CC BY
166
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ КЛИНИЧЕСКИХ... 39
УДК 616-006-091.8
В.И. Масычева, А.О. Белкина, Е.Д. Даниленко, Г М. Сысоева НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ ПРЕПАРАТОВ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ
Институт медицинской биотехнологии ФГУНГНЦВБ «Вектор» Роспотребнадзора, г. Бердск Новосибирской обл. Контактная информация:
Масычева Валентина Ивановна, д-р биол. наук, профессор, директор института медицинской биотехнологии адрес: 633010, г. Бердск-10 Новосибирской обл., а/я 112; тел. +7(383)415-80-91; e-mail: irinashubina@mail.ru
Статья поступила: 29.07.2010, принята к печати 16.09.2010.
Резюме
Фактор некроза опухоли человека имеет высокий противоопухолевый потенциал. В обзоре представлены сведения о клинических испытаниях препаратов на основе фактора некроза опухоли человека, которые проводятся в разных странах.
Ключевые слова: фактор некроза опухоли, онкология, клинические испытания.
V.I. Masycheva, A.O. Belkina, E.D. Danilenko, G.M. Sysoeva
SOME ASPECTS OF CLINICAL TRIALS OF THE TNF-a BASED PREPARATIONS
IMBT FSRI SRC VB “Vector”, Rospotrebnadzor, Berdsk, Novosibirsk region
Abstract
Human tumor necrosis factor has a high antitumor activity. In this review we discuss the recent data presented by various countries on clinical trials of human tumor necrosis factor’ preparations.
Key words: tumor necrosis factor, oncology, clinical trials.
Введение
Поиск средств и способов лечения злокачественных новообразований продолжает оставаться актуальным направлением онкологии. Особое положение занимают исследования, направленные на применение и совершенствование цитокинотерапии онкологических заболеваний. Фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а, ФНО, TNF) в течение многих лет привлекает внимание исследователей, фармакологов, клиницистов, что связано с его избирательной способностью тормозить рост и вызывать лизис злокачественных клеток, геморрагический некроз опухолей, активировать иммунный противоопухолевый ответ, оказывать повреждающее действие на сосуды.
Вместе с тем, результаты доклинических исследований и I—II фаз клинических испытаний ФНО-а при системном введении показали наличие побочных эффектов, которые служат серьезным препятствием для широкого применения препаратов ФНО в онкологии (гипотензия, почечная недостаточность, резкое повышение свертываемости крови, нарушения сосудистой системы внутренних органов, индукция коллапса сосудов, лихорадка, озноб, тахикардия, головная боль и т.д.).
Поэтому в настоящее время ученые всего мира работают над созданием новых форм и способов применения препаратов рекомбинантного ФНО-а с целью увеличения терапевтического индекса, снижения выраженности побочных эффектов [17; 18; 19; 28; 44].
На ранних этапах проведения биомедицинских исследований специалисты предполагали, что положительных эффектов в терапии онкологических заболеваний можно достичь при системном применении препарата рекомбинантного ФНО. Однако эти предположения не подтвердились. В настоящее время существуют различные подходы к
использованию ФНО в лечении, описанные в научной литературе. Это совместное использование ФНО-а с другими противоопухолевыми препаратами и с цитокинами, а также локальное и внутри-опухолевое введение препарата [18]. Однако более перспективными в настоящее время представляются подходы по созданию новых форм препаратов ФНО-а: мутантных форм ФНО со сниженной токсичностью; ФНО, слитого с другими белками и пептидами; молекул ФНО, модифицированных полимерами; препаратов ФНО в средствах доставки [10]. Не менее перспективны и подходы, объединяющие разные методы.
В данном обзоре представлена информация о выполнении клинических испытаний препаратов на основе ФНО-а и о новых разработанных подходах к лечению онкологических заболеваний.
Созданные и разрешенные
к применению препараты на основе ФНО-а
В настоящее время в доступной литературе описано два зарегистрированных и разрешенных к применению препарата на основе рекомбинантного фактора некроза опухоли альфа человека. Первый препарат был разработан в Европе фирмами Boehringer Ingelheim Austria GmbH - Manuf.; R&D; Tech., Boehringer Ingelheim Pharma KG - Europe mark.; Parent, Nycomed Austria GmbH - Manuf. Other, Nycomed Group A/S - Parent, Bender & Co. GmbH (коммерческое название Беромун (Beromun), международное непатентованное название (МНН) - tasonermine). Он является рекомбинантным негликозилированным фактором некроза опухоли а-la, представляет тример белка, экспрессированного в трансформированных E. coli. Этот гомотример состоит из трех идентичных цепей, (мономеры состоят из 157 аминокислот и имеют мол. массу 17.35 kDa), связанных через дисульфидные мостики в позициях 69 и 101 каждой белковой цепи.
