CC BY
18
Некоторые аспекты ведения пациентов с сахарным диабетом при инфекции COVID-19
Громова Ю.М., Бова А.А.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Gromova YM., Bova A.A. Belarusian State Medical University, Minsk Some aspects of management of patients with diabetes mellitus and COVID-19
Резюме. В условиях пандемии COVID-19 наиболее уязвимыми с точки зрения тяжести течения заболевания и летальности являются пациенты с коморбидными состояниями, прежде всего с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией и сахарным диабетом. Опыт специалистов многих стран позволил разработать оптимальную тактику ведения лиц с сахарным диабетом при инфекции COVID-19, предложенную в Европейских Практических рекомендациях по ведению диабета у пациентов с COVID-19. Ключевые слова: сахарный диабет, COVID-19, цитокиновый шторм, сахароснижающие препараты. Summary At the time of the COVID-19 pandemic patients with comorbidities especially coronary heart disease, arterial hypertension and diabetes mellitus are the most vulnerable in terms of disease severity and mortality. The experience of experts in many countries has led to the development of optimal management tactics for patients with diabetes mellitus in COVID-19 infection, proposed in European Practical recommendations for the management of diabetes in patients with COVID-19.
Keyword: diabetes mellitus, COVID-19, cytokine storm, hypoglycemic medications.
В январе 2020 года мир столкнулся с ранее неизвестной корона-вирусной инфекцией COVID-19, вызываемой зооантропонозным РНК-содержащим вирусом SARS-^-2, впервые зарегистрированной и описанной в декабре 2019 года в китайском городе Ухань. Наряду с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца (ИБС), сахарный диабет (СД) является одним из наиболее распространенных коморбидных состояний у пациентов с COVlD-19 [2, 8]. Коморбидность лиц с COVID-19 является предиктором риска тяжелого течения заболевания и неблагоприятных исходов, что свя-
зано как с возрастающей вероятностью декомпенсации хронического заболевания, так и со спецификой поражения вирусом различных органов и систем. Риск быть инфицированным коронавирусной инфекцией у пациентов с СД не превышает риска для популяции в целом. Однако хроническая гипергликемия оказывает негативное влияние на иммунную систему, повышая риск развития инфекционного процесса и его осложнений [4, 9].
Данные систематических обзоров, мета-анализов и регрессионных мета-анализов показывают, что диабет ассоциирован с высокой частотой
тяжелых и критических состояний у пациентов с COVID-19, увеличением риска развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) в 4,6 раза и летальности - в 2-3 [4, 8]. Наличие микро- или макроваскулярных осложнений диабета и увеличение возраста ассоциируются с повышенным риском летального исхода, а рост индекса массы тела (ИМТ) сопряжен с повышенной потребностью в механической вентиляции легких. ИМТ является независимым прогностическим фактором риска тяжелого течения COVID-19.
Исследование более 72 000 случаев COVID-19 в Китае, опубликованное в феврале 2020 года в журнале JAMA, показало, что у пациентов с СД смертность была в три раза выше, чем у лиц без диабета (~7% против ~2%) [10].
В первое крупное исследование исходов у пациентов с СД и COVID-19 CORONADO французских ученых-эндокринологов университетской клиники Nantes были включены 1317 лиц с диабетом, госпитализированных по поводу COVID-19 в 53 французских госпиталя в период между 10-м и 31-м марта 2020 года [6]. Средний возраст составил 70 лет. Большинство госпитализированных пациентов (89%) имели СД 2-го типа (СД2), в то время как СД 1-го типа (СД1) наблюдали лишь у 3%. Остальные случаи диабета были представлены другими типами. У 3% госпитализированных лиц СД был впервые
выявлен во время госпитализации. Микроваскулярные осложнения имелись у 47% больных, макроваскуляр-ные - у 41%. К 7-му дню госпитализации каждый пятый пациент с диабетом (20,3%) был интубирован и находился в отделении интенсивной терапии на искусственной вентиляции легких, каждый десятый (10,3%) - умер, причем, среди умерших 2/3 составляли лица мужского пола. Было установлено, что наличие микро- или макро-васкулярных осложнений диабета повышает риск летального исхода на 7-е сутки более чем в 2 раза. Смертность в группе пациентов в возрасте 75 лет и старше более чем в 14 раз превышала таковую для лиц моложе 55 лет, а для больных в возрасте 65-75 лет -в 3 раза. Не было выявлено зависимости между проводимой сахаро-сни-жающей терапией, включая инсулин, и риском тяжелого течения COVID-19. Среди пациентов с СД1 моложе 65 лет не зарегистрировано летальных исходов, однако небольшое количество включенных в исследование лиц с СД1 (39) не позволяет с высокой достоверностью оценивать исходы в данной подгруппе. Авторы заключили, что факторами риска тяжелого течения C0VID-19 являются возраст и ИМТ, как и в общей популяции. Пациенты с СД старших возрастных групп имеют, как правило, более длительный анамнез диабета с развитием его осложнений, что увеличивает риск смерти при коронави-русной инфекции.
