CC BY
154
Некоторые аспекты лечения острого ринита местными комплексными препаратами
^ Н.Л. Кунельская1, 2, А.Б. Туровский1, Ю.В. Лучшева1,
Р.Б. Хамзалиева1, Г.Н. Изотова1
1ГБУЗ "Научно-исследовательский клинический институт оториноларингологии им. Л.И. Свержевского"Департамента здравоохранения города Москвы 2 Кафедра оториноларингологии Лечебного факультета ФГБОУВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова"МЗ РФ, Москва
В статье подробно изложены патогенетические аспекты ринита, механизмы вазодилатации, слизеобразования, влияние на течение ринита микробных биопленок. Указана роль микробных биопленок в хронизации острого воспалительного процесса, неэффективности применения антибактериальных препаратов in vivo при сохранении активности тех же препаратов in vitro. Представлен короткий сравнительный обзор современных комплексных топических препаратов для лечения ринита. Приведена характеристика составных компонентов препаратов, объясняющая необходимость их применения.
Ключевые слова: острый ринит, микробная биопленка, фенилэфрин, неомицин, полимик-син В, муколитики.
Нос — важнейший орган, осуществляющий многочисленные функции. Он участвует в дыхании и обонянии, очищает, увлажняет и согревает вдыхаемый воздух, оберегая нижележащие дыхательные пути и легкие от инфицирования, высыхания и переохлаждения.
Слизистая оболочка полости носа состоит из поверхностного слоя, расположенного на базальной пластинке, и собственного слоя. Поверхностный слой представляет собой псевдомногослойный цилиндрический (мерцательный) эпителий. Собственный слой включает железы (слизистые, серозные), сосудистую сеть (пещеристые венозные сплетения) и клеточные элементы (тучные, плазматические, дендритные клетки, тканевые макрофаги, эозинофи-лы, базофилы, нейтрофилы, фибробласты, фиброциты), количество и соотношение
Контактная информация: Лучшева Юлия Владиславовна, [email protected]
которых изменяется в зависимости от стадии воспалительного процесса [1].
Система полости носа у детей в отличие от взрослых неустойчива из-за продолжающегося роста, неравномерного по срокам, темпам и дифференцировке морфо-функциональных структур. В связи с этим и защитные свойства слизистой оболочки полости носа у детей несовершенны. Особенно это касается барьерной функции слизистой оболочки полости носа в период новорожденности, в грудном и раннем детском возрасте [2]. В этом возрасте имеются особенности организации железистых структур с резким преобладанием слизистого компонента над серозным, преимущественно у детей 1-го года жизни; при этом слабо развита кавернозная ткань нижней носовой раковины. Клинически это проявляется обилием слизи в полости носа и отсутствием выраженного эффекта от применения назальных деконгестантов при остром рините [2, 3].
Рекомендации по ведению больных
Полость носа отличается чрезвычайно сложным строением, она имеет множество полостей и карманов и, соответственно, большую поверхность, с которой соприкасается поток поступающего в дыхательные пути воздуха. Обеззараживание воздуха осуществляется благодаря движению ресничек мерцательного эпителия, выстилающего слизистую оболочку полости носа, которая первая встречается с агрессивными факторами окружающей среды. Кроме того, полость носа заселена сапрофитной и условно-патогенной микрофлорой. Когда человек здоров, эти микроорганизмы не причиняют ему вреда, организм "мирно с ними сосуществует" [4]. Ситуация меняется, когда развивается вирусная и/или бактериальная инфекция.
Острый ринит представляет собой острое неспецифическое воспаление слизистой оболочки полости носа. Это заболевание относится к наиболее частым как у детей, так и у взрослых. В развитии острого катарального ринита основную роль играет снижение местной и общей реактивности организма и активация микрофлоры в полости носа. Обычно это происходит при общем или местном переохлаждении, которое нарушает защитные нервно-рефлекторные механизмы. Ослабление местного и общего иммунитета при переохлаждении всего тела или его частей (ноги, голова и др.) приводит к нарастанию патогенности сапрофитирую-щих в полости носа микробов, в частности стафилококков, стрептококков и др. [5].
