CC BY
17
Некоторые аспекты ведения пациентов с сахарным диабетом при инфекции COVID-19
Громова Ю.М., Бова А.А.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Gromova YM., Bova A.A.
Belarusian State Medical University, Minsk
Some aspects of management of patients with diabetes mellitus and COVID-19
Резюме. В условиях пандемии COVID-19 наиболее уязвимыми с точки зрения тяжести течения заболевания и летальности являются пациенты с коморбидными состояниями, прежде всего с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией и сахарным диабетом. Опыт специалистов многих стран позволил разработать оптимальную тактику ведения лиц с сахарным диабетом при инфекции COVID-19, предложенную в Европейских Практических рекомендациях по ведению диабета у пациентов с COVID-19. Ключевые слова: сахарный диабет, COVID-19, цитокиновый шторм, сахароснижающие препараты.
Медицинские новости. — 2020. — №9. — С. 29—31. Summary. At he time of the COVID-19 pandemic patients wtth comorbidtties especiaiy coronary heart disease, aiteiial hypertenson and diabetes melittus are he most vuinerabe in terms of disease severity and mortaltty The experience of experts in many countries has ed to he development of optimal management tactics for patents with diabetes melittus in COVID-19 infection, proposed in European Practical recommendations for he management of diabetes in patients wtth COVID-19. Keyword: diabetes mellitus, COVID-19, cytokine storm, hypoglycemic medications. Meditsinskie novosti. - 2020. - N9. - P. 29-31.
В январе 2020 года мир столкнулся с ранее неизвестной коронавирус-ной инфекцией COVID-19, вызываемой зооантропонозным РНК-содержащим вирусом SARS-CoV-2, впервые зарегистрированной и описанной в декабре 2019 года в китайском городе Ухань. Наряду с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца (ИБС), сахарный диабет (СД) является одним из наиболее распространенных коморбидных состояний у пациентов с COVID-19 [2, 8]. Коморбидность лиц с COVID-19 является предиктором риска тяжелого течения заболевания и неблагоприятных исходов, что связано как с возрастающей вероятностью декомпенсации хронического заболевания, так и со спецификой поражения вирусом различных органов и систем. Риск быть инфицированным коронавирусной инфекцией у пациентов с СД не превышает риска для популяции в целом. Однако хроническая гипергликемия оказывает негативное влияние на иммунную систему, повышая риск развития инфекционного процесса и его осложнений [4, 9].
Данные систематических обзоров, мета-анализов и регрессионных мета-анализов показывают, что диабет ассоциирован с высокой частотой тяжелых и критических состояний у пациентов с COVID-19, увеличением риска развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) в 4,6 раза и летальности - в 2-3 [4, 8]. Наличие микро- или макроваскулярных осложнений диабета и увеличение возраста ассоциируются с повышенным риском летального исхода, а рост индекса массы тела (ИМТ) сопряжен с повышенной потребностью
в механической вентиляции легких. ИМТ является независимым прогностическим фактором риска тяжелого течения COVID-19.
Исследование более 72 000 случаев COVID-19 в Китае, опубликованное в феврале 2020 года в журнале JAMA, показало, что у пациентов с СД смертность была в три раза выше, чем у лиц без диабета (~7% против ~2%) [10].