Имеются данные, что пациенты с СД2 имеют повышенный риск выраженного воспалительного ответа на инфекцию, включая так называемый «цитокиновый шторм» - гипериммунный ответ с развитием гипер-цитокинемии с повреждением легочной ткани, других органов и систем [2, 6]. «Цитокиновый шторм» характеризуется неконтролируемой продукцией провоспалительных цитокинов с развитием острого респираторного дистресс-синдрома и полиорганной недостаточности. Скрининг на гиперактивацию механизмов воспаления (ферритин, тромбоцитопения, высокочувствительный СРБ или СОЭ) позволит идентифицировать пациентов, прогноз у которых можно улучшить с помощью иммуносупрессии (стероиды, иммуноглобулины, селективные ингибиторы цитокинов).
Таким образом, имеющиеся на сегодня данные позволяют утверждать, что повышенный риск тяжелого течения и летальности у лиц с СД при инфекции С0МСМ9 обусловлен:
- декомпенсацией СД с развитием диабетического кетоацидоза, лактацидоза, гипогликемии;
- наличием других дополнительных факторов риска (ожирение, курение, сердечно-сосудистая патология, онкологические заболевания, хроническая обструктивная болезнь легких, патология печени и хроническая болезнь почек);
- возрастом старше 60 лет;
- иммунной дисфункцией при декомпенсации СД с развитием «цитокинового шторма».
Существуют, как минимум, два специ-фических механизма, которые играют роль при коронавирус-ной инфекции у пациентов с СД. Восприимчивость к коронавиру-су связывают с наличием рецепторов ангиотензинпревращающе-го фермента 2 (АПФ2) в нижних дыхательных путях, которые являются основными рецепторами для S-пептида (поверхностного глико-протеина) MERSCoV (возбудитель ближневосточного респираторного синдрома) и SARS-CoV-2 (возбудитель COVID-19). Причем сродство S-пептида последнего к рецепторам АПФ2 человека в 10-20 раз превышает таковое у MERS-CoV. Редуцируя экспрессию АПФ2 и тем самым снижая его защитный противовоспалительный эффект, инфекция COVID-19 вызывает клеточное повреждение, гиперактивацию воспаления и дыхательную недостаточность. Острая гипергликемия увеличивает экспрессию рецепторов АПФ2 на мембранах клеток, облегчая тем самым проникновение вируса в клетку. Хроническая гипергликемия снижает регуляцию экспрессии рецепторов АПФ2 в клетках, что делает их уязвимыми к воспалению и повреждающим эффектам вируса. Помимо этого, экспрессия АПФ2 на панкреатических р-клет-
ках может обусловливать прямое повреждающее действие вируса на р-клетки, что приводит к дефициту инсулина. Итальянские коллеги сообщали о частых случаях диабетического кетоацидоза у госпитализированных пациентов с COVID-19, а также о большей потребности в инсулине в сравнении с неинфи-цированными пациентами с Сд. Точные механизмы этой выраженной инсулинорезистентности, значительно превышающей инсулино-резистентность при других критических состояниях, пока не ясны. Кроме того, предполагается, что в дальнейшем реконвалесценты COVID-19 будут иметь повышенный риск развития ОД [5].
