CC BY
191
О. В. Зеленова, Н. А. Терентьева, Е. Г. Зеленова НЕКОТОРЫЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ И ПРЕДПОЛАГАЕМЫЕ ПРИЧИНЫ БОЛЕЗНИ ХОДЖКИНА
Государственная медицинская академия, Нижний Новгород
Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз) — загадочное заболевание, этиология и патогенез которого до конца не изучены. В обзоре представлены современные данные о клетках Ходжкина и Березовского—Рид—Штернберга, обсуждается их иммунофенотип. Проанализированы гипотезы о предшественниках опухолевых клеток при болезни Ходжкина. Рассматривается роль вируса Эпштейна—Барр в патогенезе этого заболевания. Представлены особенности иммунного ответа при болезни Ходжкина.
Ключевые слова: болезнь Ходжкина, лимфогранулематоз, этиология, патогенез, иммунный ответ.
Лимфопролиферативные заболевания относятся к злокачественным новообразованиям из лимфоидных клеток. Для каждого из них известны нормальные клетки, которые соответствуют опухолевым. Основой для такого сопоставления послужило изучение мембранного фенотипа опухолевых клеток и в меньшей степени их продуктов.
Все лимфопролиферативные заболевания делятся на три основные группы: В-клеточные опухоли, Т-клеточ-ные опухоли и лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) [1; 2]. Болезнь Ходжкина занимает особое место среди лимфопролиферативных заболеваний [7]. Парадоксален тот факт, что в настоящее время лучше ориентируются в биологических свойствах новых опухолей из лимфоидной ткани, чем описанного 170 лет назад Томасом Ходж-киным лимфогранулематоза [1; 4].
Уникальность болезни Ходжкина заключается в том, что атипичные клетки (клетки Ходжкина и Березовского—Рид—Штернберга) составляют мизерную часть опухолевой массы, они немногочисленны и диффузно рассеяны и каждый гистологический вариант болезни Ходжкина характеризуется своим типом данных клеток [4; 7; 29]. До 1981 г. морфологическая классификация болезни Ходжкина включала 4 типа: лимфоидное преобладание, смешанноклеточный, нодулярный склероз, лимфоидное истощение [2]. Однако после публикации данных Британской национальной группы по исследованию лимфом, которая выделила 23 подтипа нодулярного склероза, было принято решение о выделении 2 типов нодулярного склероза, которые отличаются по прогнозу. Основными критериями деления являются выраженность остаточной лимфоцитарной популяции, количество клеток Ходжкина и Березовского—Рид—Штернберга, а также степень их анаплазии [4].
Многие исследователи вообще считают, что гистологические варианты болезни Ходжкина — это самостоятельные заболевания, и даже предлагают заменить термин
© Зеленова О. В., Терентьева Н. А., Зеленова Е. Г., 2006 УДК 616-006.442/.443-02:616-097
«болезньХоджкина», термином «ходжкинская лимфома». Следует отметить, что в России до недавнего времени болезнь Ходжкина чаще называли лимфогранулематозом.
Существует несколько гипотез о нормальных клетках, являющихся предшественниками опухолевых клеток при болезни Ходжкина. Долгое время болезнь Ходжкина относили к первично диссеминированным злокачественным опухолям, исходящим из лимфоидной ткани. Последние годы болезнь Ходжкина относят к злокачественным клональным заболеваниям лимфатической системы, источником которых являются В-лимфоциты зародышевых центров [4; 6; 12; 15; 19; 24; 26; 31—33]. Это подтвердили молекулярные исследования.
Каковы доказательства того, что предшественниками опухолевых клеток при болезни Ходжкина являются В-лимфоциты? Во-первых, в опухолевых клетках при болезни Ходжкина довольно часто обнаруживают перестройки генов вариабельных участков тяжелых цепей иммуноглобулинов (IgH) и, реже, Т-клеточного рецептора (TCR). Во-вторых, при анализе генов, кодирующих иммуноглобулины, выявлена высокая частота соматической гипермутации [4; 11; 21; 34]. Такие изменения часто наблюдаются при лимфоидном преобладании, когда определяются мутации генов, кодирующих иммуноглобулины, и опухолевые клетки экспрессируют иммуноглобулины и транскрипты. Для других вариантов болезни Ходжкина описанные изменения нехарактерны [15].