Во время заболевания эпителий верхних дыхательных путей вырабатывает большое количество слизи. Респираторные вирусы оказывают влияние на местные защитные механизмы слизистой оболочки верхних дыхательных путей: реснички мерцательного эпителия теряют свою подвижность, изменяется мукоцилиарный клиренс, и защитная функция носа нарушается. Всё перечисленное служит предрасполагающим фактором задержки бактериальной микрофлоры на поверхности слизистой оболочки верхних дыхательных путей, ее
колонизации и активного размножения. Таким образом, на 2-3-и сутки к вирусному заболеванию присоединяется бактериальная микрофлора, что может вызывать различные осложнения острого ринита [4].
Лечение острого ринита, несмотря на кажущуюся легкость заболевания, сопряжено со значительными трудностями. У взрослых наличие ринита не только сопровождается неприятными ощущениями, но и негативно отражается на социальном статусе. У детей, особенно грудного и раннего возраста, ринит вызывает серьезные изменения в поведении. Дети в младенческом возрасте не умеют хорошо дышать ртом. При остром рините они становятся беспокойными и капризными, нарушается акт сосания, нередко острый ринит провоцирует развитие среднего отита, наиболее грозным осложнением которого является менингит. Таким нарушениям способствуют анатомо-физио-логические особенности ЛОР-органов у маленьких детей: узкие носовые ходы, богатая васкуляризация, короткая горизонтально расположенная слуховая труба, несовершенство иммунной системы и пр. [6].
На фоне длительно протекающего ринита возникают сочетанные патологические состояния за счет ринокардиального, ри-нобронхиального рефлексов, поражение нижних дыхательных путей при наличии очага инфекции или затрудненного дыхания на уровне верхних дыхательных путей, энурез у детей при наличии синдрома обструкции верхних дыхательных путей.
В клинической картине острого катарального ринита выделяют три стадии течения, последовательно переходящие одна в другую: 1) сухая стадия раздражения; 2) стадия серозных выделений; 3) стадия слизисто-гнойных выделений (разрешения). Каждая из стадий характеризуется своими специфическими жалобами и, следовательно, своим подходом к лечению.
Стадия сухого раздражения обычно продолжается несколько часов, редко длится в течение 1—2 сут, начинается с ощущения сухости, напряжения, жжения, царапанья,
Острый ринит
щекотания в носу, часто в глотке и гортани, беспокоит чиханье. Дыхание через нос постепенно нарушается, ухудшается обоняние (респираторная гипосмия), снижаются вкусовые ощущения, появляется закрытая гнусавость.
Стадия серозных выделений характеризуется нарастанием воспаления, образуется большое количество прозрачной водянистой жидкости, пропотевающей из сосудов. Затем постепенно увеличивается количество слизи за счет усиления функции бокаловидных клеток и слизистых желез, поэтому отделяемое становится серозно-слизистым, возникает слезотечение, часто конъюнктивит, резко нарушается дыхание через нос, продолжается чиханье, беспокоят шум и покалывание в ушах.
Стадия слизисто-гнойных выделений наступает на 4-5-й день от начала заболевания, характеризуется появлением сли-зисто-гнойного, сначала сероватого, затем желтоватого и зеленоватого отделяемого, что обусловлено наличием в нем форменных элементов крови — лейкоцитов, лимфоцитов, а также отторгшихся эпителиальных клеток и муцина. Постепенно уменьшается количество выделений, отечность слизистой оболочки исчезает, носовое дыхание и обоняние восстанавливаются, и спустя 8—14 дней от начала заболевания острый ринит прекращается. Однако в отсутствие адекватного лечения или при ослабленном иммунитете заболевание может продолжаться в течение 3—4 нед, имеется высокий риск перехода его в хроническую форму. В третьем периоде острого ринита ведущую роль в этиологии играют вирусно-микроб-ные ассоциации, а следовательно, в лечении на первый план выходят местные антибактериальные препараты [5].