Более 10 лет тому назад был получен положительный опыт внутриартериального использования этого препарата ФНО-а в клиниках многих европейских стран перед оперативным лечением саркомы мягких тканей конечностей и при лечении неоперабельных больных [35]. Эффект Беромуна связывают с повреждением сосудов злокачественной опухоли. [35]. Беромун рекомендован для изолированной лимб-перфузии саркомы мягких тканей [33]. В США Беромун в комплексе с мелфаланом проходит стадию клинических испытаний для лечения саркомы почечных лоханок методом изолированной лимб-перфузии [32]. Это свидетельствует как о расширении сферы применения препарата Беромун, так и об эффективности метода изолированной лимб-перфузии. В Российской Федерации в Государственном реестре лекарственных средств Беромун не зарегистрирован [37; 38].
Второй медицинский препарат, включающий ФНО-а, зарегистрирован в РФ (Электронная база «Сведения о зарегистрированных лекарственных средствах») [38] и представляет собой препарат генно-инженерного слитого белка фактора некроза опухоли альфа человека и тимозина-альфа 1, расположенного на С-конце молекулы (коммерческое название Рефнот, производитель ООО «Рефнот-Фарм»). Препарат обладает прямым противоопухолевым действием in vitro и in vivo на различных линиях опухолевых клеток [6; 7]. По спектру цитотоксиче-ского и цитостатического действия на опухолевые клетки препарат соответствует фактору некроза опухоли альфа человека, но имеет меньшую общую токсичность, чем ФНО. Рекомендовано применение препарата при раке молочной железы в комплексной терапии с химиопрепаратами. Возможно применение при онкологических заболеваниях до и после хирургического удаления опухоли совместно с радиотерапией, химиопрепаратами или в комбинации с интерлейкинами-2, -12 и а-2- или у-интерферонами. В случаях запущенных неоперабельных опухолей обкалывание опухоли Рефнотом позволяет существенно уменьшить ее размер, после чего провести ее хирургическое удаление [34]. Следует обратить внимание, что Рефнот с точки зрения современной фармацевтики представляет собой препарат нового поколения, в котором сочетаются свойства двух связанных между собой белков, аналогичных белкам человека. Авторы не исключают возможности применения препарата при заболеваниях, вызываемых вирусами герпеса, цитомегаловирусом и др. (кроме СПИДа) и при заболеваниях, передающихся половым путем: хламидиоз, уроплазмоз (в сочетании с антибиотиками и а-2- или у-интерферонами).
Клинические испытания
препаратов ФНО-а
В настоящее время продолжаются клинические испытания ряда препаратов ФНО при различных способах введения для лечения онкологических заболеваний разной локализации [22; 23; 30].
В США клинические испытания ФНО-а описаны в базе данных по клиническим испытаниям США (ClinicalTrials.gov.), которая содержит около 90 000 описаний испытаний, поддерживаемых National Institutes of Health, другими федеральными агентствами и частными фирмами США и проводимых более чем в 170 странах (табл. 1) [32].
Анализ приведенной в таблице информации показывает, что значительная часть клинических испытаний ФНО в США посвящена лечению с помощью метода изолированной перфузии в сочета-
нии с химиопрепаратом мелфаланом, интерферо-ном-гамма, в том числе в условиях гипертермии.
Применение ФНО с другими цитокинами и противоопухолевыми антибиотиками - широко используемый подход для увеличения эффективности лечения, позволяющий снизить системную токсичность. Так, результаты проведения II фазы клинических испытаний ФНО с дактиномицином при опухоли Вильмса (злокачественная опухоль паренхимы почки) у детей, опубликованные в 2008 г., показали, что такая комбинация не слишком токсична и удовлетворительно переносилась пациентами. Болезнь стабилизируется, что предполагает противоопухолевый эффект [22].
Локальное и региональное введение препарата перспективно с точки зрения максимальной доставки лекарства и минимизации системной токсичности [12; 16]. Применение гипертермии при изолированной региональной перфузии позволяет снизить применяемые дозы ФНО-альфа. Добавление к такой терапии интерферона-у дает хороший эффект при лечении немеланомного рака кожи у пациентов, которые до такого лечения были кандидатами на ампутацию конечности [29]. Метод региональной перфузии применим не только для введения препарата в конечности, но и для полной сосудистой изоляции печени. Локорегиональное и внутриопухолевое введение ФНО-а было успешным для достижения ингибирования роста и регрессии опухоли печени в клинике [9; 18; 20]. Метод изолированной перфузии таза препаратами ФНО-а совместно с мелфаланом планируется использовать для лечения саркомы почечной лоханки. В настоящее время, как указывалось выше, в США рекрутируются больные для такого клинического испытания [32].