При других вариантах болезни Ходжкина определяются схожие антигенный профиль и клиническая картина, поэтому по классификации, предложенной Международной группой по изучению лимфом (REAL), они объединены под общим названием «классическая лимфома Ходжкина» [14]. При нодулярном склерозе довольно часто наблюдаются экспрессия Т-клеточных антигенов и перестройки гена, кодирующего Т-клеточный рецептор, что позволяет думать об участии Т-лимфоци-тов в патогенезе болезни Ходжкина [4].
Хотя клетки Ходжкина и Березовского—Рид— Штернберга морфологически отличаются друг от друга
[3; 4; 12; 22], и те, и другие похожи на клетки гистиоци-тарного происхождения. И те, и другие клетки экспрессируют антигены НЬА класса II, активационные маркеры CD15, CD25, CD30, CD70 и CD71, а также костимулирую-щих молекул CD40, CD80, CD86 и не экспрессируют антигены НЬА класса I. Кроме этого для клеток Ходжкина и Березовского—Рид—Штернберга характерна высокая секреторная активность. Все это дает возможность предположить, что нормальным аналогом этих клеток могут быть антигенпрезентирующие клетки — макрофаги и дендритные клетки [4; 7; 13]. В норме для полноценного иммунного ответа кроме антигенпрезентирующих клеток необходимы В- и Т-лимфоциты, антигены НЬА классов I и II, а также цитокины.
Чуть подробнее остановимся на функциях дендритных клеток, т. к. они, возможно, участвуют в развитии болезни Ходжкина. Дендритные клетки относятся к анти-генпрезентирующим клеткам, которые обрабатывают антигены и представляют их Т-хелперам. Общая численность дендритных клеток в организме велика (только белых отростчатых эпидермоцитов — клеток Лангерган-са — у человека 109). Однако в связи с диффузным распределением их концентрация в лимфатических органах незначительна. Дендритные клетки — это адгезивные клетки, обладающие более высокой способностью обрабатывать антиген, чем макрофаги. Вследствие того что на поверхности дендритных клеток отсутствуют CD80 и CD86, они не могут осуществлять презентацию антигена Т-лимфоцитам до тех пор, пока не мигрируют в лимфатические узлы и не превратятся там в интердиги-тальные клетки. Популяция дендритных клеток происходит из костного мозга, они являются представителями миелоидного ряда. По мнению ряда авторов, клетки Ходжкина и Березовского—Рид—Штернберга происходят из фолликулярных и интердигитальных клеток, что подтверждается экспрессией фасцина и S100, которая характерна только для дендритных клеток [4; 12].
Экспрессия различных маркеров при различных морфологических вариантах болезни Ходжкина неодинакова. Так, при нодулярном склерозе чаще экспрессируются Т-клеточные антигены и выявляются перестройки гена Т-клеточного рецептора. При лимфоидном преобладании обычно определяются В-клеточные антигены. Важно отметить, что частота выявления В-клеточных антигенов последовательно убывает от варианта болезни Ходжкина с лимфоидным преобладанием к смешанноклеточному варианту и нодулярному склерозу. Если считать клетки Ходжкина и Березовского—Рид—Штернберга производными В-лимфоцитов или дендритных клеток, то следует отметить, что лимфоциты (сначала В, потом Т) и дендритные клетки исчезают при опухолевой прогрессии. От организации и количества этих клеток зависят клиническая картина заболевания и продолжительность жизни пациентов. Секреторная активность клеток Березовского—Рид—Штернберга объясняет их полиморфизм при различных вариантах болезни Ходжкина и преобладание реактивных клеток при этой патологии [4; 8; 17;18; 28; 30].
Очень интересно строение лимфогранулематозной гранулемы. Ее основным субстратом являются лимфоциты, плазмоциты, эозинофилы и гистиоциты. Малые лимфоциты, большей частью лимфоциты CD4, непосред-
ственно окружают клетки Березовского—Рид—Штернберга [4; 18; 29; 30]. В гранулемах отсутствуют цитотокси-ческие Т-лимфоциты и NK-лимфоциты, но в большом количестве присутствуют плазмоциты и эозинофилы. Это указывает на то, что иммунный ответ формируется по типу Th2. По-видимому, активированные лимфоциты CD4 мигрируют в пораженные лимфатические узлы из периферической крови, что приводит к реверсии индекса CD4/CD8 в периферической крови и его повышению в лимфатических узлах [4; 10].