В первое крупное исследование исходов у пациентов с СД и COVID-19 CORONADO французских ученых-эндокринологов университетской клиники Nantes были включены 1317 лиц с диабетом, госпитализированных по поводу COVID-19 в 53 французских госпиталя в период между 10-м и 31-м марта 2020 года [6]. Средний возраст составил 70 лет. Большинство госпитализированных пациентов (89%) имели СД 2-го типа (СД2), в то время как СД 1-го типа (СД1) наблюдали лишь у 3%. Остальные случаи диабета были представлены другими типами. У 3% госпитализированных лиц СД был впервые выявлен во время госпитализации. Микроваскулярные осложнения имелись у 47% больных, макроваскулярные - у 41 %. К 7-му дню госпитализации каждый пятый пациент с диабетом (20,3%) был интубиро-ван и находился в отделении интенсивной терапии на искусственной вентиляции легких, каждый десятый (10,3%) - умер, причем, среди умерших 2/3 составляли лица мужского пола. Было установлено, что наличие микро- или макроваскуляр-ных осложнений диабета повышает риск летального исхода на 7-е сутки более чем в 2 раза. Смертность в группе пациентов в возрасте 75 лет и старше более чем
в 14 раз превышала таковую для лиц моложе 55 лет, а для больных в возрасте 65-75 лет - в 3 раза. Не было выявлено зависимости между проводимой сахаро-снижающей терапией, включая инсулин, и риском тяжелого течения COVlD-19. Среди пациентов с СД1 моложе 65 лет не зарегистрировано летальных исходов, однако небольшое количество включенных в исследование лиц с СД1 (39) не позволяет с высокой достоверностью оценивать исходы в данной подгруппе. Авторы заключили, что факторами риска тяжелого течения COVID-19 являются возраст и ИМТ, как и в общей популяции. Пациенты с СД старших возрастных групп имеют, как правило, более длительный анамнез диабета с развитием его осложнений, что увеличивает риск смерти при коронавирусной инфекции.
Имеются данные, что пациенты с СД2 имеют повышенный риск выраженного воспалительного ответа на инфекцию, включая так называемый «цитокиновый шторм» - гипериммунный ответ с развитием гиперцитокинемии с повреждением легочной ткани, других органов и систем [2, 6]. «Цитокиновый шторм» характеризуется неконтролируемой продукцией провоспа-лительных цитокинов с развитием острого респираторного дистресс-синдрома и полиорганной недостаточности. Скрининг на гиперактивацию механизмов воспаления (ферритин, тромбоцитопения, высокочувствительный СРБ или СОЭ) позволит идентифицировать пациентов, прогноз у которых можно улучшить с помощью им-муносупрессии (стероиды, иммуноглобулины, селективные ингибиторы цитокинов).
Таким образом, имеющиеся на сегодня данные позволяют утверждать, что повышен-
ный риск тяжелого течения и летальности у лиц с СД при инфекции СС№-19 обусловлен:
- декомпенсацией СД с развитием диабетического кетоацидоза, лактаци-доза, гипогликемии;
- наличием других дополнительных факторов риска (ожирение, курение, сердечно-сосудистая патология, онкологические заболевания, хроническая обструктивная болезнь легких, патология печени и хроническая болезнь почек);
- возрастом старше 60 лет;
- иммунной дисфункцией при декомпенсации СД с развитием «цитокинового шторма».
Существуют, как минимум, два специфических механизма, которые играют роль при коронавирусной инфекции у пациентов с СД. Восприимчивость к коронавирусу связывают с наличием рецепторов ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) в нижних дыхательных путях, которые являются основными рецепторами для S-пептида (поверхностного гликопротеина) MERSCoV (возбудитель ближневосточного респираторного синдрома) и SARS-CoV-2 (возбудитель СОУЮ-19). Причем сродство S-пептида последнего к рецепторам АПФ2 человека в 10-20 раз превышает таковое у MERS-CoV. Редуцируя экспрессию АПФ2 и тем самым снижая его защитный противовоспалительный эффект, инфекция COVID-19 вызывает клеточное повреждение, гиперактивацию воспаления и дыхательную недостаточность. Острая гипергликемия увеличивает экспрессию рецепторов АПФ2 на мембранах клеток, облегчая тем самым проникновение вируса в клетку. Хроническая гипергликемия снижает регуляцию экспрессии рецепторов АПФ2 в клетках, что делает их уязвимыми к воспалению и повреждающим эффектам вируса. Помимо этого, экспрессия АПФ2 на панкреатических р-клетках может обусловливать прямое повреждающее действие вируса на р-клетки, что приводит к дефициту инсулина. Итальянские коллеги сообщали о частых случаях диабетического кетоацидоза у госпитализированных пациентов с COVID-19, а также о большей потребности в инсулине в сравнении с неинфицированными пациентами с СД. Точные механизмы этой выраженной инсулинорезистентности, значительно превышающей инсулинорезистентность при других критических состояниях, пока не ясны. Кроме того, предполагается, что в дальнейшем реконвалесценты COVID-19 будут иметь повышенный риск развития СД [5].