В других испытаниях показана эффективность и сниженная токсичность при локальном внутриопухолевом введении препаратов ФНО. Так, при введении внутрь простаты ФНО и системном введении ИФН-а обнаружен более низкий уровень токсичности, чем при системном введении одного ФНО-а [11; І7]. Chcialowski А. е^ а1. в 1997 г. показали, что введение ФНО в опухолевые массы в бронхи снижает побочные эффекты, а при совместном использовании с такими цитокинами, как ин-терферон-у, интерлейкин-2 и цитостатическими препаратами этопозид и циклофосфамид установлен синергидный противоопухолевый эффект. Показано, что при внутриопухолевом введении препарата ФНО в глиому и астроцитому не наблюдается системной токсичности и обнаружен хороший противоопухолевый эффект [15; 24; 43].
Вместе с тем, развиваются новые направления по созданию высокоэффективных и безопасных противоопухолевых средств на основе ФНО-а, связанные с созданием мутантных вариантов молекулы ФНО; конъюгатов ФНО с другими белками и пептидами; молекул ФНО, модифицированных полимерами; а также препаратов ФНО в средствах доставки [10]. В биологических экспериментах показано, что такие формы препаратов ФНО проявляют сниженную системную токсичность, увеличенные противоопухолевый эффект, период полу-жизни ФНО-а в плазме крови и накопление в опухоли, по сравнению с немодифицированным ФНО. Некоторые из таких препаратов вышли также на стадию клинических испытаний.
Особо следует отметить, что в США проводятся испытания препарата ФНО, связанного с коллоидальным золотом, для лечения метастазирован-ных и запущенных твердых опухолей (табл. 1) [32].
Таблица 1
Перечень клинических испытаний препаратов ФHO-a в США____________________________________________
Hазвание испытания Лекарство
Статус: выполнены
I/II фаза изучения внутриопухолевого рекомбинантного фактора некроза опухоли у пациентов с кожной саркомой Капоши, связанной с ВИЧ-инфекцией ФНО
Изучение фактора некроза опухоли и интерферона гамма человека у пациентов с ВИЧ-ассоциированным комплексом ФНО+ ИФН-у-1Ь
Фактор некроза опухоли у пациентов, подвергшихся хирургии первичной опухоли и метастатического рака (адренокортикоидная карцинома; рак молочной железы; колоректальный рак; желудочно-кишечный рак; рак почки; рак печени; меланома кожи; рак яичника; рак поджелудочной железы; саркома) Коллоидальное золото, связанное с ФНО
Коллоидальное золото, связанное с фактором некроза опухоли в лечении пациентов с запущенными твердыми опухолями (твердые опухоли взрослых неизвестного происхождения) Коллоидальное золото, связанное с ФНО
Изолированная перфузия конечностей мелфаланом с фактором некроза опухоли и без него в лечении пациентов с саркомой мягких тканей руки или ноги (стадии IVB, IVA, III, IIB, IIC и рецидивы саркомы мягких тканей взрослых) Мелфалан+ ФНО
Мелфалан с фактором некроза опухоли и без него в лечении пациентов с локальной запущенной меланомой руки или ноги ФНО+мелфалан, (изолированая перфузия конечностей)
Рандомизированная III фаза гипертермической изолированной перфузии конечностей с мелфаланом, фактором некроза опухоли и интерфероном-у у пациентов локальной запущенной агрессивной меланомой Мелфалан+ФНО+ИФН-у; (изолированная перфузия конечностей с гипертермией)
Вторая фаза клинических испытаний рекомбинантного фактора некроза опухоли а в комбинации с дактиномицином у детей с рецидивами опухоли Вильмса ФНО+дактиномицин
Статус: набор добровольцев
Изолированная перфузия таза и конечностей в лечении локальной запущенной саркомы таза и конечностей (саркома почечной лоханки) Tasonermine+мелфалан
Перечень клинических испытаний NGR-hTNF, проводимых в США (по Clinical trials gov) Таблица 2
Название испытаний Лекарство
Статус: выполнены
Изучение NGR-hTNF в комбинации с Doxorubicin на твердых опухолях NGR-hTNF Доксорубицин
Модифицированная I фаза изучения NGR-hTNF на запущенных твердых опухолях NGR-hTNF
Статус: активные, нет набора добровольцев