Лимфоциты CD4 контактируют с клетками Ходжкина и Березовского—Рид—Штернберга, в результате чего происходят активация и пролиферация лимфоцитов CD4. Однако несмотря на огромное количество активированных лимфоцитов CD4 и полный набор антигенов HLA класса II, костимуляторных молекул и молекул адгезии на клетках Ходжкина и Березовского—Рид—Штерн-берга, цитотоксического иммунного ответа, в котором участвуют лимфоциты CD8, не происходит, и опухолевые клетки не уничтожаются. Работы последних лет демонстрируют, что клетки Березовского—Рид— Штернберга продуцируют TGF (трансформирующий фактор роста ) и интерлейкин-10, что ведет к угнетению клеточного иммунного ответа по типу Th1. По-видимому, цитокины, продуцируемые клетками Th2, и анергиче-ские Т-лимфоциты, действительно способствуют размножению, выживанию и устойчивости к апоптозу клеток Березовского—Рид—Штернберга [9; 18; 27; 29; 30].
Интересна роль вируса Эпштейна—Барр (ВЭБ) в патогенезе болезни Ходжкина. Исследованию ДНК вируса в геноме клеток Ходжкина и Березовского—Рид—Штерн-берга посвящено большое число работ [3; 4; 16; 20]. Современные молекулярно-биологические методики позволяют исследовать геном не только во всей клеточной популяции, но и в отдельной клетке, полученной с помощью микроманипулятора (полимеразная цепная реакция на отдельно взятой клетке — single cell PCR). Частое выделение ДНК ВЭБ в клетках Ходжкина и Березовского—Рид— Штернберга пока не получило объяснения.
В зависимости от экспрессии мембранных белков, ядерных антигенов и небольших вирусных РНК различают три типа поражения клеток ВЭБ: лимфома Беркитта, назофарингеальный рак и лимфобластоидный тип [3; 4; 20]. Изменения в клетках Ходжкина и Березовского— Рид—Штернберга соответствуют 2 типу поражения: антигены LMP и EBNA-1 выявляют, по разным данным, в 40—60% случаев [3; 4].
Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что лица, перенесшие инфекционный мононуклеоз, заболевают болезнью Ходжкина в несколько раз чаще, чем бессимптомные носители ВЭБ [3; 16; 35]. Инфекционный мононуклеоз представляет собой, по сути дела, временную доброкачественную пролиферацию В-лим-фоцитов [7], причиной которой является транскрипционный фактор ВЭБ. Этот фактор вызывает индукцию генов, стимулирующих клеточную пролиферацию. Транслокаций (перестроек) не происходит, однако близость процессов, происходящих в геноме, к 18-й хромосоме (содержит онкоген BCL2) и гену тяжелых цепей (IgH) создает предпосылки к возникновению со временем В-клеточных лимфом. Только появление транслокаций
способствует развитию лимфомы Беркитта при инфицировании ВЭБ. Это происходит редко, при действии определенных кофакторов, и вызывает эндемии лимфомы Беркитта у некоторых народов Африки. При действии других кофакторов ВЭБ вызывает два других заболевания — назофарингеальный рак и болезнь Ходжкина.
Таким образом, инфицирование ВЭБ является ведущим, но не единственным условием формирования генетических перестроек и развития лимфомы. ВЭБ определяется у 40—50% больных с болезнью Ходжкина, причем обнаруживается он в ядрах клеток Ходжкина и Березов-ского—Рид—Штернберга. Частота выделения ВЭБ зависит от гистологического варианта опухоли, возраста больных и зоны проживания [4]. В зависимости от наличия вируса выделяют ВЭБ-позитивную форму болезни Ходжкина, к которой относятся смешанноклеточный вариант и лимфоидное истощение, и ВЭБ-негативную форму, к которой относится нодулярный склероз [3; 4; 16; 20; 35].