Установлено, что некоторые антидиабетические препараты увеличивают экспрессию рецепторов АПФ2, что может способствовать проникновению вируса в клетку: аналог глюкагоноподобного пептида-1 эксендин-4 (пока не ясно, является ли это свойство класс-эффектом всей группы агонистов рецепторов глю-кагоноподобного пептида-1 (арГПП1)), пиоглитазон, метформин, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2).
Вторым потенциальным механизмом взаимосвязи диабета и COVID-19 является роль фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). В исследованиях п у'Аю было установлено, что ДПП-4 является функциональным рецептором для виру-
са MERS-CoV: антитела к ДПП-4 ин-гибировали воздействие вируса на культуру клеток. Поскольку ДПП-4 принимает участие не только в метаболизме глюкозы и инсулина, но также активирует воспаление при СД2, предполагают, что использование сахароснижающих препаратов группы иДПП-4 позволит за счет снижения концентрации фермента улучшить терапевтические возможности в лечении COVID-19. Помимо иДПП-4 противовоспалительным действием обладают пиоглитазон, иНГЛТ-2, арГПП1 и инсулин.
23 апреля 2020 года в журнале The Lancet в разделе Diabetes & Endocrino-logy были опубликованы онлайн Европейские Практические рекомендации по ведению диабета у пациентов с COVID-19 [5]. В рекомендациях указано, что:
1) диабет является одним из наиболее важных коморбидных состояний, обусловливающих тяжелое течение всех трех известных патогенных для человека коронавирусных инфекций;
2) в зависимости от региона от 20 до 50% пациентов с COVID-19 имеют СД;
3) лица с диабетом имеют повышенный риск тяжелых осложнений, включая острый респираторный дистресс-синдром и полиорганную недостаточность;
4) диабет является фактором риска развития тяжелой пневмонии и сепсиса при вирусной инфек-
ции, которые возникают у около 20% пациентов;
5) по информации Центра по контролю и предотвращению заболеваний Китая и других национальных центров здоровья и клиник, риск фатального исхода от COVID-19 у больных СД до 50% выше, чем у лиц без диабета.
Исходя из накопленного за время пандемии опыта, были приняты кон-сенсунсные рекомендации по вопросам ведения пациентов с СД с точки зрения профилактики инфицирования, ведения госпитализированных лиц с СОШ-19, включая находящихся в отделении интенсивной терапии.
Больные СД должны тщательно следовать рекомендациям по профилактике заражения и самоизоляции, чтобы избежать инфицирования СОШ-19. При легком течении коронавирусной инфекции пациент с СД продолжает лечение амбулаторно. Рекомендуется учащение контроля гликемии каждые 4-6 часов с расширением питьевого режима до 2-3 литров в сутки с учетом сопутствующих заболеваний. Необходимо продолжить текущую са-хароснижающую терапию. При повторном выявлении гипергликемии более 13,0 ммоль/л необходимо провести контроль кетоновых тел в моче или крови.
Среднетяжелое и тяжелое течение COVID-19 у пациентов с СД является показанием к госпитализации [3].
В качестве целевых показателей контроля гликемии рекомендовано:
- поддержание гликемии в диапазоне 4-8 ммоль/л. Для «хрупких» пациентов нижняя граница гликемии должна составлять 5 ммоль/л;
- у госпитализированных рекомендуется проведение постоянного мониторинга гликемии, при этом время нахождения в пределах целевых уровней гликемии должно составлять более 70% (для «хрупких» пациентов - более 50%). Время в гипогликемии <3,9 ммоль/л - менее 4% (для «хрупких» пациентов - менее 1%);
- целевой НЬА1с - ниже 7%. Информация о предшествующих уровнях нЬА1с позволит дифференцировать острую и хроническую декомпенсации углеводного обмена.