Установлено, что некоторые антидиабетические препараты увеличивают экспрессию рецепторов АПФ2, что может способствовать
проникновению вируса в клетку: аналог глюкагоноподобного пептида-1 эксендин-4 (пока не ясно, является ли это свойство класс-эффектом всей группы агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП1)), пиоглитазон, метформин, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2).
Вторым потенциальным механизмом взаимосвязи диабета и COVID-19 является роль фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). В исследованиях in vitro было установлено, что ДПП-4 является функциональным рецептором для вируса MERS-CoV: антитела к ДПП-4 ингибировали воздействие вируса на культуру клеток. Поскольку ДПП-4 принимает участие не только в метаболизме глюкозы и инсулина, но также активирует воспаление при СД2, предполагают; что использование сахароснижающих препаратов группы иДПП-4 позволит за счет снижения концентрации фермента улучшить терапевтические возможности в лечении COVID-19. Помимо иДПП-4 противовоспалительным действием обладают пиоглитазон, иНГЛТ-2, арГПП1 и инсулин.
23 апреля 2020 года в журнале The Lancet в разделе Diabetes & Endocrinology были опубликованы онлайн Европейские Практические рекомендации по ведению диабета у пациентов с COVID-19 [5]. В рекомендациях указано, что:
1) диабет является одним из наиболее важных коморбидных состояний, обусловливающих тяжелое течение всех трех известных патогенных для человека коронавирусных инфекций;
2) в зависимости от региона от 20 до 50% пациентов с COVID-19 имеют СД;
3) лица с диабетом имеют повышенный риск тяжелых осложнений, включая острый респираторный дистресс-синдром и полиорганную недостаточность;
4) диабет является фактором риска развития тяжелой пневмонии и сепсиса при вирусной инфекции, которые возникают у около 20% пациентов;
5) по информации Центра по контролю и предотвращению заболеваний Китая и других национальных центров здоровья и клиник, риск фатального исхода от COVID-19 у больных СД до 50% выше, чем у лиц без диабета.
Исходя из накопленного за время пандемии опыта, были приняты консенсунсные рекомендации по вопросам ведения пациентов с СД с точки зрения профилактики инфицирования, ведения госпитализированных лиц с COVID-19, включая находящихся в отделении интенсивной терапии.
Больные СД должны тщательно следовать рекомендациям по профилактике заражения и самоизоляции, чтобы избежать
инфицирования COVID-19. При легком течении коронавирусной инфекции пациент с СД продолжает лечение амбулаторно. Рекомендуется учащение контроля гликемии каждые 4-6 часов с расширением питьевого режима до 2-3 литров в сутки с учетом сопутствующих заболеваний. Необходимо продолжить текущую сахароснижающую терапию. При повторном выявлении гипергликемии более 13,0 ммоль/л необходимо провести контроль кетоновых тел в моче или крови.
Среднетяжелое и тяжелое течение COVID-19 у пациентов с СД является показанием к госпитализации [3].
В качестве целевых показателей контроля гликемии рекомендовано:
- поддержание гликемии в диапазоне 4-8 ммоль/л. Для «хрупких» пациентов нижняя граница гликемии должна составлять 5 ммоль/л;
- у госпитализированных рекомендуется проведение постоянного мониторинга гликемии, при этом время нахождения в пределах целевых уровней гликемии должно составлять более 70% (для «хрупких» пациентов - более 50%). Время в гипогликемии <3,9 ммоль/л - менее 4% (для «хрупких» пациентов - менее 1%);
- целевой НЬА1с - ниже 7%. Информация о предшествующих уровнях НьА1с позволит дифференцировать острую и хроническую декомпенсации углеводного обмена.