Обсуждается вопрос о том, обусловливает ли ВЭБ развитие болезни Ходжкина. Одним из механизмов действия ВЭБ может быть активация онкогена В^2. Имеются данные о том, что во всех ВЭБ-позитивных случаях болезни Ходжкина независимо от ее гистологического варианта повышается экспрессия белка, кодируемого онкогеном В^2 [3; 5; 23; 25].
Данные литературы, касающиеся связи между инфицированием ВЭБ и активацией онкогена В^2, противоречивы. С одной стороны, активация онкогена В^2 может быть необходима для выживания ВЭБ [3; 5; 23; 25]. С другой стороны, ряд авторов не нашли связи между инфицированием ВЭБ и активацией онкогена В^2 и считают эти фактора риска болезни Ходжкина независимыми [3; 9].
Выявление клонального характера пролиферации клеток Ходжкина и Березовского-Рид-Штернберга по специфическим хромосомным аномалиям дало разноречивые результаты. Цитогенетические исследования обнаружили большое число неспецифических и неоднотипных нарушений [11; 34]. Однако выявлены и поломки определенных протоонкогенов [9; 21; 23; 32] и генов, регулирующих апоптоз [3; 5; 25; 27].
Одним из механизмов нарушения апоптоза в опухолевых клетках являются мутации генов, контролирующих апоптоз. Такими мутациями являются гиперэкспрессия гена В^2, тормозящего апоптоз, и мутации гена ТР53, препятствующие функционированию кодируемого им белка — индуктора апоптоза. Имеются работы, в которых детально изучается функционирование белков, кодируемых генами ТР53 и В^2, влияющих на апоптоз при болезни Ходжкина [5; 9; 18; 25; 27; 34].
Таким образом, с момента первого описания клеток Ходжкина в 1832 г. велись дискуссии по поводу истинной природы болезни Ходжкина — опухоль это, воспалительная реакция, обусловленная инфекционным заболеванием, необычный иммунный ответ или комбинация перечисленных механизмов [8]. Достижения иммунологии, иммуногистохимии и молекулярной генетики последних лет позволили получить новые данные. Результаты эпидемиологических, серологических и цитогенетических исследований независимо друг от друга указывают на то, что ВЭБ — потенциальный этиологический кофактор
развития болезни Ходжкина. Клональные исследования показали, что вирусная инфекция предшествует клональной экспансии опухолевых клеток. Результаты исследований с перемещением генов иммуноглобулинов в пределах одной клетки, опубликованные в 1996-1999 гг., доказали В-клеточную природу клеток Ходжкина и Березовского—Рид—Штернберга и указали на возможность их происхождения из одной трансформированной В-клетки с последующей моноклональной экспансией.
Болезнь Ходжкина — опухоль, состоящая из клеток, секретирующих цитокины и реагирующих на них. Взаимодействие между этими клетками и ряд механизмов развития болезни Ходжкина пока не известны [29]. По-видимому, различия клинической картины, прогноза и морфологии опухолевых клеток при болезни Ходжкина могут быть обусловлены количеством секретируемых цитокинов [8; 30].
ЛИТЕРАТУРА
1. Воробьев А. И., Кременецкая А. М., Лорие Ю. Ю. и др. «Старые» и «новые» опухоли лимфатической системы // Тер. арх. — 2000. — №7. — С. 9—13.
2. Воробьев А. И., Яхина Е. И., Самойлова Р. С. Принципы дифференциальной диагностики зрелоклеточных лимфатических опухолей // Тер. арх. — 1995. — Т. 67, №7. — С. 3-7.
3. Леенманн Е. Е., Афанасьев Б. В., Пожарисский К. М. О роли вируса Эпштейна—Барр в патогенезе лимфогранулематоза. Имму-ногистохимическое и молекулярно-биологическое (гибридизация in situ) исследования // Арх. патол. — 1999. — №1. — С. 15—22.
4. Лорие Ю. Ю. Опухолевая прогрессия и вопросы биологии лимфогранулематоза // Тер. арх. — 2000. — №7. — С. 76—80.