Рекомендации по применению саха-ро-снижающих препаратов у пациентов с ^Ю-19
Метформин в большинстве современных рекомендаций по лечению СД является препаратом первой линии. Помимо сахароснижающе-го действия, он обладает вазопро-тективным и гидроксихлорохи-но-подобным (противомалярийным) эффектами. Последний был описан для Глюкофажа (препарат мет-формина гидрохлорида). Однако использование метформина может быть ограничено по причине гипоксии и почечной недостаточности. Ассоциированный с ним лактатаци-доз или эугликемический/умерен-но гипергликемический кето-аци-
доз, связанный с приемом иНГЛТ-2, встречаются редко. Однако рекомендовано прекращение их приема у лиц с тяжелыми симптомами COVID-19 для снижения риска острой метаболической декомпенсации. Профилактическая отмена данных препаратов у амбулаторных неинфицированных пациентов или при отсутствии признаков серьезного течения COVID-19 не рекомендуется. Следует прекратить прием метформина у обез-воженных больных из-за опасности развития лак-татацидоза. На фоне приема мет-формина у пациентов с COVID-19 необходим регулярный контроль функции почек в связи с высоким риском острого повреждения почек или хронической болезни почек. Предполагается прямое повреждающее действие SARS-CoV-2 на эпителий почечных канальцев.
Сахароснижающие препараты группы иНГЛТ-2 хорошо переносятся в амбулаторных условиях, однако при применении данного класса препаратов имеется риск развития кетоацидоза (за счет изменения метаболизма жиров) и гиповолемиче-ских событий (дегидратации), который способен увеличиваться на фоне любой инфекции. Поскольку C0VID-19 может сопровождаться анорексией, обезвоживанием и быстрым ухудшением клинического статуса, на фоне приема иНГЛТ-2 повышается риск истощения объе-
ма и эугликемического кетоацидо-за. Существует общепринятая рекомендация: если пациент госпитализируется для плановой хирургии или в связи с инфекцией, следует прекратить прием иНГЛТ-2 для исключения дополнительного риска развития диабетического кетоацидоза. Во время любых респираторных инфекций нужно избегать инициации терапии препаратами группы иНГЛТ-2.
Рекомендуется тщательно контролировать состояние пациентов на терапии арГПП1 во избежание дегидратации, поскольку препараты могут вызывать тошноту и рвоту. Следует следить за достаточным поступлением жидкости и регулярным приемом пищи.
В настоящее время отсутствуют убедительные аргументы для прекращения терапии иДПП-4. Препараты данной группы обычно хорошо переносятся, их прием может быть продолжен.
Производные сульфонилмочеви-ны повышают риск развития гипогликемии, в связи с чем следует избегать их применения у госпитализированных в тяжелом состоянии пациентов.
При тяжелом течении COVID-19 рекомендуется отменить все сахаросни-жающие препараты, кроме инсулина, который является оптимальным вариантом управления гликемией в критических состояниях. Поскольку за рубежом госпитализируются преимущественно лица с тяжелым течением COVID-19, все госпитализированные
с СД в условиях COVID-19 переводятся в основном на инсулин.
Не рекомендуется прекращать ранее проводимую инсулинотерапию. Контроль гликемии следует проводить каждые 2-4 часа с осторожной корректировкой дозы инсулина в зависимости от типа СД, коморбидных заболеваний и состояния здоровья.
Вариабельность гликемии, которая оценивается посредством изучения временной структуры гликемиче-ских кривых при непрерывном монито-рировании глюкозы, рассматривается как самостоятельный предиктор осложнений СД [1]. В одном из исследований китайских коллег было показано, что худший прогноз имели пациенты с плохим контролем диабета (в сравниваемых группах средний уровень НЬА1с составлял 8,1% и 7,2%), а также лица с высокой вариабельностью гликемии [7]. Следует избегать как чрезмерного повышения уровня глюкозы в крови, так и гипогликемий. Предпочтительно использовать сахароснижающие препараты, характеризующиеся низкой вариабельностью гликемии: иДПП-4, ар-ГПП1 и базальный инсулин.
Необходимо учитывать, что препараты, применяемые для лечения cOvlD-19, могут оказывать влияние на метаболизм глюкозы и взаимодействовать с антидиабетическими средствами. Например, ги-дроксихлорохин имеет доказанный гипогликемический эффект, что диктует необходимость соблюде-
ния осторожности при подборе доз и своевременной коррекции терапии у пациентов, получающих инсулин. Лопинавир/ритонавир является ингибитором цитохрома CYP3A и белков-транспортеров и может усиливать гипогликемическое действие глибенкламида, ситаглиптина и вил-даглиптина за счет повышения их концентрации в крови.