При вирусных и бактериальных инфекциях, при вдыхании загрязненного, в том числе аллергенами, воздуха организм начинает выделять больше слизи, которая обладает другими физико-химическими свойствами. Первый ответ слизистой на внедрение повреждающего инфекционно-
го или неинфекционного агента — воспалительная реакция с гиперсекрецией слизи бокаловидными клетками и железами подслизистого слоя. При этом имеет место гиперплазия бокаловидных клеток, причем увеличивается не только количество клеток, но и площадь их распространения. При воздействии вирусов и бактерий фагоцитоз и функция реснитчатого эпителия могут оказаться недостаточными. В этом случае вследствие активной деятельности желез развивается ринорея, вырабатывается секрет с низким уровнем гликопротеинов.
Воспалительный процесс при ринорее протекает с продукцией вязкой слизи, повышением вязкоэластичных свойств назального секрета. Трансформация слизистого отделяемого в слизисто-гнойное и гнойное сочетается с еще большим повышением вязкости, обусловленным увели -чением количества нейтральных муцинов при снижении продукции кислых муцинов. Этому также способствует возникновение дисульфидных водородных связей между молекулами муцина с повышением гидрофобности слизи. Наряду с объемом и вязкостью изменяются эластические и адгезивные свойства назального секрета вследствие активности протеолитических ферментов бактерий и собственных лейкоцитов, а также в результате нарушения целостности слизистой оболочки [6].
В последние десятилетия активно ведутся исследования, в том числе в оториноларингологии, такого явления, как биоплен-кообразование. Проблема чрезвычайно актуальна в свете всё более частых неудач при лечении воспалительных заболеваний системными и местными антибактериальными препаратами, более частой хрони-зации острых воспалительных процессов, приводящей к необходимости хирургического лечения.
Доказано, что источником хронического воспалительного процесса всегда являются бактериальные сообщества — биопленки. По данным ведущих американских и европейских исследователей, биопленки игра-Лечебное дело 3.2017
Рекомендации по ведению больных
ют одну из ключевых ролей в персистенции воспаления в области верхних дыхательных путей, в том числе в носоглотке [7].
Вирусы не могут самостоятельно проникать через слизистую оболочку именно потому, что она оккупирована микрофлорой, активно связывающей респираторные вирусы. Бактерии, населяющие слизистые оболочки верхних дыхательных путей, также не могут проникать через естественный барьер эпителиального пласта и паразитировать в соматических клетках, поскольку находятся под иммунологическим контролем организма [8].
В процессе эволюции основная масса бактерий приобрела способность проникать в организм с помощью респираторных вирусов, что клинически проявляется различными осложнениями бактериальной этиологии. В то же время развитие этого симбиоза позволило респираторным вирусам осуществлять хранение отдельных генов в плазмидах бактерий, что обеспечивает высокую вирулентность вирусов, необходимую для преодоления иммунологического прессинга организма человека при последующем инфицировании [9].
Бактериальная биопленка проходит три основных этапа развития: прикрепление бактериальных клеток к поверхности и формирование бактериальной колонии (адгезия); формирование защитного ма-трикса биопленки (созревание); отделение от зрелой биопленки планктонных клеток (отделение) [10]. Зрелая биопленка представляет собой комплексную гетерогенную структуру со "спящими" и активно растущими формами микроорганизмов, энзимами и продуктами выделения. Матрикс биопленки пронизан каналами, по которым циркулируют питательные вещества, продукты жизнедеятельности, ферменты, метаболиты и кислород [7].
Учитывая вышеперечисленные патогенетические процессы, вызывающие острый ринит, для успешного лечения этого заболевания необходимо купировать отек слизистой оболочки полости носа, преодолеть
заслон из скопления слизи и биопленки, уничтожить микробный фактор. Все эти мероприятия врач должен проводить с учетом стадийности острого ринита и возрастных особенностей пациента. При этом предпочтение отдается местным формам лекарственных средств, чтобы "поле боя" не распространялось за пределы области носа и носоглотки во избежание возможных побочных эффектов от системного приема медикаментов. Интраназальные формы лекарственных средств используются при лечении ринита/риносинусита различного генеза (инфекционного, аллергического), в комплексной терапии острого среднего отита (снятие отека в полости носа и в области глоточного устья слуховой трубы).