5. Лукъянова Н. Ю., Кулик Г. И., Чехун В. Ф. Роль генов р53 и bcl-2 в апоптозе и лекарственной резистентности опухолей // Вопр. онкол. — 2000. — Т. 46, №2. — С. 121 —128.
6. Трапезников Н. Н., Поддубная И. В., Артамонов Т. И. Справочник по онкологии. — 4-е изд. — М: Каппа, 1996. — 624 с.
7. Ярилин А. А Основы иммунологии. — М: Медицина, 1999. — 608 с.
8. Abrahamsen A. F. What is actually Hodgkin disease? // Tidsskr. Nor. Iaegeforen. — 2000. — Vol. 120, N 23. — P. 2788—2790.
9. Axdorph U., Porwit Macdonald A., Sioberg J. Epstein-Barr virus expression in Hodgkin disease in relation to patient characteristics serum factors and blood lymphocyte function // Br. J. Cancer. — 1999. —Vol. 81, N 7. — P. 1182—1187.
10. Ayoub J. P., Palmer J. L., Cabanillas F. et al. Therapeutic and prognostic implications of peripheral blood lymphopenia in patiens with Hodgkin disease // Leuk. Lymphoma. — 1999. — Vol. 34, N 5—6. — Р. 19—27.
11. Brauniger A., Yang W., Wacker H. H. et al. B-cell development in progressively transformed germinal centers: similarities and differenses compared with classical germinal centers and lymphocyte-predominant Hodgkin disease // Blood. — 2001. — Vol. 97, N 3. — Р. 714—719.
12. Chan W. C., Delabie J. Single cell analysis of H/RS cells // Ann. Oncol. — 1996. — Vol. 7, N 4. — Р. 41—43.
13. Delabie J., Chan W. C., Weisenburger D. D. et al. The antigen-presenting cell function of Reed-Sternberg cells // Leuk. Lymphoma. — 1995. — Vol. 18, N 1—2. — Р. 35—40.
14. Dirks W., Schone S., Uphoff C et al. Expression and function of CD95 (Fas/APO-1) in leukaemia-lymphoma tumor lines // Br. J. Haematol. — 1997. — Vol. 96, N 3. — P. 584—593.
15. Foss H. D., Marafioti N., Stein H. Hodgkin lymphoma. Classification and pathogenesis // Pathologe. — 2000. — Vol. 21, N 2. — Р. 113—123.
16. Hjalgrim H., Askling J., Sorehsen P. et al. Risk of Hodgkin disease and other cancers after infectious mononucleosis // J. Natl. Cancer Inst.
— 2000. — Vol. 92, N 18. — Р. 1522—1528.
17. Izban K. F., Ergin M., Marninez R. L. et al. Expression of the tumor nercrosis factor receptor-associated factors (TRAFs) 1 and 2 is a characteristic feature of Hodgkin and Reed-Sternberg cells // Mod. Pathol. —
2000. —Vol. 13, N 12. —P. 1324—1331.
1В. Izban K. F., Wrone-Smith T., His E. D. et al. Characterization of the interleukin-1beta-converting enzyme/ced-3-family protease, caspase-3/CPP32, in Hodgkin disease: lack of caspase-3 expression in nodular lymphocyte predominance Hodgkin disease // Am. J. Pathol. — 1999.
— Vol. 154, N 5. — P. 1439—1447.
19. Jox A., Wolf J., Diehe V. Hodgkin disease biology: recent advances // Hematol. Oncol. — 1997. —Vol. 15, N 4. — P. 165—171.
20. Kanavaros H., Sefanaki K., Georgoulias V. Expression of p53, p21/wafl, bcl-2, Rb and ki67 protein in Hodgkin lymphomas // Histo-pathology. — 2000. — Vol. 15, N 2. — Р. 445—453.
21. Kupper M., Joos S., von Bonin F. et al. MDM2 gene amplification and lack of p53 point mutations in Hodgkin and Reed-Sternberg cell: results from sinle cell polymerase chain reaction and molecular cytogenetic studies // Br. J. Hematol. — 2001. — Vol. 112, N 3. — P. 768—775.