NGR-TNF в лечении пациентов с запущенными твердыми опухолями (колоректальный рак; рак головы и шеи; рак почек; неспецифичные твердые опухоли взрослых) CNGRC- hTNF
Изучение NGR-hTNF в комбинации с цисплатином на твердых опухолях NGR-hTNF; Цисплатин
Применения NGR-hTNF в комбинации со стандартным базовым протоколом Oxaliplatin у пациентов метастатическим колоректальным раком NGR-hTNF; Oксалиплатин, Капецитабин
Изучение NGR-hTNF как единственного агента у пациентов, пораженных запущенной или метастатической опухолью плевральной мезотелиомы NGR-hTNF
Изучение NGR-hTNF как единственного агента у пациентов, пораженных колоректальным раком (CRC) NGR-hTNF
Статус: набор добровольцев
Изучение применения NGR-hTNF в высоких дозах для лечения твердых опухолей NGR-hTNF
Применения NGR-hTNF в комбинации со стандартной химиотерапией для лечения пациентов с запущенным немелкоклеточным раком легкого (NSCLC) NGR-hTNF; Цисплатин, Гемцитабин, Пеметрексед
Изучение NGR-hTNF как единственного агента у пациентов, пораженных запущенной или метастатической гепатоцеллюлярной саркомой (HCC) NGR-hTNF
Изучение NGR-hTNF в комбинации с Доксорубицином у пациенток, пораженных запущенным или метастатическим раком яичников NGR-hTNF; Доксорубицин
Изучение NGR-hTNF в комбинации с Доксорубицином у пациентов, пораженных запущенной или метастатической мелкоклеточной карциномой легких NGR-hTNF; Доксорубицин
Статус: пока нет набора добровольцев
Изучение NGR-hTNF в комбинации с Доксорубицином у пациентов, пораженных саркомой мягких тканей NGR-hTNF; Доксорубицин
Препарат представляет собой наночастицы размером 33 нм, покрытые полиэтиленгликолем и содержащие коллоидальное золото с ФНО (несколько сотен молекул ФНО на одну наночастицу). В проведенных на животных экспериментах было установлено, что нанопрепарат накапливается в основном в опухоли МС-38 карциномы толстой кишки. Противоопухолевый эффект ФНО, связанного с коллоидальным золотом, был выше, а токсические свойства снижены по сравнению с ФНО. При этом применение метода гипертермии (до температуры +42,5 °С) значительно нарушало кровоснабжение опухоли [14; 41]. Результаты клинических испытаний пока не опубликованы. Представленные данные отражают также тот факт, что арсенал средств для онкотерапии, содержащих ФНО, пополняется нанопрепаратами.
Помимо разрешенного к применению препарата слитого белка ФНО-тимозин-а (Рефнот), примером продвинутых исследований препаратов ФНО на основе слитого белка являются клинические исследования в США слитого белка NGR-TNF (NGR-ФНО) для лечения онкологических заболеваний. Трипептидная последовательность NGR (Asn-Gly-Arg) также имеет сродство к сосудам опухоли и активно изучается из-за способности доставки цитоки-нов, химиотерапевтических препаратов, пептидов апоптоза и липосом к CD13, экспрессируемым в опухолевых кровеносных сосудах. Рецептором для NRG на опухолевых сосудах является аминопепти-даза N (ее также называют CD13), которая присутствует на эндотелиальных клетках опухолей мышей и человека [30]. Показано, что связывание NRG с противоопухолевыми препаратами (доксорубицином и мелфаланом) приводит к увеличению накопления лекарств в опухолевых тканях и увеличению, тем самым, терапевтической эффективности. Применение NGR-TNF приводит к эффективному переносу ФНО к сосудам опухоли и увеличивает проницаемость для ФНО. При этом ФНО в составе слитого пептида в дозах, в 105 раз меньших, имеет тот же эффект, что не сшитый ФНО [31]. Перспективно создание липосомальных форм NGR-TNF. Созданы липосомы, содержащие противоопухолевые средства и связанные с NGR-TNF, которые также могут стать новой стратегией в повышении химиотерапевтического индекса препаратов [40].
Клинические испытания NGR-TNF для лечения метастазированных и запущенных солидных опухолей проводятся с 2004 г., в том числе в комбинации с другими противоопухолевыми средствами: цисплатином, доксорубицином, оксалиплати-ном, капецитабином, гемцитабином и пеметрексе-дом (табл. 2).