Симптоматическая терапия заключается в применении средств для восстановления проходимости носовых путей — препаратов, уменьшающих отек слизистой оболочки носа (а-адреномиметики или назальные деконгестанты), и средств, очищающих полость носа от патологического содержимого и восстанавливающих работу реснитчатого эпителия. Многие лекарственные средства, распространенные в общей врачебной практике, имеют противопоказания для применения в педиатрии. Например, детям не рекомендуется вводить в нос масляные растворы, так как это может приводить к попаданию масел в легкие и развитию пневмонии или олеомы [6]. Также длительное применение назальных препаратов на масляной основе приводит к трансформации реснитчатого эпителия в плоский, таким образом, резко нарушается мукоцилиарный транспорт.
Первыми и наиболее широко распространенными препаратами для лечения ринита различной этиологии, без сомнения, являются топические деконгестанты. Современные требования к деконгестантам — это эффективность, безопасность и минимум побочных эффектов. Деконгестанты принимают участие в регуляции тонуса кровеносных сосудов, причем в первую очередь их действие направлено на ткани с интенсив-
Острый ринит
ным кровоснабжением, имеющие богатую симпатическую иннервацию, в частности на слизистую оболочку полости носа [11].
Короткие (не более 10 дней) курсы лечения топическими деконгестантами назначают для уменьшения заложенности носа, в частности при остром и обострении хронического ринита, для обеспечения более глубокой доставки других препаратов (интраназальных антигистаминных, глю-кокортикостероидных аэрозолей, антибактериальных препаратов). Помимо восстановления носового дыхания эти препараты не оказывают никакого действия на другие симптомы ринита: они не уменьшают частоту чиханий, а в экспериментальных исследованиях на животных выявлено, что при лечении вазоконстрикторами количество выделений из носа увеличивается.
По механизму действия деконгестанты являются адреномиметиками и воздействуют преимущественно на постсинаптиче-ские а-адренорецепторы. Основная роль в реализации симпатических стимулов в полости носа принадлежит расположенным в стенках сосудов а2-адренорецепторам, превалирующим над рецепторами типа а1 [12]. Таким образом, наиболее эффективным рычагом воздействия на размер носовых раковин и, следовательно, на объем полости носа являются а2-адренорецепторы. Поэтому большая часть топических деконгестан-тов — это селективные а2-адреномиметики.
В отношении воздействия на объем сосудистой сети полости носа все селективные а2-адреномиметики оказались активнее а1-адреномиметика фенилэфрина [12]. По сравнению с типичными деконгестан-тами (а2-адреномиметиками) фенилэфрин обладает менее выраженным, более мягким анемизирующим действием и существенно не нарушает кровоток в слизистой оболочке носа. Его эффект развивается в течение 5 мин и длится до 6—7 ч [13]. Кроме того, а1-адреномиметик фенилэфрин значительно менее опасен в плане развития тахифи-лаксии и медикаментозного ринита.
Даже людям без медицинского образования известен самый важный побочный эффект топических деконгестантов — медикаментозный ринит ("привыкание к каплям"). В отличие от взрослых у детей осложнением применения назальных сосудосуживающих препаратов чаще является не развитие медикаментозного ринита, а острое отравление а2-адреномиметиками. По последним данным, в структуре случаев госпитализаций детей в педиатрические токсикологические отделения не менее 20—30% составляют случаи отравления на-фазолином. Поэтому в детской практике широко применяют фенилэфрин [13].
Важную роль в профилактике побочных эффектов деконгестантов играет выбор формы выпуска препарата. Обычные носовые капли практически невозможно дозировать, так как большая часть введенного при помощи пипетки или из пластикового флакончика раствора тут же стекает по дну полости носа в глотку. Таким образом, теряется желаемый лечебный эффект и возникает угроза передозировки препарата [11].