22. Meignin V., Briere J., Brice P. et al. Hodgkin disease with nodular lymphocytic predominance or type 1 (paragranuloma of Poppema-Len-nert): a clinico-pathological entity. Study of 21 cases and review of the literature // Ann. Pathol. — 2000. — Vol. 20, N 1. — P. 19—24.
23. Metkar S. S., Naresh K. N.., Redkar A. A. et al. CD40-ligation-me-diated protection from apoptosis of a Fas-sensitive Hodgkin disease-derived cell line // Cancer Immunol. Immunother. — 199В. — Vol. 47, N 2. — Р. 104—112.
24. Mikata A., Li D. X., Kurosau K. et al. Reappraisal of the relationship between immunoglobulin heavy chain gene rearrangement and Epstein-Barr virus infection in Reed-Sternberg cells of Hodgkin disease // Leuk. Lymphoma. — 1997. — Vol. 28, N 1—2. — P. 145—152.
25. Nguyen P. L., Harris N. L., Ritz J. et al. Expression of CD95 antigen and bcl-2 protein in Hodgkin disease // Am. J. Pathol. — 1996. — Vol. 148, N 3. — P. 847—853.
26. Ohchima K., Suzumiya J., Mukai V. et al. Classical Hodgkin and Reed-Sternberg cells demonstrate a non-clonal immature B lymphoid
lineage: evidence from a single cell assay and in situ hybridization // Hematol. Oncol. — 1996. — Vol. 14, N 3. — P. 123—136.
27. Peters A. M., Kohfink B, Martin H. et al. Defective apoptosis due to a point mutation in the death domain CD95 associated with lympho-proliferative syndrome, T-cell lymphoma and Hodgkin disease // Exp. Hematol. — 1999. — Vol. 27, N 5. — P. 868—874.
28. Poppema S. Immunology of Hodgkin disease // Baillieres Clin. Haematol. — 1996. — Vol. 9, N 3. — P. 447—457.
29. Poppema S., Potters M., Visser L. et al. Immune escape mechanisms in Hodgkin disease // Ann. Oncol. — 1998. —Vol. 9 (suppl. 5). — P. S21—24.
30. Poppema S., van der Berg A. Interaction between host T cells and Reed-Sternberg cells in Hodgkin lymphomas // Semin. Cancer. Biol. — 2000. — Vol. 10, N 5. — P. 345—350.
31. Re DHofmann A., Wolf J. et al. Cultivated H-RS cells are resistant to CD95L-mediated apoptosis despite expression of wild-type CD95 // Exp. Hematol. — 2000. — Vol. 28, N 3. — P. 348—351.
32. Schmidt C., Pan L., Diss T. et al. Expression of B-cеll antigens by Hodgkin and Read-Sternberg cells // Am. J. Pathol. — 1991. — Vol. 139, N 4. — P. 701—707.
33. Schwartz R. S. Hodgkin disease - time for a change // N. Engl. J. Med. — 1997. — Vol. 337, N 7. — P. 495—496.
34. Stein H., Marafioti T., Foss H. D. et al. Down-regulanion of BOB.1/OBF.1 and Oct2 in classical Hodgkin disease but not lymphocyte predominant Hodgkin disease correlates with immunoglobulin transcription // Blood. — 2001. — Vol. 97, N 2. — P. 496—501.
35. Tavani A., La Vecchia C., Franceschi S. et al. Medical history and risk of Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas // Eur. J. Cancer Prev. — 2000. — Vol. 9, N 1. — P. 59-64.
Поступила 25.04.2004
O. V. Zelenova, N. A. Terentieva, E. G. Zelenova SOME IMMUNOLOGICAL ASPECTS AND PROPOSED CAUSES OF HODGKIN DISEASE
State Medical Academy, Nizhny Novgorod
Hodgkin disease (lymphogranulomatosis) is an enigmatic pathology with etiology and pathogenesis yet unclear. This review presents today knowledge about and discusses immunophenotypes of Hodgkin and Reed—Sternberg cells. The paper analyzes hypotheses of tumor cell precursors in Hodgkin disease. The role of Epstein—Barr virus in pathogenesis of the disease is considered. Characteristics of immune response in Hodgkin disease are discussed.
Key words: Hodgkin disease, lymphogranulomatosis, etiology, pathogenesis, immune response.