Из представленных в таблице данных следует, что препарат NGR-hTNF испытывается как в качестве средства для монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми средствами для лечения метастазированных и запущенных опухолей разной локализации, так как обладает большим противоопухолевым эффектом.
Перспективным подходом к созданию эффективных и безопасных противоопухолевых препаратов является конструирование мутантных вариантов природного фактора некроза опухолей. Генно-инженерные варианты ФНО-а (мутеины) начали создавать с конца 1980-х гг. Miyata et al. в 1992 г. описали мутеин F4236. Этот белок имеет клеточно-адгезивную последовательность (Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg) на N-конце. В отличие от дикого типа, мутеин F4236 проявляет противоопухолевую ак-
тивность на мышах с фибросаркомой и меланомой. БЫкаша е! а1. в 1995 г. описали другое производное, мутеин Р4614, также несущий клеточноадгезивную последовательность, но другую точку мутации. Белок проявляет значительно уменьшенный гипотензивный эффект и высокую эффективность на мышах с трансплантированной фибросар-комой. Киг^а е! а1. в1995 г. описали 8 мутеинов, в которых остаток 29А^ был замещен на другие аминокислоты. Некоторые из них имели более низкую токсичность и более высокий противоопухолевый потенциал [36].
В целом, эти направления исследований привели к получению ряда мутантных ФНО со свойствами, отличными от свойств их природного ФНО, и выведению новых препаратов на клинические испытания.
В ФГУН ГНЦ ВБ «Вектор» был разработан ряд мутантных ФНО-а. Были получены два мутантных ФНО с заменами аминокислот в 31 и 32 положении. Биологические исследования показали, что мутантные рекомбинантные белки сохраняют присущую исходному белку противоопухолевую активность, но отличаются менее выраженными токсическими свойствами, а также повышенной устойчивостью к протеолизу и дольше циркулируют в кровеносном русле лабораторных животных [2; 4]. Наиболее удачным вариантом мутантного аналога оказался рекомбинантный ФНО-альфа человека с делецией 4 аминокислот с Ы-конца. На его основе был создан препарат Альнорин. В ходе клинических исследований, выполненных в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН (Москва), были всесторонне изучены эффекты Аль-норина на диссеминированную меланому кожи и его безвредность [3]. В отличие от зарубежных аналогов Альнорин не оказывал гипотонического действия, его побочные эффекты носили транзиторный характер и снимались симптоматической терапией [5]. Включение в режимы лечения Альнорина приводило к значимому снижению частоты развития гематологической токсичности химиотерапии. Внутриопухолевое введение Альнорина сопровождалось умеренным и выраженным болевым синдромом, гиперемией и отеком кожи, асептическим воспалением. Анализ результатов показал, что введение Альнорина с последующей химиотерапией улучшает лечебный результат, общий ответ составил 53 %. [3]. Было установлено, что снижение частоты побочных эффектов, достоверное увеличение числа выживших больных наблюдалось в случаях, когда Альнорин применяли перед курсами ХТ. Этот факт, видимо, связан с тем, что, как показано авторами, Альнорин в концентрациях 100 и 1000МЕ/мл, не токсичных для клеток, повышал цито-токсический эффект Доксорубицина на клетках ИеЬа-Ьс12 и клетках «дикого» типа (в 12,3 и 7,9 раза соответственно). При меланоме Альнорин снижал резистентность к АСЫи и Дакарбазину, в максимальной степени в отношении опухолевых клеток с гиперэкспрессией Вс1-2 [3].
На стадии клинических испытаний находится растворимый 17 кОа рекомбинантный мутеин ФНО -ТЫР-БАМ2, созданный японскими учеными [13; 39; 45]. ТЫР-8АМ2 - производное ФНО-альфа с увеличенной основностью Ы-концевой области. Данный мутеин имеет более широкий спектр противоопухолевой активности, чем природный ФНО, меньшие токсичность и побочные эффекты. Он может быть использован в больших дозах для перфузии неоперабельных опухолей [26; 27], в том числе неоперабельных опухолей печени совместно с другими химиотерапевтическими средствами [25; 26].
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ КЛИНИЧЕСКИХ... 43
Показано, что при внутриопухолевом введении мутантного белка в глиому не наблюдалось системной токсичности и был отмечен терапевтический эффект [24; 43].
Выраженный противоопухолевый эффект был обнаружен при лечении астроцитомы с помощью ТЫР-8ДМ2 совместно с ранимустином [15]. При этом не наблюдалось серьезной гематологической и общей токсичности.