Особое внимание следует уделять поддержанию водного баланса. Количество выпиваемой жидкости при развитии инфекции должно быть увеличено.
Нарушение функции почек. У инфицированных пациентов с СД следует чаще мониторировать почечную функцию, поскольку имеются ограничения по использованию при нарушении азотовыделительной функции почек ряда сахароснижаю-щих препаратов: производных суль-фонилмочевины, иДПП-4, иНГЛТ-2 и ингибиторов а-глюкозидазы.
Наличие сердечной недостаточности исключает использование тиоглитазонов.
Рекомендации по ведению пациентов с СД и в отделении интенсивной терапии [5].
- Рекомендуется переводить всех больных, находящихся в отделении интенсивной терапии, на инсулинотерапию (подкожно или внутривенно).
- Своевременная диагностика новых случаев диабета.
- Выделение пациентов высокого риска: с ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью, удлинением интервала QT (риск аритмий).
- Адекватная гидратация. В то же время необходимо учитывать, что чрезмерная инфузия жидкости может спровоцировать развитие отека легких на фоне их вирусного повреждения.
- Контроль биомаркеров. Рекомендуется исходная оценка и контроль в динамике уровней BNP или NT-proBNP тропонина, D-димера, скорости клубочковой фильтрации, калия, креатинфосфокиназы.
- Управление уровнем глюкозы. Рекомендуется мониторинг газового состава крови, исследование уровня кетонов в плазме или моче. Снизить вариабельность гликемии. Избегать гипогликемии. По возможности, отказаться от использования стероидов.
- Рекомендуются тщательная оценка и коррекция уровня калия в плазмы, так как при COVID-19 часто развивается гипо-калиемия, предположительно связанная с индуцированным высокими концентрациями ангиотензина-2 гипер-альдостеронизмом.
- Контроль других факторов риска: применение ингибиторов ренин-ангио-тензин-альдостероновой системы, ста-тинов, соответствующая антикоагулянт-ная терапия.
Настоящие рекомендации основываются на мнении экспертов и суммируют клинический опыт специалистов многих стран, приобретенный в условиях пандемии COVID-19. Ожидаются результаты рандомизированных клинических исследований, которые позволят определить наиболее эффективную стратегию терапии различных категорий пациентов с СД в контексте инфекции COVID-19.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Климонтов В.В., Мякина Н.Е. // Сахарный диабет. - 2014. - №2. - С.76-82.
2. Митьковская Н.П., Карпов И.А., Арутюнов Г.П. и др. // Неотложная кардиология и кардиоваску-лярные риски. - 2020. - Т.4, №1. - С.784-815.
3. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) / Временные методические рекомендации МЗ РФ Версия 7 (03.06.2020). - 166 с.
4. Allad R., Leclerc P., Tremblay C., Tannenbaum TN. // Diabetes Care. - 2010. - Vol.33, N7. - P.1491-1493.
5. Bornstein S.R., Rubino F, Khunt K., et al. // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2020. - N8. - P.546-550.
6. Carioi B., Hadjadi S., Wargny M., et al. // Diabetologia. -2020: D0I:10.1007/s00125-020-05180-x.
7. Chang C.-H., Wang J.-L., Wu L.-C., et al. // Open Forum Infect. Dis. - 2019: DOI: 10.1093/ofid/ofz358.
8. Chen Y, Gong X., Wang L., Guo J. Effects of hypertension, diabetes and coronary heart disease on COVID-19 diseases severity: a systematic review and meta-analysis. medRxiv 2020; published online March 30. DOI:10/1101/2020.03.25.20043133 (preprint).
9. Mandeep R. Mehra, et al. // New England J. Med. -2020. - Vol.382. - e102: DOI: 10.1056/NEJMoa2007621.
10. The Epidemiological Characteristics of an Outbreak of 2019 Novel Coronavirus Diseases (COVID-19) / Chinese Center for Disease Control and Prevention. The Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team // CCDC Weekly. - 2020. - Vol.2, N8. -P.113-122.
