Р 2.2.2006—05), содержание которого приводит к ошибкам в решении профилактических проблем. Необходима ревизия официального определения ПДК: вместо узаконенной ныне возможности возникновения профзаболеваний при химических воздействиях на уровне ПДК у чувствительных индивидуумов следует указать, что высокочувствительные индивидуумы должны своевременно выявляться и защищаться не ПДК, а дополнительными методами.
Разработанную ранее Московской, Ленинградской и Киевской школами токсикологов Классификацию опасности веществ (ГОСТ ССБТ 12.1.007 — 76) необходимо дополнить классом экстремально опасных соединений ^Ь50 которых в 100 раз ниже таковых для 1 класса опасности).
З а к л ю ч е н и е. Созданная в Институте медицины труда РАМН деятельностью нескольких поколений ученых мощная идейная и методическая база профилактической токсикологии в принципе обеспечивает возможность быстрого движения вперед к новым открытиям и к новым практическим результатам в деле противохимической защиты работающих в промышленности, а также защиты всего населения.
Поступила 07.05.08