Применение совместно с этопозидом и кар-боплатином также дало обнадеживающие результаты [43]. Было предложено использовать ТЫР-8ДМ2 для изолированной перфузии неоперабельных опухолей печени совместно с другими химиотерапевтическими средствами [26].
Кроме того, создан и исследуется липосо-мальный вариант мутеина ТЫР-8ДМ2. Каприлиро-ванный ТЫР-8ДМ2 связывался в малые униламел-лярные везикулы (8иУз) или инкапсулировался в мультиламеллярные везикулы (МЬУз).
Свободный и каприлированный ТЫР-8ДМ2 в липосомах исследовали на собаках для оценки индукции гипотензии и на модели мышиной МеШ Д саркомы для оценки эффективности. В то время как системное введение ФНО анестезированным непородистым собакам приводило к острому шоку, системное введение 8иУ-ТЫР-8ДМ2 не приводило к гипотензии. Липосомальный каприлированный ТЫР-8ДМ2 имел более высокий терапевтический индекс, чем свободный ФНО или свободный ТЫР-8ДМ2 [8].
11-111 фазу клинических исследований в течение 2000-2002 гг.в Китае проходил мутантный аналог ФНО-альфа (гшИТЫР) [21]. Совместное использование шИТЫР с химиотерапией дало хорошие результаты при лечении опухолей разной локализации: рака желудка и колоректального рака.
Таким образом, из представленных данных очевидно, что использование мутантных вариантов ФНО-а в сочетании с противоопухолевыми препаратами позволяет достичь положительных клинических эффектов.
Выводы
Приведенные примеры свидетельствуют о том, что в настоящее время во многих странах мира ведутся разработки и широкие исследования новых форм ФНО-а с целью создания на их основе эффективных противоопухолевых средств, многие из них уже проходят стадии клинических испытаний.
Дальнейшая деятельность по разработке высокоэффективных и безопасных противоопухолевых средств на основе ФНО-а связана с созданием мутантных вариантов молекулы ФНО, модификацией молекул ФНО-альфа полимерами; молекул ФНО в составе слитых белков и в средствах доставки, а также с разработкой подходов, объединяющих разные методы.
Появляются новые сведения о нанопрепаратах ФНО для онкологии, их первичных испытаниях на людях.
Учитывая особенности физико-химических, фармакологических свойств, повышение тропности к опухолевым тканям препаратов в виде наноконструкций, включающих ФНО, можно ожидать в ближайшее время появления новых эффективных способов борьбы с онкологическими заболеваниями.
Все это свидетельствует о необходимости и перспективности дальнейших исследований по созданию новых отечественных противоопухолевых препаратов ФНО-а с улучшенными терапевтическими свойствами.
Литература
1. Абрамов М.Е., Гуторов С Л, Масычева В.И. и др. Клиническое применение альнорина при диссеминированной меланоме кожи // Биотехнология и онкология: 1-я Рос.-Амер. конф., СПб., 29-31 мая 2005 г: Тез.докл. - СПб., 2005. - С.40-1.
2. Гамалей С.Г., Сысоева Г М., Фадина В А. и др. Сравнительное изучение провоспалительных свойств мутантных аналогов ФНО-альфа.// Вест. Урал. мед. академ. науки. - 2009. - №2/1 (24). - С. 24-5.
3. Гуторов С Л. Цитокины в современном комбинированном лечении некоторых злокачественных опухолей. Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. - М., 2009, 40 с.
4. Даниленко Е.Д., Лебедев Л.Р., Сысоева ГМ. и др. Поиск способов улучшения терапевтических свойств фактора некроза опухоли альфа как средства лечения онкопатологии // Рос. иммунол. ж. -2008. - Т.2 (II), № 2/3. - С. 306.
5. Даниленко Е.Д., Масычева В.И, Пустошилова Н.М. Новый противоопухолевый препарат на основе рекомбинантного фактора некроза опухоли альфа - альнорин. Результаты изучения и проблемы внедрения в клиническую практику // Биотехнология и онкология: 1-я Рос.-Амер.конф., СПб., 29-31 мая 2005 г: Тез. докл. - СПб., 2005. - С. 23.
6. Шмелев ВА. Фактор некроза опухолей, тимозин альфа1 и интерферон-гамма - иммуномодулирующие, противоопухолевые и противоинфекционные цитокины. - М.: Фармаклон, 2006. - 101 с.