Все существующие на данный момент топические деконгестанты были синтезированы в середине и второй половине прошлого века, за последние 40 лет новых препаратов в этой группе не появилось. Определенные инновации в данном направлении связаны в основном с появлением новых форм лекарственных средств, а также их комбинаций. Их создание имеет своей целью повышение эффективности воздействия препаратов на другие симптомы помимо затруднения носового дыхания, в частности на ринорею, а также нивелирование нежелательных местных побочных эффектов.
Первая цель обычно достигается путем комбинирования деконгестантов с антигистаминными препаратами, причем используются Н1-блокаторы I поколения. Такая комбинация, как диметинден + фенилэфрин (виброцил), предназначена для лечения аллергического и инфекционного ринита. Сохраняя свой сосудосуживающий эффект, препарат в какой-то степени
Рекомендации по ведению больных
способен воздействовать и на другие симптомы.
Сосудосуживающим, противоотечным и противомикробным эффектами обладает такой комплексный препарат, как Поли-декса с фенилэфрином; сосудосуживающим и муколитическим эффектами — препарат Ринофлуимуцил (оба препарата с такими комбинированными эффектами не имеют аналогов в России).
Ринофлуимуцил является комплекс -ным препаратом, содержащим раствор N-ацетилцистеина в концентрации 10 мг/мл и туаминогептан (сосудосуживающий компонент — а2-адреномиметик). Входящий в состав препарата ацетилцис-теин оказывает разжижающее действие на слизистые и слизисто-гнойные выделения посредством разрыва дисульфидных связей гликопротеинов слизи. Ацетилцистеин также оказывает противовоспалительный эффект (торможение хемотаксиса лейкоцитов) и обладает свойствами антиоксиданта, разрушает бактериальные биопленки. Туа-миногептана сульфат относится к активно действующим а2-адреномиметикам и при местном применении оказывает сосудосуживающий эффект, устраняет отек и гиперемию слизистой оболочки [14].
Комбинированный препарат Полидекса с фенилэфрином, в состав которого входят дексаметазон, неомицин, полимиксин В, фенилэфрина гидрохлорид, выпускается в форме назального спрея. Фармакологический эффект Полидексы с фенилэфрином обусловлен компонентами, которые присутствуют в препарате:
1) антибиотик неомицин принадлежит к группе аминогликозидов, он угнетает развитие таких микробов, как S. aureus, K. pneumoniae, H. influenzae, P. aeruginosa. Однако не отмечено эффективности этого антибиотика в отношении пневмококков, стрептококков и анаэробных бактерий;
2) антибиотик полимиксин B продемонстрировал хорошую антибактериальную активность в отношении H. influenzae, Pseudomonas spp., K. pneumoniae, E. coli;
3) фенилэфрин (aj-адреномиметик) оказывает мягкий вазоконстрикторный эффект за счет преимущественного воздействия на "запирательные" дроссельные сосуды и не вызывает значительного уменьшения кровотока в слизистой оболочке носа, сужает просвет капилляров, попадая в носовые ходы, уменьшает отек слизистой. Благодаря его действию устраняется заложенность носа, уменьшается обильное продуцирование слизистых выделений;
4) глюкокортикостероид дексаметазон добавлен в препарат для снятия воспаления и уменьшения (или полного устранения) аллергических реакций, подавления чрезмерной активности веществ, которые вызывают воспалительный процесс, укрепления оболочки клеток и стенки сосудов. Кроме того, дексаметазон обладает мукорегулятор-ными свойствами. В случае местного применения дексаметазона вместе с антибиотиком свойства последнего усиливаются, поэтому воспалительные осложнения (особенно гнойные) быстро ликвидируются.
Топические глюкокортикостероиды являются препаратами, без которых немыслима современная ринология. Лечение различных видов ринита базируется в том числе на применении местных глюкокортикосте-роидов. За последние 2—3 года большинство врачей и пациентов преодолели "стерои-дофобию" и пришли к осознанию эффективности и безопасности применения этих мощных противовоспалительных и противоаллергических средств [15].