Рекомендации по применению сахароснижающих препаратов у пациентов с
Метформин в большинстве современных рекомендаций по лечению СД является препаратом первой линии. Помимо сахароснижающего действия, он обладает вазопротективным и гидроксихлорохи-ноподобным (противомалярийным) эффектами. Последний был описан для Глюкофажа (препарат метформина гидрохлорида). Однако использование метформина может быть ограничено по причине гипоксии и почечной недостаточности. Ассоциированный с ним лактатацидоз или эугликемический/ умеренно гипергликемический кето-ацидоз, связанный с приемом иНГЛТ-2, встречаются редко. Однако рекомендовано прекращение их приема у лиц с тяжелыми симптомами COVID-19 для снижения риска острой метаболической декомпенсации. Профилактическая отмена данных препаратов у амбулаторных неинфицированных пациентов или при отсутствии признаков серьезного течения COVID-19 не рекомендуется. Следует прекратить прием метформина у обезвоженных больных из-за опасности развития лактатацидоза. На фоне приема
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№9 • 2020
30
метформина у пациентов с COVID-19 необходим регулярный контроль функции почек в связи с высоким риском острого повреждения почек или хронической болезни почек. Предполагается прямое повреждающее действие SARS-CoV-2 на эпителий почечных канальцев.
Сахароснижающие препараты группы иНГЛТ-2 хорошо переносятся в амбулаторных условиях, однако при применении данного класса препаратов имеется риск развития кетоацидоза (за счет изменения метаболизма жиров) и гиповолемических событий (дегидратации), который способен увеличиваться на фоне любой инфекции. Поскольку COVID-19 может сопровождаться ано-рексией, обезвоживанием и быстрым ухудшением клинического статуса, на фоне приема иНГЛТ-2 повышается риск истощения объема и эугликемического кетоацидоза. Существует общепринятая рекомендация: если пациент госпитализируется для плановой хирургии или в связи с инфекцией, следует прекратить прием иНГЛТ-2 для исключения дополнительного риска развития диабетического кетоацидоза. Во время любых респираторных инфекций нужно избегать инициации терапии препаратами группы иНГЛТ-2.
Рекомендуется тщательно контролировать состояние пациентов на терапии арГПП1 во избежание дегидратации, поскольку препараты могут вызывать тошноту и рвоту. Следует следить за достаточным поступлением жидкости и регулярным приемом пищи.
В настоящее время отсутствуют убедительные аргументы для прекращения терапии иДПП-4, Препараты данной группы обычно хорошо переносятся, их прием может быть продолжен.
Производные сульфонилмочевины повышают риск развития гипогликемии, в связи с чем следует избегать их применения у госпитализированных в тяжелом состоянии пациентов.
При тяжелом течении COVID-19 рекомендуется отменить все сахароснижаю-щие препараты, кроме инсулина, который является оптимальным вариантом управления гликемией в критических состояниях. Поскольку за рубежом госпитализируются преимущественно лица с тяжелым течением C0VID-19, все госпитализированные с СД в условиях COVID-19 переводятся в основном на инсулин.
Не рекомендуется прекращать ранее проводимую инсулинотерапию. Контроль гликемии следует проводить каждые 2-4 часа с осторожной корректировкой дозы инсулина в зависимости от типа СД, коморбидных заболеваний и состояния здоровья.
Вариабельность гликемии, которая оценивается посредством изучения временной структуры гликемических кривых при непрерывном мониторировании глюкозы, рассматривается как самостоятельный предиктор осложнений СД [1]. В одном из исследований китайских коллег было показано, что худший прогноз имели пациенты с плохим контролем диабета (в сравниваемых группах средний уровень НЬА1с составлял 8,1% и 7,2%), а также лица с высокой вариабельностью гликемии [7]. Следует избегать как чрезмерного повышения уровня глюкозы в крови, так и ги-погликемий. Предпочтительно использовать сахароснижающие препараты, характеризующиеся низкой вариабельностью гликемии: иДПП-4, арГПП1 и базальный инсулин.
Необходимо учитывать, что препараты, применяемые для лечения COVID-19, могут оказывать влияние на метаболизм глюкозы и взаимодействовать с антидиабетическими средствами. Например, гидроксихлорохин имеет доказанный гипогликемический эффект, что диктует необходимость соблюдения осторожности при подборе доз и своевременной коррекции терапии у пациентов, получающих инсулин. Лопинавир/ ритонавир является ингибитором цитохрома CYP3A и белков-транспортеров и может усиливать гипогликемическое действие гли-бенкламида, ситаглиптина и вилдаглиптина за счет повышения их концентрации в крови.