7. Шмелев В А. Интерферон-гамма, фактор некроза опухолей, тимозин-альфа1 - противоинфекционные и противоопухолевые цитокины и препараты. - М.: «МедПрактика-М», 2008. - 536 с.
8. Akimaru K., Auzenne E., Akimaru Y. et al. Formulation and antitumor efficacy of liposomal-caprylated-TNF-SAM2 // Cytokines Mol. Ther. - 1995. - 1(3). - P. - 197-210.
9. Alexander H.R., Libutti S.K., Bartlett D.L. et al. A phase I-II study of isolated hepatic perfusion using mel-phalan with or without tumor necrosis factor for patients with ocular melanoma metastatic to liver // Clin. Cancer Res. - 2000. - 6(8). - P. 3062-70.
10. Almeida A.J and Souto E. Solid lipid nanoparticles as a drug delivery system for peptides and proteins //Advanced Drug Delivery Reviews. - 2007. - 59(6). - P. 478-90.
11. Bertilaccio M.T., Grioni M., Sutherland B.W. et al. Vasculature-targeted tumor necrosis factor-alpha increases the therapeutic index of doxorubicin against prostate cancer//Prostate. - 2008. - 68(10). - P. 1105-15.
12. Bonvalot S., Laplanche A., Lejeune F. et al. Limb salvage with isolated perfusion for soft tissue sarcoma: could less TNF-alpha be better? // Ann Oncol. - 2005. - 16(7). - P. 1061-8.
13. De Wilt J.H., Soma G., ten Hagen T.L. et al. Synergistic antitumour effect of TNF-SAM2 with melphalan and doxorubicin in isolated limb perfusion in rats // Anticancer Res. - 2000. - 20(5B). - P. 3491-6.
14. Farma J.M., Puhlmann M, Soriano P.A. et al. Direct evidence for rapid and selective induction of tumor neovascular permeability by tumor necrosis factor and a novel derivative, colloidal gold bound tumor necrosis factor // Int. J. Cancer. - 2007. - 120(11). - P. 2474-80.
15. Fukushima T, Yamamoto M, Oshiro S. et al. Recombinant mutant human tumor necrosis factor-alpha (TNF-SAM2) immunotherapy with ranimustine chemotherapy and concurrent radiation therapy for malignant astrocytomas // Anticancer Res. - 2003. - 23(6a). - P. 4473-81.
16. Hohenberger P, Latz E, Kettelhack C. et al. Pentoxifyllin attenuates the systemic inflammatory response induced during isolated limb perfusion with recombinant human tumor necrosis factor-alpha and melphalan // Ann Surg Oncol. - 2003. - 10(5). - P. 562-8.
17. Kramer G., Steiner G.E., Sokol P. et al. Local intratumoral tumor necrosis factor-alpha and systemic IFN-alpha 2b in patients with locally advanced prostate cancer//J. Interferon Cytokine Res. - 2001. - 21(7). - P. 475-84.
18. Lans T.E., Bartlett D.L., Libutti S.K. et al. Role of tumor necrosis factor on toxicity and cytokine production after isolated hepatic perfusion // Clin. Cancer Res. - 2001. - 7(4). - P. 784-90.
19. Lejeune F.J., Ruegg C. Recombinant human tumor necrosis factor: an efficient agent for cancer treatment // Bull. Cancer. - 2006. - 93(8). - P. E90-100.
20. Libutti S.K., Barlett D.L., Fraker D.L., Alexander H.R. Technique and results of hyperthermic isolated hepatic perfusion with tumor necrosis factor and melphalan for the treatment of unresectable hepatic malignancies // J. Am. Coll. Surg. - 2000. - 191(5). - P. 519-30.
21. Liu X., Zhang X.F., Zheng Z.W. et al. The effect of chemotherapy combined with recombination mutant human tumor necrosis factor on advanced cancer // J. Transl. Med. - 2004. - 2(1). - P. 33.
22. Meany H.J., SeibelN.L, Sun J. et al. Phase 2 Trial of Recombinant Tumor Necrosis Factor-alpha in Combination With Dactinomycin in Children With Recurrent Wilms Tumor//J. Immunother. - 2008. - 31(7). - P. 679-83.
23. Mocellin S., Rossi C.R., Pilati P, Nitti D. Tumor necrosis factor, cancer and anticancer therapy // Cytokine & Growth Factor Reviews. - 2005. - 16(1). - P. 35-53.
24. Oshiro S., Tsugu H., Komatsu F. et al. Evaluation of intratumoral administration of tumor necrosis factoralpha in patients with malignant glioma //Anticancer Res. - 2006. - 26(6A). - P. 4027-32.