Известно, что при остром синусите не следует назначать линкомицин (неэффективен в отношении H. influenzae), сульфа-диметоксин (малоактивен при пневмококке, не действует на H. influenzae), ген-тамицин (не действует на S. pneumoniae, H. influenzae). По данным международного исследования, проводимого на территории России и СНГ, примерно 40% штаммов пневмококка резистентны к доксицикли-ну, ципрофлоксацину и ко-тримоксазолу (бисептол); фактически 100% штаммов H. influenzae резистентны к макролидам
Острый ринит
(сумамед, макропен), так как основные концентрации антибиотиков этой группы сосредоточиваются внутриклеточно, а плазменное содержание поддерживается на низком уровне [11].
В клиническом наблюдении, проведенном в Научно-исследовательском клиническом институте оториноларингологии им. Л.И. Свержевского, определяли эффективность лечения острого ринита Ринофлуимуцилом и Полидексой с фенил-эфрином. В исследование было включено 40 пациентов с острым ринитом в возрасте от 18 до 65 лет, которые были разделены на две равные группы. Ринит у пациентов был уже на второй (стадия серозных выделений) и третьей (стадия слизисто-гнойных выделений) стадиях. Пациентов в течение 3—4 дней беспокоили заложенность носа, обильные слизистые и слизисто-гнойные выделения из носа и при отхаркивании, тяжесть в области носа, лица, утомляемость, сухость во рту, но общее состояние было удовлетворительным, температура тела нормальная, работоспособность была сохранена.
Такое состояние не требовало назначения системных препаратов (противовирусных, антибактериальных, жаропонижающих), поэтому 20 пациентам 1-й группы был назначен Ринофлуимуцил (2 дозы 3 раза в день в обе половины носа), а 20 пациентам 2-й группы — Полидекса с фенилэфрином (по 1 впрыскиванию 3 раза в день в обе половины носа). Положительная динамика была отмечена в первые 2 сут применения препаратов. Клиническое выздоровление в 1-й группе наступило на 7-8-й день лечения, во 2-й группе — на 5-7-й день.
В 1-й группе пациенты отмечали восстановление носового дыхания (3—4 ч после
каждого применения) и облегчение отсмаркивания отделяемого из носа, но при осмотре дольше сохранялась гиперемия слизистой оболочки носа (до 7 сут, отделяемое формировалось до 6—7 сут). Во 2-й группе выздоровление в целом наступало раньше на 1—2 сут, чем в 1-й группе, облегчение носового дыхания длилось 2,5—4 ч после каждого применения препарата, пациенты отмечали затруднение отсмаркивания густого отделяемого. Объективно отделяемое преобразовывалось из слизисто-гной-ного в слизистое на 3-и сутки (в 1-й группе — на 5-е сутки), слизистая оболочка носа бледнела на 5—6-е сутки. Таким образом, большую эффективность продемонстрировал препарат Полидекса с фенилэфрином за счет своего комплексного состава.
В заключение отметим, что ринит — это состояние, которое вызывает нарушение дыхания в течение 2—3 нед, что способствует развитию гипоксии и появлению усталости, утомляемости, головной боли, экскориаций в преддверии носа. Дыхание через рот вызывает сухость слизистых оболочек ротовой полости и губ, вдыхаемый воздух не успевает очиститься, согреться, увлажниться, что приводит к инфицированию нижележащих отделов бронхолегочной системы. Длительный ринит ухудшает вентиляцию околоносовых пазух с дальнейшим развитием синуситов, отитов. Таким образом, восстановление носового дыхания является важнейшей задачей для обеспечения нормального функционирования организма в целом и улучшения качества жизни пациента.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Some Aspects of Treatment of Acute Rhinitis Using Topical Complex Medications N.L. Kunelskaya, A.B. Turovskiy, Yu.V. Luchsheva, R.B. Khamzalieva, and G.N. Izotova
The article deals with pathogenetic aspects of rhinitis, mechanisms of vasodilation and mucus production, the effect of microbial biofilms on the course of rhinitis. The authors discuss the role of biofilms in the development of chronic rhinitis, inefiicacy of antibiotics in vivo with preserved activity in vitro. The article also contains a short review of modern topical complex medications and their components for the treatment of rhinitis. Key words: acute rhinitis, microbial biofilm, phenylephrine, neomycin, polymyxin B, mucolytics.