Особое внимание следует уделять поддержанию водного баланса. Количество выпиваемой жидкости при развитии инфекции должно быть увеличено.
Нарушение функции почек. У инфицированных пациентов с СД следует чаще мониторировать почечную функцию, поскольку имеются ограничения по использованию при нарушении азотовы-делительной функции почек ряда саха-роснижающих препаратов: производных сульфонилмочевины, иДПП-4, иНГЛТ-2 и ингибиторов а-глюкозидазы.
Наличие сердечной недостаточности исключает использование тиоглитазонов.
Рекомендации по ведению пациентов с СД и COVID-19 в отделении интенсивной терапии [5].
- Рекомендуется переводить всех больных, находящихся в отделении интенсивной терапии, на инсулинотерапию (подкожно или внутривенно).
- Своевременная диагностика новых случаев диабета.
- Выделение пациентов высокого риска: с ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью, удлинением интервала QT (риск аритмий).
- Адекватная гидратация. В то же время необходимо учитывать, что чрез-
мерная инфузия жидкости может спровоцировать развитие отека легких на фоне их вирусного повреждения.
- Контроль биомаркеров. Рекомендуется исходная оценка и контроль в динамике уровней BNP или NT-proBNPтропонина, D-димера, скорости клубочковой фильтрации, калия, креатинфосфокиназы.
- Управление уровнем глюкозы. Рекомендуется мониторинг газового состава крови, исследование уровня кетонов в плазме или моче. Снизить вариабельность гликемии. Избегать гипогликемии. По возможности, отказаться от использования стероидов.
- Рекомендуются тщательная оценка и коррекция уровня калия в плазмы, так как при COVID-19 часто развивается гипокалиемия, предположительно связанная с индуцированным высокими концентрациями ангиотензина-2 гипер-альдостеронизмом.
- Контроль других факторов риска: применение ингибиторов ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системы, статинов, соответствующая антикоагулянтная терапия.
Настоящие рекомендации основываются на мнении экспертов и суммируют клинический опыт специалистов многих стран, приобретенный в условиях пандемии COVID-19. Ожидаются результаты рандомизированных клинических исследований, которые позволят определить наиболее эффективную стратегию терапии различных категорий пациентов с Сд в контексте инфекции COVID-19.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Климонтов В.В., Мякина Н.Е. // Сахарный диабет. - 2014. - №2. - С.76-82.
2. Митьковская Н.П., Карпов И.А., Арутюнов Г.П. и др. // Неотложная кардиология и кардиоваскуляр-ные риски. - 2020. - Т.4, №1. - С.784-815.
3. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) / Временные методические рекомендации МЗ РФ Версия 7 (03.06.2020). - 166 с.
4. Allad R., Leclerc P., Tremblay C., Tannenbaum TN. // Diabetes Care. - 2010. - Vol.33, N7. - P.1491-1493.
5. Bornstein S.R., Rubino F, Khunt K., et al. // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2020. - N8. - P.546-550.
6. Carioi B., Hadjadi S., Wargny M., et al. // Diabetologia. -2020: DOI:10.1007/s00125-020-05180-x.
7. Chang C.-H., Wang J.-L., Wu L.-C., et al. // Open Forum Infect. Dis. - 2019: DOI: 10.1093/ofid/ofz358.
8. Chen Y, Gong X., Wang L., Guo J. Effects of hypertension, diabetes and coronary heart disease on COVID-19 diseases severity: a systematic review and meta-analysis. medRxiv 2020; published online March 30. DOI:10/1101/2020.03.25.20043133 (preprint).
9. Mandeep R. Mehra, et al. // New England J. Med. -2020. - Vol.382. - e102: DOI: 10.1056/NEJMoa2007621.
10. The Epidemiological Characteristics of an Outbreak of 2019 Novel Coronavirus Diseases (COVID-19) / Chinese Center for Disease Control and Prevention. The Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team // CCDC Weekly. - 2020. - Vol.2, N8. - P.113-122.
Поступила 26.06.2020 г.