25. Nakamoto T., Inagawa H., Nishizawa T. et al. Antitumor effects of isolated hypoxic hepatic perfusion (IHHP) with high-dose TNF against colonic liver metastases in a rat model // Anticancer Res. - 2002. -22(4). - P. 2455-9.
26. Nakamoto T., Inagawa H., Takagi K., Soma G. A new method of antitumor therapy with a high dose of TNF perfusion for unresectable liver tumors // Anticancer Res. - 2000. - 20(6A). - P. 4087-96.
27. NAKAMOTO. URL: Takerhttp://cat.inist.fr/?aModele=afficheN&cpsidt=859393 (дата обращения:
21.04.2010)
28. Rezende C.M., Goes T.S., Goes V.S et al. GM-CSF and TNF-alpha synergize to increase in vitro granuloma size of PBMC from humans induced by Schistosoma mansoni recombinant 28-kDa GST // Immunol. Lett. -2004. - 95(2). - P. 221-8.
29. Rossi C.R., Foletto M., Mocellin S. et al. Hyperthermic isolated limb perfusion with low-dose tumor necrosis factor-alpha and melphalan for bulky in-transit melanoma metastases // Ann. Surg. Oncol. - 2004. -11(2). - P. 173-7.
30. Ruegg C, Hasmim M., Lejeune F.J. and Alghisi G.C. Antiangiogenic peptides and proteins: From experimental tools to clinical drugs // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer . - 2006. -1765(2). - P. 155-77.
31. Sacchi A., Gasparri A., Gallo-Stampino C. et al. Synergistic antitumor activity of cisplatin, paclitaxel, and gemcitabine with tumor vasculature-targeted tumor necrosis factor-alpha // Clin. Cancer Res. - 2006. -12(1). - P. 175-82.
32. URL: http://clinicaltrials.gov (дата обращения: 15.03.2010)
33. URL: http://emc.medicines.org.uk/medicine/2417/SPC/Beromun+1+mg/ (дата обращения: 21.06.2010)
34. URL: http://oncology-xxi.ru/Refnot.html (дата обращения: 02.03.2010)
35. URL: http://www.anticancer.net/reviews/immunotherapy.php (дата обращения: 15.03.2010)
36. URL: http://www.copewithcytokines.de/cope.cgi?key=TNF-alpha%20muteins (дата обращения:
21.06.2010)
37. URL: http://www.drugreg.ru/Bases/WebReestrQuery.asp (дата обращения: 10.02.2010)
38. URL: http://www.roszdravnadzor.ru/registration/ls/spis (дата обращения: 15.06.2010)
39. US Patent 7,485,698. Pharmaceutical composition for preventing or treating malignant glioma /Soma G.-I., Inagawa H., Kohchi C., Nishizawa T.
40. Van Laarhoven H W, Gambarota G, Heerschap A. et al. Effects of the tumor vasculature targeting agent NGR-TNF on the tumor microenvironment in murine lymphomas//Invest. New Drugs. - 2006. - 24(1). - P. 27-36.
41. Visaria R.K., Griffin RJ., Williams B.W. et al. Enhancement of tumor thermal therapy using gold nanoparticle-assisted tumor necrosis factor-alpha delivery // Mol. Cancer Ther. - 2006. - 5(4). - P. 1014-20.
42. Yamamoto M., Fukushima T., Ueno Y. et al. Clinical significance of the expression of endothelial-monocyte activating polypeptide II (EMAPII) in the treatment of glioblastoma with recombinant mutant human tumor necrosis factor-alpha (TNF-SAM2) // Anticancer Res. - 2000. - 20(6A). - P. 4081-6.
43. Yamamoto M., Oshiro S., Tsugu H. et al. Treatment of recurrent malignant supratentorial astrocytomas with carboplatin and etoposide combined with recombinant mutant human tumor necrosis factor-alpha // Anticancer Res. - 2002. - 22(4). - P. 2447-53.
44. Yasuoka Y., Naomoto Y, Yamatsuji T. et al. Combination of tumor necrosis factor alpha and interferon alpha induces apoptotic cell death through a c-myc-dependent pathway in p53 mutant H226br non-small-cell lung cancer cell line // Exp. Cell. Res. - 2001. - 271(2). - P. 214-22.
45. Yoshida A., Kohchi C, Inagawa H. et al. A soluble 17 kDa tumour necrosis factor (TNF) mutein, TNF-SAM2, with membrane-bound TNF-like biological characteristics // Anticancer Res. - 2006. - 26(6A). - P. 4003-7.
